1、2022-8-3无菌药品的最终处理无菌药品的最终处理无菌药品的最终处理无菌药品的最终处理内容内容 问题问题 法规法规 密封完整性测试密封完整性测试 颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 半成品的灯检、贴签和包装半成品的灯检、贴签和包装无菌药品的最终处理问题问题本章主要讨论以下问题：本章主要讨论以下问题：对密封完整性的要求对密封完整性的要求 密封完整性检查使用的方法密封完整性检查使用的方法 无菌药品颗粒和其他缺陷使用的检查方法无菌药品颗粒和其他缺陷使用的检查方法 无菌药品最终处理的生产步骤及相应要点无菌药品最终处理的生产步骤及相应要点无菌药品的最终处理法规要求法规要求无菌药品的
2、最终处理法规要求法规要求 无菌药品的容器应该能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止无菌药品的容器应该能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。应评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的微生物的侵入。应评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。无菌状态。密封完整性测试用来检测裂痕或熔封泄露。可用的方法包括密封完整性测试用来检测裂痕或熔封泄露。可用的方法包括染色浴染色浴法法以及以及高压电检漏测试高压电检漏测试（可导电液体）等。（可导电液体）等。每一种产品都应该选择一种适合的检测方法或者由多种方法组合而每一种产品都应该选择一种适合的检测方法或者由多种方法组合而成的混
3、合方法检测颗粒。在生产之前，每一种方法在特殊颗粒检测方面成的混合方法检测颗粒。在生产之前，每一种方法在特殊颗粒检测方面的缺点都应加以考虑。的缺点都应加以考虑。无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【背景介绍】【背景介绍】无菌产品的容器密封系统应能防止微生物侵入。在最终密封产品的无菌产品的容器密封系统应能防止微生物侵入。在最终密封产品的见车过程中，应查出并剔除有损坏或缺陷的产品。要有严格的安全措施见车过程中，应查出并剔除有损坏或缺陷的产品。要有严格的安全措施，防止由于密封完整性缺陷的产品投放市场。，防止由于密封完整性缺陷的产品投放市场。设备适用性差，容器及密封件供货缺陷，或没有检出并剔除
4、密封系设备适用性差，容器及密封件供货缺陷，或没有检出并剔除密封系统存在缺陷的产品，可导致市场召回，应采取措施检出并防止上述问题统存在缺陷的产品，可导致市场召回，应采取措施检出并防止上述问题的发生。传输装置（如胶塞、瓶在轨道上的运输）的功能性缺陷也会导的发生。传输装置（如胶塞、瓶在轨道上的运输）的功能性缺陷也会导致产品的质量问题，应对传输装置的运行状态进行监控。致产品的质量问题，应对传输装置的运行状态进行监控。任何缺陷或结果超过设定的中间控制和最终检查标准时，均应调查任何缺陷或结果超过设定的中间控制和最终检查标准时，均应调查。无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【技术要求】【技术要求】
5、对密封完整性的要求对密封完整性的要求 药品密封完整性要求应有相关的验证及检查资料，具体包括以下药品密封完整性要求应有相关的验证及检查资料，具体包括以下内容。内容。（1 1）模拟生产过程的挑战性验证模拟生产过程的挑战性验证 密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处理、贮密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处理、贮存及它们对容器存及它们对容器/胶塞系统的影响。有必要进行物理、化学及微生物学的胶塞系统的影响。有必要进行物理、化学及微生物学的挑战性验证。挑战性验证。（2 2）在最苛刻条件下完整性的证据在最苛刻条件下完整性的证据 密封完整性应当用产品在最苛刻灭菌条件下的数据来证实。在密
6、封完整性应当用产品在最苛刻灭菌条件下的数据来证实。在确定完整性验证方案时，应采用最长灭菌时间。应证明产品经最长时间确定完整性验证方案时，应采用最长灭菌时间。应证明产品经最长时间灭菌后，容器灭菌后，容器/胶塞系统依然保持密封完整性。胶塞系统依然保持密封完整性。（3 3）多腔室密封系统要求多腔室密封系统要求 如果一个腔体由互相独立的多个腔体组成，每个腔体中所装的如果一个腔体由互相独立的多个腔体组成，每个腔体中所装的均是无菌药品。应分别对这些腔室的完整性进行验证与评估。均是无菌药品。应分别对这些腔室的完整性进行验证与评估。无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【技术要求】【技术要求】（4 4
7、）试验的灵敏度试验的灵敏度 无菌检查不足以说明产品密封完整性，而应进行密封完整性验证或检无菌检查不足以说明产品密封完整性，而应进行密封完整性验证或检查，并说明方法的灵敏度。查，并说明方法的灵敏度。（5 5）应确认产品有效期内的密封完整性。应确认产品有效期内的密封完整性。（6 6）抽真空状态下密封产品的真空度检查抽真空状态下密封产品的真空度检查 对于抽真空状态下的密封产品，可以采用真空度测试仪定期抽查产品对于抽真空状态下的密封产品，可以采用真空度测试仪定期抽查产品的真空度。如选取有效期内的真空度。如选取有效期内0,6,120,6,12和和2424个月个月的产品进行测试，并将测试的产品进行测试，并
8、将测试的真空度进行测试分析。具体测试的时间点和数量可基于产品有效期及的真空度进行测试分析。具体测试的时间点和数量可基于产品有效期及密封的可靠性的风险评估来确定。密封的可靠性的风险评估来确定。无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】A.A.密封完整性检查的概述密封完整性检查的概述 最理想、最直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性。限于工业发展最理想、最直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性。限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%100%检漏外，目检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚
9、不普遍，国际上普遍接受基前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍，国际上普遍接受基于于容器密封系统设计容器密封系统设计密封组件生产密封组件生产密封完成密封完成密封完整性验密封完整性验证证的质量保证过程，以证明成品的密封性。例如：的质量保证过程，以证明成品的密封性。例如：n 微生物浸入试验法微生物浸入试验法验证密封完整性验证密封完整性n 饱和盐水法饱和盐水法验证密封完整性验证密封完整性n 亚甲基蓝溶液验证亚甲基蓝溶液验证密封完整性密封完整性无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】A.A.密封完整性检查的概述密封完整性检查的概述 为防止微生物和外界空气的进入，已经
10、灌入药品的安瓿瓶和西林瓶的为防止微生物和外界空气的进入，已经灌入药品的安瓿瓶和西林瓶的瓶身不能存在任何裂缝和裂痕。目检或者以下方式剔除不合格品：瓶身不能存在任何裂缝和裂痕。目检或者以下方式剔除不合格品：n 安瓿瓶可采用染色浴的方法（适用小批量或者低电导率的溶液）安瓿瓶可采用染色浴的方法（适用小批量或者低电导率的溶液）n 在高压电下检漏测试（适用电导率在高压电下检漏测试（适用电导率5S/cm5S/cm的溶液）的溶液）n 全自动灯检仪全自动灯检仪 密封性测试通常在最后一步进行。采用合适的方法或步骤，来防止玻密封性测试通常在最后一步进行。采用合适的方法或步骤，来防止玻璃容器或塑料容器中的裂缝，进而调
11、查引起裂缝是系统性的还是偶发性璃容器或塑料容器中的裂缝，进而调查引起裂缝是系统性的还是偶发性的。预防方法如下：的。预防方法如下：无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】n 检查在生产过程中的输送途径、排列，确保容器间不过度排挤。检查在生产过程中的输送途径、排列，确保容器间不过度排挤。n 保持一定的速度，使容器间的相互作用达到最小的程度。保持一定的速度，使容器间的相互作用达到最小的程度。n 容器在机器轨道上要尽可能避免挤压边缘，以防止成为容器的压力容器在机器轨道上要尽可能避免挤压边缘，以防止成为容器的压力点。点。B.B.密封完整性的风险控制密封完整性的风险控制 （1
12、 1）造成密封完整性问题的潜在风险因素主要有以下四个方面。）造成密封完整性问题的潜在风险因素主要有以下四个方面。密封系统设计缺陷。密封系统设计缺陷。容器或密封组件存在质量偏差。容器或密封组件存在质量偏差。密封工艺过程偏差。密封工艺过程偏差。密封完整性验证方法不严谨。密封完整性验证方法不严谨。无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】（2 2）质量风险控制方法）质量风险控制方法n 密封系统的设计应严谨。尽量采用国际通行密封构件标准。密封系统的设计应严谨。尽量采用国际通行密封构件标准。n 宜制定铝盖扭力矩测试标准，并制定抽样监测计划。宜制定铝盖扭力矩测试标准，并制定抽样
13、监测计划。n 密封系统的完整性应通过验证。密封系统的完整性应通过验证。n 密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完整性的影响，密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完整性的影响，必要时要重新验证。必要时要重新验证。C.C.密封完整性的验证密封完整性的验证 （1 1）微生物侵入试验法验证密封完整性）微生物侵入试验法验证密封完整性 往产品容器内灌入培养基并按常规方式压塞轧盖，灭菌后冷却备用。将往产品容器内灌入培养基并按常规方式压塞轧盖，灭菌后冷却备用。将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（大于冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（大于105105个个/ml/ml）的运动性
14、）的运动性 无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】菌液中，如大肠埃希菌（菌液中，如大肠埃希菌（Escherichia coliEscherichia coli）、铜绿假单胞菌（）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa）或黏质沙雷菌（）或黏质沙雷菌（Serratia marcescensSerratia marcescens）,4,4小小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。可多准备一些灌装培养基样品，在与产品相同
15、的贮存条件下贮存。一可多准备一些灌装培养基样品，在与产品相同的贮存条件下贮存。一定时间间隔（如定时间间隔（如12,24,3612,24,36和和4848个月等）取出样品，按上述方法进行检测，个月等）取出样品，按上述方法进行检测，确保密封系统的有效性。同时，需要做阳性对照试验，以确认培养基的促确保密封系统的有效性。同时，需要做阳性对照试验，以确认培养基的促菌生长能力。菌生长能力。也可以使用更苛刻的方法验证密封完整性。也可以使用更苛刻的方法验证密封完整性。常规的使用西林瓶的无菌灌装工艺包括一个全压塞的瓶子转移到轧盖常规的使用西林瓶的无菌灌装工艺包括一个全压塞的瓶子转移到轧盖生产线的操作步骤。通过验
16、证证明未轧盖的全压塞西林瓶的密封性。可以生产线的操作步骤。通过验证证明未轧盖的全压塞西林瓶的密封性。可以 无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】使全压塞后的胶塞下沿距离西林瓶口上沿一定距离，进行微生物浸入试验使全压塞后的胶塞下沿距离西林瓶口上沿一定距离，进行微生物浸入试验。此条件下仍然保持西林瓶中内容物的无菌性，则未轧盖的全压塞西林瓶。此条件下仍然保持西林瓶中内容物的无菌性，则未轧盖的全压塞西林瓶是可以避免微生物污染的。是可以避免微生物污染的。（2 2）饱和盐水法测试密封性）饱和盐水法测试密封性 有些产品可以做盐水浸入试验：在玻璃瓶中灌入注射用水，并按常规方有些
17、产品可以做盐水浸入试验：在玻璃瓶中灌入注射用水，并按常规方法密封（压塞、轧盖），此后，将其倒置于一盛有饱和盐水的托盘中，使法密封（压塞、轧盖），此后，将其倒置于一盛有饱和盐水的托盘中，使胶塞和铝盖全部浸入。将其放入灭菌设备并按常规灭菌程序灭菌，分析瓶胶塞和铝盖全部浸入。将其放入灭菌设备并按常规灭菌程序灭菌，分析瓶中内容物是否含有氯化钠以检查密封完整性。中内容物是否含有氯化钠以检查密封完整性。（3 3）亚甲基蓝溶液法）亚甲基蓝溶液法 取适当数量玻璃瓶，灌入注射用水，按常规方法压塞、轧盖。胶塞、铝取适当数量玻璃瓶，灌入注射用水，按常规方法压塞、轧盖。胶塞、铝无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整
18、性测试【实施指导】【实施指导】盖及样品的处理最好模拟实际生产工艺。将样品倒置，放入装有一定浓度盖及样品的处理最好模拟实际生产工艺。将样品倒置，放入装有一定浓度亚甲基蓝溶液的容器中，使其完全浸没。将容器放入真空箱中抽真空，维亚甲基蓝溶液的容器中，使其完全浸没。将容器放入真空箱中抽真空，维持一段时间，真空箱恢复至常压，继续维持一段时间。取出，用水冲洗瓶持一段时间，真空箱恢复至常压，继续维持一段时间。取出，用水冲洗瓶外，目检。亚甲基蓝容溶液不得渗入瓶内。外，目检。亚甲基蓝容溶液不得渗入瓶内。D.D.密封性检测的方法密封性检测的方法 （1 1）利用染色浴测试密封性利用染色浴测试密封性 在高温灭菌箱蒸汽
19、灭菌后，若允许，染色浴测试可以在灭菌腔体内进在高温灭菌箱蒸汽灭菌后，若允许，染色浴测试可以在灭菌腔体内进行，也可以在另一个压力可调的容器中进行。行，也可以在另一个压力可调的容器中进行。将容器完全浸没在染色浴中，负压环境。如果容器有裂缝，空气从瓶将容器完全浸没在染色浴中，负压环境。如果容器有裂缝，空气从瓶中溢出，当容器表面正压，染色溶液从裂缝进入瓶内部。目检剔除。中溢出，当容器表面正压，染色溶液从裂缝进入瓶内部。目检剔除。无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】u 染色浴适用于小批量产品。然而，有以下缺点：染色浴适用于小批量产品。然而，有以下缺点：u 必须对染色浴法
20、的溶液（染色物）进行控制、维护，并在使用后以适必须对染色浴法的溶液（染色物）进行控制、维护，并在使用后以适当方法排放，以符合环保要求。此外，应确定清洁步骤，以便可靠清除染当方法排放，以符合环保要求。此外，应确定清洁步骤，以便可靠清除染色残留。色残留。u 如果使用棕色玻璃，灵敏度差，结果较难确认。如果使用棕色玻璃，灵敏度差，结果较难确认。u 如果该测试是在另一个可调压力的容器中进行，过程比较复杂，包如果该测试是在另一个可调压力的容器中进行，过程比较复杂，包括抽真空、加压（每次括抽真空、加压（每次30min30min）以及产品转移、测试等步骤。）以及产品转移、测试等步骤。u 存在微生物污染风险：容
21、器上的裂痕较大才能目检检出，微小而不存在微生物污染风险：容器上的裂痕较大才能目检检出，微小而不易检出的染色溶液渗漏，可导致微生物污染或化学污染。易检出的染色溶液渗漏，可导致微生物污染或化学污染。（2 2）蒸汽中的密封完整性测试蒸汽中的密封完整性测试无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】装有油性溶液的容器在高压灭菌箱中抽真空以及连续的压力改变后，蒸装有油性溶液的容器在高压灭菌箱中抽真空以及连续的压力改变后，蒸汽可渗透至容器中，这样可以在油相中发现可见浑浊。或者较大裂痕时，汽可渗透至容器中，这样可以在油相中发现可见浑浊。或者较大裂痕时，容器底部会出现可见的油水两相分
22、界。两种情况均可以通过目检或者电气容器底部会出现可见的油水两相分界。两种情况均可以通过目检或者电气检查法检测到。检查法检测到。（3)3)高压电检漏高压电检漏 随着密封完整性检查技术的不断发展，实际生产过程中也有用高压电随着密封完整性检查技术的不断发展，实际生产过程中也有用高压电检漏的方法，该方法适用于安瓿、塑瓶、软袋的密封性检查。检漏的方法，该方法适用于安瓿、塑瓶、软袋的密封性检查。高压电检漏是指在待检品上外加高压电，根据无缺陷和有缺陷时电学高压电检漏是指在待检品上外加高压电，根据无缺陷和有缺陷时电学参数、表征的差异实现对待见样品的密封性检查确认。参数、表征的差异实现对待见样品的密封性检查确认
23、。高压电检漏也根据实际生产需求分为手动高压电检漏和自动在线高压高压电检漏也根据实际生产需求分为手动高压电检漏和自动在线高压无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】电检漏。两种方法都要求容器内灌装的液体具有一定的电导率。电检漏。两种方法都要求容器内灌装的液体具有一定的电导率。手动高压电检漏主要适用于中控中离线抽检时的检查，可将待检样品手动高压电检漏主要适用于中控中离线抽检时的检查，可将待检样品至于金属板上，手戴绝缘手套持高压电在规定的检查部分上方移动高压电至于金属板上，手戴绝缘手套持高压电在规定的检查部分上方移动高压电极，如有缝隙、微孔存在，则容器内液体与高压电极电
24、路连通，肉眼可观极，如有缝隙、微孔存在，则容器内液体与高压电极电路连通，肉眼可观察到电弧（蓝光）产生。察到电弧（蓝光）产生。自动在线高压电检漏，其检查基本原理为欧姆定律，如图自动在线高压电检漏，其检查基本原理为欧姆定律，如图15-415-4、15-5 15-5 所示。所示。无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试Z1Z1：放电电极与待测样品间空气、以及样品容器材料的电阻。：放电电极与待测样品间空气、以及样品容器材料的电阻。R R：容器内溶液电阻。：容器内溶液电阻。Z2Z2：样品容器材料、以及检测电极与样品间空气的电阻。：样品容器材料、以及检测电极与样品间空气的电阻。当容器密封性良好时，当
25、容器密封性良好时，I1=U/R1+R+R2 I1=U/R1+R+R2，电极与待测样品间测得电流较小，可是为容器密封，电极与待测样品间测得电流较小，可是为容器密封性检查的控制变量（基线）。性检查的控制变量（基线）。当容器密封性不良时，当容器密封性不良时，I2=U/R+R2 I2=U/R+R2，相同电压下，由于电阻的变化产生高于基线的电流，相同电压下，由于电阻的变化产生高于基线的电流，且由于使用高压电则这种电流差可被放大至足以被检测出。且由于使用高压电则这种电流差可被放大至足以被检测出。I=I2-I1I=I2-I1，通过，通过I I 与设定值（设定的控制参数）比对即可判断出产品密封性是否合格与设定
26、值（设定的控制参数）比对即可判断出产品密封性是否合格。无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】此方法具有以下优点。此方法具有以下优点。较高的重现性。较高的重现性。可用于辨识容器的薄弱处，这些部位往往可能在运输的过程中发可用于辨识容器的薄弱处，这些部位往往可能在运输的过程中发生破损，为企业加强对整个产品生命周期内的质量管理提供参考信息。生破损，为企业加强对整个产品生命周期内的质量管理提供参考信息。适用对象具有一定局限性，溶液必须有一定的导电性。适用对象具有一定局限性，溶液必须有一定的导电性。当检查电波与漏液间的空气阻容大
27、于等于密封阻容时会造成漏检当检查电波与漏液间的空气阻容大于等于密封阻容时会造成漏检。容器较薄部位（如安瓿泡头）易破损。应根据容器各部位的阻容容器较薄部位（如安瓿泡头）易破损。应根据容器各部位的阻容不同设置不同的检测电压。不同设置不同的检测电压。无菌药品的最终处理密封完整性测试密封完整性测试【实施指导】【实施指导】（4 4）全自动灯检全自动灯检 一些先进设备具有检测玻璃瓶裂缝的功能，如全自动灯检仪。一些先进设备具有检测玻璃瓶裂缝的功能，如全自动灯检仪。（5 5）利用称重的方法利用称重的方法测定密封性测定密封性 称量容器的总重并计算容器的平均重量。通过计算每一个单独容器的重称量容器的总重并计算容器
28、的平均重量。通过计算每一个单独容器的重量与平均重量的差异来判断单独容器是否有较大的重量增加或减少。此方量与平均重量的差异来判断单独容器是否有较大的重量增加或减少。此方法可检测容器是否存在破裂。适用于：法可检测容器是否存在破裂。适用于：容器转运过程中。容器转运过程中。可以把称重设备整合进系统的包装设备中。可以把称重设备整合进系统的包装设备中。无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查【背景介绍】【背景介绍】颗粒是除了气泡以外的来自外界的或产品析出的、可移动的、不可溶颗粒是除了气泡以外的来自外界的或产品析出的、可移动的、不可溶的颗粒。其他缺陷包括瓶身裂缝、安瓿瓶泡头、
29、轧盖缺陷等。颗粒和其他的颗粒。其他缺陷包括瓶身裂缝、安瓿瓶泡头、轧盖缺陷等。颗粒和其他缺陷的测试可以利用人工或机器（半自动或自动）检测的方法实施。缺陷的测试可以利用人工或机器（半自动或自动）检测的方法实施。无菌药品应逐一对各种缺陷进行检查。如采用人工灯检法，灯检应在照无菌药品应逐一对各种缺陷进行检查。如采用人工灯检法，灯检应在照明和灯检均符合明和灯检均符合中国药典中国药典规定下进行。规定下进行。【技术要求】【技术要求】为了满足检测各种缺陷的需要，可以使用放大镜以提高裂痕、额外损为了满足检测各种缺陷的需要，可以使用放大镜以提高裂痕、额外损伤以及密封处和安瓿瓶泡头破坏的检测能力。此方法同样可以运用
30、在容器伤以及密封处和安瓿瓶泡头破坏的检测能力。此方法同样可以运用在容器的外观检测上，诸如长度、直径、颜色、材料的瑕疵（玻璃自身成分中含的外观检测上，诸如长度、直径、颜色、材料的瑕疵（玻璃自身成分中含有的物质，玻璃成型异常）。使用放大镜可使微粒更容易被检测到。有的物质，玻璃成型异常）。使用放大镜可使微粒更容易被检测到。无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查【技术要求】【技术要求】为了能够检测到溶液中的微粒物，颗粒必须在溶液中较为明显可见，为了能够检测到溶液中的微粒物，颗粒必须在溶液中较为明显可见，或者至少溶液和颗粒之间的界限在光下必须可见。这需要一个充足的光源或
31、者至少溶液和颗粒之间的界限在光下必须可见。这需要一个充足的光源并且在测试过程中给予试验对象一个有色的背景。进行测试时，一般的观并且在测试过程中给予试验对象一个有色的背景。进行测试时，一般的观察距离约为察距离约为25cm25cm。【实施指导】【实施指导】颗粒和瑕疵一般通过以下方法被判定：颗粒和瑕疵一般通过以下方法被判定：不同的颜色不同的颜色 不同的透明度不同的透明度 固体形状固体形状 不同的密度以及在界面的光反射不同的密度以及在界面的光反射无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 不同的密度以及光穿透率不同的密度以及光穿透率 容器外部瑕疵容器外部瑕疵A.A.人工目
32、检人工目检 人工目检是从视觉角度分辨颗粒的种类和材质，并确定颗粒产生的原因人工目检是从视觉角度分辨颗粒的种类和材质，并确定颗粒产生的原因和地方。和地方。无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 针对颗粒的视觉评价以及分类通常是不充分的，在这样的情况下针对针对颗粒的视觉评价以及分类通常是不充分的，在这样的情况下针对单独颗粒的分析非常有必要。经验和有关生产过程中具体准确的知识，可单独颗粒的分析非常有必要。经验和有关生产过程中具体准确的知识，可用于目检对颗粒的分析和识别。操作人员需要经过大量的训练后，才能够用于目检对颗粒的分析和识别。操作人员需要经过大量的训练后，才能
33、够正确判别这些颗粒。应考虑到容器的形状和直径对测定结果的影响（增大正确判别这些颗粒。应考虑到容器的形状和直径对测定结果的影响（增大）。）。无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 人工目检与人员的培训和熟练、正确的操作有密切的联系：人工目检与人员的培训和熟练、正确的操作有密切的联系：l 持瓶时应尽量减少移动的频率和程度，避免震动摇晃。持瓶时应尽量减少移动的频率和程度，避免震动摇晃。l 观察时需翻转样品。任何沉积在容器底部的小颗粒（在某些条件下观察时需翻转样品。任何沉积在容器底部的小颗粒（在某些条件下低于可见度）都不应检漏。低于可见度）都不应检漏。l 坚持从容器底
34、部到顶部的观察方式。坚持从容器底部到顶部的观察方式。有效的培训和持续的目检训练可以使目检人员具有自动剔除不良品的能有效的培训和持续的目检训练可以使目检人员具有自动剔除不良品的能力。应强调目检的重要性，是目检人员意识到自己的责任。力。应强调目检的重要性，是目检人员意识到自己的责任。人员目检必须遵守相应的人员目检必须遵守相应的SOPSOP，比照照明、背景和观察时间。，比照照明、背景和观察时间。人员检测能力的评价可根据概率统计的原理建立在溶液中颗粒的检测度人员检测能力的评价可根据概率统计的原理建立在溶液中颗粒的检测度上。这种检验可以通过混合测试对象的方法来实现。上。这种检验可以通过混合测试对象的方法
35、来实现。宜对从事目检工作的员工在剔除区间内剔除不良品的能力进行规定（可宜对从事目检工作的员工在剔除区间内剔除不良品的能力进行规定（可 无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 据产品特性及风险评估的结果进行规定），不符合规定不应从事目检工据产品特性及风险评估的结果进行规定），不符合规定不应从事目检工作。对人员的测试宜定期进行。作。对人员的测试宜定期进行。B.B.利用半自动化机器的目检利用半自动化机器的目检 半自动灯检机的一半原理是在机械的支持下，容器可以在观察者面前上半自动灯检机的一半原理是在机械的支持下，容器可以在观察者面前上下翻动以及围绕纵轴旋转后停止，可以
36、使观察者观察到容器中的颗粒以及下翻动以及围绕纵轴旋转后停止，可以使观察者观察到容器中的颗粒以及各种缺陷。各种缺陷。l 适用于安瓿瓶、西林瓶、大输液、滴眼剂等。适用于安瓿瓶、西林瓶、大输液、滴眼剂等。l 可以检出颗粒、容器外观缺陷、微笑裂缝、密封缺陷等。可以检出颗粒、容器外观缺陷、微笑裂缝、密封缺陷等。l 可以提高检出效率，降低操作人员操作强度。可以提高检出效率，降低操作人员操作强度。l 可以通过结合可调光源、可调转速、低倍放大镜提高检测效率。可以通过结合可调光源、可调转速、低倍放大镜提高检测效率。l 可以通过上下反光镜检查容器底部和顶部缺陷。可以通过上下反光镜检查容器底部和顶部缺陷。无菌药品的
37、最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 可选配能够通过手令自动剔除不良品的装置可选配能够通过手令自动剔除不良品的装置C.C.全自动检测全自动检测 全自动检测设备可以同时检测颗粒、容器外观缺陷、微小裂缝、密封全自动检测设备可以同时检测颗粒、容器外观缺陷、微小裂缝、密封缺陷等多项内容，优点是可以消除人为错误，例如：缺陷等多项内容，优点是可以消除人为错误，例如：视力灵敏度的下降视力灵敏度的下降 体力的下降体力的下降 暂时的警戒性下降暂时的警戒性下降 一天之内机体以及心理上的变化一天之内机体以及心理上的变化 一周每天不同的状态一周每天不同的状态 对不同微粒的灵敏度差异对不同微粒
38、的灵敏度差异 无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 缺点是：缺点是：价格昂贵价格昂贵 复杂的验证过程以及较长时间的专业技术支持复杂的验证过程以及较长时间的专业技术支持 因微粒的物理形状、特性干扰，误检效率较高因微粒的物理形状、特性干扰，误检效率较高 无法检测到检测光谱以外的微粒（需要补充瓶顶部预检和相应的后续无法检测到检测光谱以外的微粒（需要补充瓶顶部预检和相应的后续检查）检查）当检出缺陷品，应能将其分开并剔除。在批生产记录中，按缺陷类型记当检出缺陷品，应能将其分开并剔除。在批生产记录中，按缺陷类型记录检测结果。录检测结果。D.D.检验步骤的评价检验步骤的评
39、价 仪器检测的目标是达到至少和目检相同级别的有效性，需要能够对自动仪器检测的目标是达到至少和目检相同级别的有效性，需要能够对自动化检测与人工目检进行比较的评价方法。仪器检测是以人工目检的有效性化检测与人工目检进行比较的评价方法。仪器检测是以人工目检的有效性 无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查为基础建立起来的。为基础建立起来的。【实例分析】【实例分析】根据概率统计的原理检验人员目检有效性的实例根据概率统计的原理检验人员目检有效性的实例 （1)1)缺陷对照品缺陷对照品 取几百到几千个（本例取几百到几千个（本例400400个）外观、大小一致的无缺陷样品，在这个）
40、外观、大小一致的无缺陷样品，在这些样品中混入些样品中混入10%-25%10%-25%（本例（本例25%25%，即，即100100个）的缺陷对照品，这些缺陷对个）的缺陷对照品，这些缺陷对照品是有经验的目检人员在日常的检验中检测到的不良品，最好包含在表照品是有经验的目检人员在日常的检验中检测到的不良品，最好包含在表11-111-1中列出的所有颗粒种类。将上述混合后的样品（本例中列出的所有颗粒种类。将上述混合后的样品（本例500500个）编号。个）编号。由大约由大约7-107-10名（本例取名（本例取8 8名）有经验的目检人员每人对上述样品进行名）有经验的目检人员每人对上述样品进行1010次目检。如
41、次目检。如8 8名目检人员在名目检人员在1010次目检中检测到某一个缺陷对照品的次数次目检中检测到某一个缺陷对照品的次数分别为分别为7 7、8 8、9 9、8 8、9 9、8 8、8 8、7 7次，那么该缺陷对照品的质量数（次，那么该缺陷对照品的质量数（QNQN）为）为：无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 对于某一固定质量数的缺陷对照品，由于破损等原因会造成对照品的损对于某一固定质量数的缺陷对照品，由于破损等原因会造成对照品的损失，为了确保测试的有效性，需要储备一些备用对照品。失，为了确保测试的有效性，需要储备一些备用对照品。每一种缺陷对照品的质量数（每一
42、种缺陷对照品的质量数（QNQN）会由于一段时间后颗粒的降解而下降）会由于一段时间后颗粒的降解而下降到小于到小于0.70.7，或者会由于最初黏附于容器玻璃瓶壁上的颗粒发生释放而上，或者会由于最初黏附于容器玻璃瓶壁上的颗粒发生释放而上升到大于升到大于0.70.7。所以确定了一个缺陷对照品的质量数（。所以确定了一个缺陷对照品的质量数（QNQN）后，应确定有）后，应确定有效期。效期。QN=(7+8+9+8+9+8+8+7)/8QN=(7+8+9+8+9+8+8+7)/810=0.810=0.8 基于不同的质量数，可将不同的缺陷对照品分成三类（表基于不同的质量数，可将不同的缺陷对照品分成三类（表11-3
43、11-3）。）。无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 （2 2）有效性确认方法）有效性确认方法 在本例中取在本例中取3 3个质量数（个质量数（QNQN）为）为0.7-1.00.7-1.0的缺陷对照品（如安瓿瓶），混的缺陷对照品（如安瓿瓶），混入至少入至少1515个质量数（个质量数（QNQN）为）为0-0.60-0.6的缺陷对照品中。的缺陷对照品中。被检测的目检人员对上述混合缺陷对照品进行被检测的目检人员对上述混合缺陷对照品进行1010次检测。次检测。理论上，每一个质量数（理论上，每一个质量数（QNQN）为）为0.7-1.00.7-1.0的缺陷对照品会被检测的
44、缺陷对照品会被检测1010次，次，3 3个质量数（个质量数（QNQN）为）为0.7-1.00.7-1.0的缺陷对照品共接受的缺陷对照品共接受3030次测试。次测试。在实际的测试中，这在实际的测试中，这3 3个质量数（个质量数（QNQN）为）为0.7-1.00.7-1.0的缺陷对照品分别被目的缺陷对照品分别被目检人员检测到检人员检测到7 7次、次、8 8次和次和9 9次，总共检测到次，总共检测到2424次。次。目检人员的检测概率为：（目检人员的检测概率为：（7+8+97+8+9）/30=80%/30=80%以上结果表明这名被测试的目检人员具有检出不良品的能力，并达到以上结果表明这名被测试的目检人
45、员具有检出不良品的能力，并达到80%80%的检出概率。的检出概率。无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 （3 3）结果判断）结果判断 企业可根据风险评估的结果并结合产品特性设置目检人员不良品检出概企业可根据风险评估的结果并结合产品特性设置目检人员不良品检出概率的合格限度（如率的合格限度（如70%70%）。如未达到合格限度，该员工不得从事目检工作）。如未达到合格限度，该员工不得从事目检工作。该检测建议每两年进行一次。该检测建议每两年进行一次。为防止误判，也可采用其他方法检测人员目检的有效性。为防止误判，也可采用其他方法检测人员目检的有效性。无菌药品的最终处理半
46、成品的灯检、贴签和包装半成品的灯检、贴签和包装【实施指导】【实施指导】根据根据生产指令生产指令，产品进入灯检、贴签、包装步骤。，产品进入灯检、贴签、包装步骤。在各步骤开始之前应进行在各步骤开始之前应进行清场确认。清场确认。对设备、仪器进行检查。对设备、仪器进行检查。【技术要求】【技术要求】无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 确认中转容器确认中转容器（托盘、运输车、容器等）。（托盘、运输车、容器等）。对对操作过程操作过程进行进行记录。记录。取样取样，所有取样的情况应记录在，所有取样的情况应记录在批记录批记录中。中。在具体控制操作过程中：在具体控制操作过程中：
47、灯检灯检工序中，对不良品进行识别确认、剔除、计数并根据不良品的工序中，对不良品进行识别确认、剔除、计数并根据不良品的种类进行分类或进一步分析，也可根据灯检情况及时告知灌装、轧盖等工种类进行分类或进一步分析，也可根据灯检情况及时告知灌装、轧盖等工序操作人员采取适当措施。序操作人员采取适当措施。灯检后的产品装入中转容器，对产品进行灯检后的产品装入中转容器，对产品进行贴签贴签（产品名称、批号、（产品名称、批号、日期等）日期等）和包装。和包装。包装工序应重点关注包装工序应重点关注标签平衡标签平衡（正平衡、负平衡）。产品的产量以及（正平衡、负平衡）。产品的产量以及不良品数均写入产品批记录中。在产率（目标范围不良品数均写入产品批记录中。在产率（目标范围/偏差偏差/差异）计算之后差异）计算之后，无菌药品的最终处理颗粒颗粒/可见异物和其他缺陷检查可见异物和其他缺陷检查 有有生产负责人签字生产负责人签字完成产品完成产品生产批记录生产批记录。2022-8-3无菌药品的最终处理
