1、来那度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤来那度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤全球和中国注册临床研究数据全球和中国注册临床研究数据分享分享北京大学深圳医院血液科北京大学深圳医院血液科 柳柳 金金来那度胺（来那度胺（瑞复美）是新一代的免疫调节药物 与化疗不同，来那度胺具有双重双重作用机制1,2:直接导致肿瘤细胞死亡的肿瘤杀伤作用肿瘤杀伤作用将肿瘤控制在缓解状态的免疫调节作用免疫调节作用基于基于MM-009/010两项两项3期临床试验的结果期临床试验的结果基于中国注册临床试验基于中国注册临床试验MM-021结果与结果与MM-009/010结果的一致性结果的一致性 来那度胺来那度胺+地塞米松（地塞米松（RD方
2、案）方案）:已在全球近已在全球近70个国家（中国，个国家（中国，2013年年1月上市）月上市）批准用于治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者批准用于治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤成年患者21.Chanan-Khan A,et al.J Clin Oncol.2008;26:1544-1552;2.Schutt P,et al.Leuk Lymphoma.2006;47:1570-1582.3.Lenalidomide package insert.Summit,NJ:Celgene Corporation;2009.国际多中心、双盲、随机化、安慰剂对照3期临床试验lMM-0
3、09:北美（美国，加拿大）48家研究中心，入组患者353例1lMM-010:欧洲、澳大利亚、以色列共50家研究中心，入组患者351例2 目的:比较 来那度胺+地塞米松 与 安慰剂+地塞米松 治疗RRMM患者的有效性和安全性主要研究终点：至疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存（OS）、总有效率（RR）、无进展生存期（PFS）及安全性Len+Dex,lenalidomide,dexamethasone;MM,multiple myeloma;OS,overall survival;RR,rate of response;RRMM,relapsed/refractory multiple my
4、eloma;TTP,time to progression.1.Weber DM,et al.N Engl J Med.2007;357:2133-2142.2.Dimopoulos M,et al.N Engl J Med.2007;357:2123-2132.a Each course of treatment lasted 28 days.Dex,dexamethasone;Len,lenalidomide;RRMM,relapsed/refractory multiple myeloma.Dimopoulos M,et al.N Engl J Med.2007;357:2123-32.
5、Weber DM,et al.N Engl J Med.2007;357:2133-42.安慰剂:第1-28天a直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应来那度胺来那度胺 :25 mg,25 mg,第1-211-21天a a地塞米松:前4个周期，40 mg,第1-4,9-12,17-20天;第5周期始:40 mg,第1-4天a地塞米松:前4个周期，40 mg,第1-4,9-12,17-20天;第5周期始：40 mg,第1-4天a特征特征MM-009MM-009MM-010MM-010来那度胺来那度胺+地塞米松地塞米松(n=177)(n=177)地塞米松地塞米松(n=176)(n=176)来那度胺来那
6、度胺+地塞米松地塞米松(n=176)(n=176)地塞米松地塞米松(n=175)(n=175)中位年龄(范围),岁64(3686)62(3785)63(33.084.0)64(40.082.0)男性,%59.959.159.158.9存在溶骨性病灶,n(%)NRNR136(77.3)140(80.0)中位自诊断至入组时间(范围),年3.1(0.514.7)3.1(0.019.7)3.4(0.415.7)4.0(0.326.6)DS分期 III期,n(%)114(64.4)116(65.9)115(65.3)110(62.9)ECOG 评分 2,n(%)157(88.7)163(92.9)150
7、(85.2)144(82.2)既往治疗数既往治疗数 2,n(%)2,n(%)109(61.6)109(61.9)120(68.2)118(67.4)2M 2.5 mg/l,n(%)125(70.6)125(71.0)125(71.0)127(72.6)Dimopoulos M,et al.N Engl J Med.2007;357:2123-32.Weber DM,et al.N Engl J Med.2007;357:2133-42.患者基线特征患者基线特征Len+Dex(n=353)Dex(n=351)患者（患者（%）p 0.001ORR:60.6%ORR:21.9%2.0%2.8%CRV
8、GPRPR32.3%Dimopoulos MA,et al.Leukemia.2009;23(11):2147-52.患者（%）总生存（月）P=0.045 Len/Dex,中位值38.0个月 安慰剂/Dex,中位值31.6个月+23.1月总生存（月）长期随访结果（中位随访时间48个月）：尽管对照组47.6%患者在试验揭盲后交叉到来那度胺组，两组OS仍有显著差异 38.0个月 vs 31.6个月（p=0.045）1 如果不考虑交叉因素，比对照组来那度胺组延长OS达23.1个月21.Dimopoulos MA,et al.Leukemia.2009;23(11):2147-52.2.Ishak,e
9、t al.Modeling overall survival in the event of patient cross over from Dexamethasone to Lenalidomide in phase III multiple myeloma trials.BSH 2008;Abstract 327.长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）：TTP：13.4个月 vs 4.6个月（p0.001）患者比例（%）+8.8 个月P 0.001TTP（月）来那度胺+地塞米松(中位TTP：13.4个月）安慰剂+地塞米松 (中位TTP:4.6个月）Dimopoulos MA,et a
10、l.Leukemia.2009;23(11):2147-52.Stadtmauer EA,et al.Eur J Haematol.2009;82:426-32.首次复发应用首次复发应用来那度胺来那度胺+地塞米松地塞米松可获得更高质量的缓解可获得更高质量的缓解1次既往治疗，中位数为17.117.1个月个月 2 次既往治疗，中位数为10.6个月P=0.026P=0.0410255075100患者（%）至疾病进展时间 TTP（月）01020301次既往治疗，中位数为4242个月个月 2次既往治疗，中位数35.8个月0255075100患者（%）总生存期 OS（月）020408060Stadtmau
11、er EA,et al.Eur J Haematol.2009;82:426-32.Stadtmauer EA,et al.2009：来那度胺治疗组中位生存42个月，是在RRMM患者中，迄今为止所有报道中最长的中位OS数据在达到最佳疗效CR/VGPR的患者中，82%的患者首次疗效仅为PR并在持续治疗中获得CR/VGPR 在最初疗效达到PR的患者中，50.5%的患者(n=94)通过持续治疗最终获得CR/VGPR。Harousseau JL,et al.Hematologica 2010;95:1738-1744.2.6(3)34.2(39)20.2(23)7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.
12、4（5）7.0（8）San Miguel JF,et al.Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2011;38-43 总生存期（月）患者（%）患者分组患者分组患者患者人数人数事件事件（n)n)中位生存期中位生存期月（月（95%CI)95%CI)继续Len+Dex治疗17447%(82)50.9(40.3-NR)中止Len+Dex治疗3850%(19)35.0(26.4-55.7)OS:35.0个月OS:50.9 个月P=0.0594+15.9个月San Miguel JF,et al.Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2011;38-43 总生存期（月）患
13、者（%）患者分组患者分组患者患者人数人数事件事件（n)n)中位生存期中位生存期月（月（95%CI)95%CI)继续Len+Dex治疗17447%(82)50.9(40.3-NR)中止Len+Dex治疗3850%(19)35.0(26.4-55.7)OS:35.0个月OS:50.9 个月P=0.0594+15.9个月来那度胺来那度胺*：25mg/天，天，d1-21地塞米松地塞米松*：40mg/天，天，d1、8、15、22*持续治疗直持续治疗直至疾病进展至疾病进展或任意原因或任意原因中断来那度中断来那度胺治疗胺治疗多中心（13个）、开放性、II期临床研究评估：来那度胺+地塞米松治疗：中国复发/难治
14、性多发性骨髓瘤（RRMM）疗效和安全性主要终点：总缓解率（ORR）次要终点：缓解持续时间DoR；PFS；OS；安全性；药代动力学特征（PK）注：最初10例 CLcr 60 mL/min(75 岁)患者*注：28天为一个治疗周期*注：接受PK分析的患者在第一周期的d1不接受地塞米松治疗PK分析组：分析组：在第一周期的前在第一周期的前8天进行来那度胺的天进行来那度胺的药代动力学分析。药代动力学分析。n=11无无PK分析治疗组分析治疗组n=188既往治疗后复既往治疗后复发或进展的发或进展的DS II/III期的期的MMCelgene Data on file.入组标准:年龄 18岁M蛋白在血清或尿液
15、中的水平可测既往或当前被诊断为Durie-Salmon分期II或III期多发性骨髓瘤接受 2疗程抗骨髓瘤治疗后发生疾病进展 或 既往治疗后发生复发l排除标准:非分泌型MM肾功能衰竭需要透析治疗存在严重医学状况、实验室监测异常过去12个月内有深静脉血栓或肺栓塞病史Hou,et al.IMW 2013 P-217Celgene data on file更新的更新的ITTITT人群（人群（N=199)N=199)年龄 平均（SD)59.3(10)MM分期，n(%)Ib II III9(4)19(10)171(86)肾功能（肌酐清除率）正常或轻度异常（60 mL/min)中度异常(30 mL/min-
16、60)重度异常(6个月）个月）-2a类类总总 结结1.来那度胺是新一代免疫调节剂，具有独特的肿瘤杀伤和免疫调节双重作用机制来那度胺是新一代免疫调节剂，具有独特的肿瘤杀伤和免疫调节双重作用机制2.对于对于RRMM,RD方案治疗显著提高疗效，且早期选用和持续治疗产生最佳结果方案治疗显著提高疗效，且早期选用和持续治疗产生最佳结果对于对于RRMM，RD方案显著延长总生存至方案显著延长总生存至38个月，且个月，且3倍延长至疾病进展时间；倍延长至疾病进展时间；首次复发选用首次复发选用RD能进一步将至疾病进展时间、总生存延长近能进一步将至疾病进展时间、总生存延长近7个月；个月；3.血液学毒性可预期易管理，周围神经病变发生风险低，中国人总体安全性更佳血液学毒性可预期易管理，周围神经病变发生风险低，中国人总体安全性更佳4.来那度胺来那度胺是目前是目前唯一唯一在在NCCN指南中指南中MM各期均为各期均为1类推荐的药物或方案类推荐的药物或方案如有关于瑞复美的任何问题，请参考瑞复美说明书谢谢 谢谢谢谢 谢！谢！
