1、发现发现u1962年氯喹结构改造中发现化合物A具有抗菌活性NOOHOClA第一代喹诺酮类抗菌药萘啶酸萘啶酸吡咯酸NNOOOHNNNONOOHu抗菌谱窄抗菌谱窄u抗革兰氏阴性菌药物抗革兰氏阴性菌药物u对革兰氏阳性菌几乎无作用对革兰氏阳性菌几乎无作用u限于尿路感染和肠道感染限于尿路感染和肠道感染u体内易被代谢，组织浓度低，中体内易被代谢，组织浓度低，中枢毒性较大枢毒性较大u现已少用现已少用第二代喹诺酮类抗菌药NNNONOOHHN西洛沙星西洛沙星NNOOOHOO吡哌酸吡哌酸u引入碱性的哌嗪基u 碱性和水溶性增加，抗菌活性增加u哌嗪基与DNA促旋酶B亚基作用，增加药物对DNA促旋酶的亲和力NNNONO
2、OHHN吡哌酸吡哌酸第二代喹诺酮类抗菌药u比较稳定，不易被代谢比较稳定，不易被代谢u抗菌谱窄抗菌谱窄u目前应用不多，已逐渐被第目前应用不多，已逐渐被第三代取代三代取代第三代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药u氟喹诺酮类u6位引入氟原子，7 位引入哌嗪基诺氟沙星诺氟沙星NOOOHFNHNu 抗菌谱广u对革兰阴性菌和阳性菌均有较强的作用u良好的组织渗透性，应用扩大到人体各部位u不易代谢最常用的合成抗菌药常见的氟喹诺酮类药物常见的氟喹诺酮类药物NNONNFOHO依洛沙星NONNFOHO氧氟沙星ONONNFOHO左氧氟沙星ONONNFOHO培氟沙星喹诺酮类喹诺酮类结构通式结构通式A A、B B环稠合而
3、成环稠合而成A A环：芳香杂环，环：芳香杂环，4-4-酮酮-3-3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍生物X X：C C原子或杂原子原子或杂原子N N1 1：有取代基：有取代基B B环：芳环、杂环（含取代基）环：芳环、杂环（含取代基）NXOCOOHBA结构类型结构类型NOOHONNOOHO喹啉羧酸萘啶羧酸：依诺沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西诺沙星NOOHONNNNOOHO作用机理u选择性抑制细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶u1、拓扑异构酶IVu解链酶u在细菌DNA复制时，将缠绕的子代染色体释放拓扑异构酶拓扑异构酶的作用的作用拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构
4、酶拓扑异构酶IV的解环连活性的解环连活性阻碍细菌阻碍细菌DNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。喹诺酮类喹诺酮类2、DNADNA旋转酶旋转酶喹喹诺酮类药物能否影响人诺酮类药物能否影响人体体DNA复制复制p哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少重点药物：诺氟沙星u1-乙基乙基-6-氟氟-1,4-二氢二氢-4-氧代氧代-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸u氟哌酸氟哌酸NONHNF1234567OHON诺氟沙星 结构特点NONHNF1234567OHO氟原子哌嗪基二氢吡啶酮的药效
5、基本结构理化性质理化性质u酸碱性u稳定性u离子络合反应NONHNFOHO稳定性稳定性u在室温下相对稳定u光照分解（光毒性）u使用前后应避光u脱羧u在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物NONHNFOHO光照分解产物光照分解产物NONHH2NFOHONOH2NFOHONONHNF离子络合反应离子络合反应u极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物u3,4-位羧基和羰基XYNOR4R5R2R3R1OHO临床应用临床应用u治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病HNNNOFOHO重点药物重点药物 环丙沙星环丙沙星u 1-环丙基环丙基-6-氟氟-1,4-二氢二氢-4-氧代氧代-7-(1-哌嗪
6、基哌嗪基)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸NOOOHFNHN环环丙丙沙沙星星代谢代谢u主要：3位羧基的葡萄糖醛酸结合u哌嗪环易被代谢，代谢物活性减少uN-去甲基u N旁碳原子的羟化，进一步氧化为酮u 氮氧化及哌嗪开环HNNNOFOHONNNOFOHOHNNNOFOHO培氟沙星NOOOHFNHNNOOOHFNHNHONOOOHFNHNO环丙沙星HNNNOFOHOHNNNOFOHOONNOFOHOH2NH2N沙星类似物NONHNFOHO洛美沙星NONNFOHO氟罗沙星F FNNONNFOHO依洛沙星NONNFOHO培氟沙星FNOOOHFNHN斯斯帕帕沙沙星星NH2FNOOOHFNN妥妥美美沙沙星星NH2FN
7、OOOHFN莫莫西西沙沙星星OHNHHNOOOHFNHN替替马马沙沙星星FFXNROOHO12345678是药效必不可少的基团，是药效必不可少的基团，被其它取代基替换时活被其它取代基替换时活性消失性消失基本母核，必须基本母核，必须与芳环或杂环骈与芳环或杂环骈合。合。引入取代基活引入取代基活性消失或减弱性消失或减弱 1 位取代基对抗菌活性位取代基对抗菌活性贡献较大，其中以乙基、贡献较大，其中以乙基、环丙基、氟乙基或带吸环丙基、氟乙基或带吸电子的芳基较好。电子的芳基较好。6 位取代基对活性影响很位取代基对活性影响很重要，重要，FClCN=NH2=H，F可比可比H的类似物大的类似物大30倍。倍。引入
8、取代基可明显增强活引入取代基可明显增强活性，其顺序位：哌嗪性，其顺序位：哌嗪二二甲氨基甲氨基甲基甲基卤素卤素氢，氢，以哌嗪基为最佳。以哌嗪基为最佳。有取代基时，以氨基为最有取代基时，以氨基为最好，其它取代基对活性均好，其它取代基对活性均有影响有影响构效关系小结小结u重点药物u诺氟沙星、环丙沙星u喹诺酮药物的构效关系u喹诺酮药物的结构与毒性复习题复习题u喹诺酮抗菌药物的作用机理为其抑制细菌DNA的 ABA.旋转酶B.拓扑异构酶IVC.P-450D.二氢叶酸合成酶E.二氢叶酸还原酶u下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的 BA.N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基
9、、氟乙基抗菌活性最好。B.2位上引入取代基后活性增加 uC.3位羧基和4位酮基时此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分D.在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少E.在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大u从化学结构分类，喹诺酮类药物可以分为 DA.萘啶酸类B.噌啉羧酸类C.吡啶并嘧啶羧酸D.喹啉羧酸类E.苯并咪唑类思考题思考题u喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？结核病u结核病是由结核病是由结核分枝杆菌结核分枝杆菌引引起的慢性疾病，病菌进入体起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异化
10、复杂、病程长、病变差异大大u由于结核杆菌的细胞上富有由于结核杆菌的细胞上富有类脂类脂u对酸，碱和某些消毒剂有高度对酸，碱和某些消毒剂有高度的稳定性的稳定性u对环境有很强的适应性对环境有很强的适应性u易产生耐药性易产生耐药性抗结核药分类抗结核药分类合合 成成 类类抗生素类抗生素类 异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁链霉素、利福平、利福喷丁代表药代表药1、重点药物：异烟肼、重点药物：异烟肼u（雷米封）u 4-吡啶甲酰肼u4-Pyridinecarboxylic acid hydrazideNONHNH21234发现发现u药物合成的中间体中意外发现
11、u缩氨基硫脲的衍生物具有抗结核作用NHONHNNH2S氨苯硫脲，作用强，有肝毒性NNNHNH2S异烟醛缩氨硫脲u合成的中间体Isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用uIsoniazid成为抗结核的首选药物NNNHNH2SNOHNNH2作用机理作用机理1u干扰干扰NAD+正正常的氧化还原常的氧化还原反应反应O-ONOOOH OHOPOPOO O O OOH OPO3HNNNNNH2NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)NHNNH2ONHNNH2ONO-OO-ONOOOH OHOPOPOO O O OOH OPO3HNNNNNH2cell wallcell wall作用机理作用机理2u抑制酶
12、菌酸的合成 酶菌酸：分枝杆菌的专有成分，结核杆菌细胞壁的主要成分uIsoniazid对结核杆菌的细胞壁作用的选择性类似物u腙类衍生物异烟腙腙类衍生物异烟腙u异烟肼与香草醛合成异烟肼与香草醛合成u抗结核作用与异烟肼相似，毒性抗结核作用与异烟肼相似，毒性低，不损害肝功能低，不损害肝功能NOHNNH2OHOOHNOHNNOOH+Isoniazid腙类衍生物腙类衍生物NOHNNOHOOHOOH葡烟腙丙酮酸异烟腙钙NOHNNOCaONHNON异烟肼的理化性质异烟肼的理化性质u与金属离子络合与金属离子络合u稳定性稳定性u碱性液中分解碱性液中分解u还原性还原性NOHNNH2与金属离子络合u与铜离子与铜离子u
13、酸性条件成一分子螯合物，呈红色酸性条件成一分子螯合物，呈红色upH7.5时，成两分子螯合物时，成两分子螯合物NONNH2CuNONNH2CuNONH2Nu微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色u配制时，应避免与金属器皿接触水解性u酰肼结构不稳定，易水解酰肼结构不稳定，易水解u光、金属离子、温度、光、金属离子、温度、pH等都等都影响水解速度影响水解速度NOHNNH2NOOHNH2NH2+碱性液中分解碱性液中分解NOOMNONH2NOHNNHNOHNHN异烟酸盐 异烟酰胺 二异烟酰双肼还原性u氧化生成异烟酸，放出氮气氧化生成异烟酸，放出氮气u溴溴u碘碘u溴酸钾溴酸钾u硝酸银等硝酸银等NO
14、HNNH2溴氧化u溴水褪色 NOHNNH2NOOH+HBr +N2Br2硝酸银氧化u与硝酸银反应，管壁有银镜生成，与硝酸银反应，管壁有银镜生成，可用于鉴别可用于鉴别NOHNNH2NOOH+4AgNO3+H2O+4Ag +N2 +4HNO3吸收吸收u口服迅速被吸收u应空腹使用u食物和各种耐酸药物可以干扰或延误吸收u特别是含有铝的耐酸药物，例如氢氧化铝凝胶代谢NHNNH2ONHNNOOHONHNNOOHOOHONHNNHOONOHOH2NNHOHNNHOONHNOCO2H主要肝毒性代谢特点u主要代谢物为N-乙酰异烟肼，由尿排除uN-乙酰异烟肼的活性仅1u乙酰化速度的差异u对乙酰化速度较快的病人需要
15、调节使用剂量u注意人种差异代谢代谢-肝毒性肝毒性u乙酰肼具肝毒性u乙酰异烟肼水解的产物u乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物u可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白形成异烟肼的合成异烟肼的合成NOHNNH2NNOOHNH2NH2 2、对氨基水杨酸u发现发现u1944年发现苯甲酸和水杨酸能年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核菌呼吸促进结核菌呼吸u抗代谢原理，抗代谢原理，1946年找到了对年找到了对氨基水杨酸钠氨基水杨酸钠COONaOHNH2作用机制作用机制u与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶u使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖COONaOHNH2代谢代谢u氨基的乙酰化u羧基与葡萄糖
16、醛酸和甘氨酸结合 COOHOHNH2应用应用u 与异烟肼合用帕司烟肼u减少异烟肼的乙酰化，即作为乙酰化底物，增加异烟肼的血浆中的水平u主要用于耐药性、复发性结核的治疗3、乙胺丁醇发现u随机筛选随机筛选u对对1,2-亚乙胺衍生物随机筛选发现亚乙胺衍生物随机筛选发现盐酸盐酸乙胺丁醇乙胺丁醇对结核杆菌有较强对结核杆菌有较强的作用的作用NHHNHOOH结构特点u两个手性碳，有三个旋光异构体u药用为右旋体u是内消旋体12倍u是左旋体的200500倍NHHNHOOH二、抗结核抗生素二、抗结核抗生素u氨基糖苷类u链霉素、卡那霉素u利福霉素*u环丝氨酸u紫霉素u卷曲霉素利福霉素u链丝菌发酵液中分离得到链丝菌发
17、酵液中分离得到u A,B,C,D,Eu碱性物质，化学性质较不稳定碱性物质，化学性质较不稳定u仅利福霉素仅利福霉素B分离得到纯品分离得到纯品利福霉素利福霉素BOOOHOOHNHOOOHOHOOOOHO1234567891011121314151625结构特点：结构特点：27个碳原子大环内个碳原子大环内酰胺类抗生素：酰胺类抗生素：1、立体脂肪链、立体脂肪链2、平面芳香核部分、平面芳香核部分萘核萘核抗菌作用较弱利福霉素结构改造利福霉素结构改造u利福霉素利福霉素B经氧化、还原、水解经氧化、还原、水解得得SV OHOOHOOHNHOOOOHOHOOHONHOOOOOOOHOOHONHOOOH2OOHOO
18、HOHOHNHOO对革兰阴性菌和结核杆菌的作用较利福霉素对革兰阴性菌和结核杆菌的作用较利福霉素B强，但口服吸收较差强，但口服吸收较差利福霉素结构改造利福霉素结构改造u利福霉素B的羧基u成酯、酰胺和酰肼等u利福米特u吸收不好，只能注射OOOHOOHNHOOOHOHOOONO1234567891011121314151625利福米特利福米特利福平利福平u3-甲酰基利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙OOOHOHOHNHOOOHOHOOOOHNH2NN利福平利福平OOOHOHOHNHOOOHOHOONNNO抗菌活性比利福霉素SV高32倍缺点：细菌的耐药性出现较快利福定和利福喷丁利福定和利福喷
19、丁OOOHOHOHNHOOOHOHOONNNOOOOHOHOHNHOOOHOHOONNNO重点药物：利福平重点药物：利福平u3-(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基甲基 利福霉素u甲哌利福霉素OOOHOHOHNHOOOHOHOOO1234567891011121314151625NNN2123理化性质理化性质u还原性u酸分解OOOHOHOHNHOOOHOHOONNNO还原性u1,4-萘二酚结构萘二酚结构u遇光易变质，水溶液易氧化损失效价遇光易变质，水溶液易氧化损失效价u碱性条件下易氧化成醌型化合物碱性条件下易氧化成醌型化合物OOOHOHOHNHOOOHOHOONNNO酸性分解酸性分解u醛缩氨基哌嗪醛
20、缩氨基哌嗪u在强酸中易在在强酸中易在C=N处分解处分解u酸度应在酸度应在pH46.5范围内范围内OOOHOHOHNHOOOHOHOONNNO酸分解产物酸分解产物OOOHOHOHNHOOOHOHOOOH2NNNOH作用机理作用机理u抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶（DDRP）u形成稳定的复合物，抑制酶的活性u阻断RNA合成中的链起始，导致RNA合成的抑制uDNA依赖的RNA聚合酶(DDRP)结构特点u芳香氨基酸芳香氨基酸u含两个含两个ZnZn原子原子 与酶的结合与酶的结合OOOHOHOHNHOOOHOHOOO18NNN2123萘核-键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上C1和C8上氧原子与锌原子螯合
21、C21和C23上的氧和DDRP形成较强的氢键结合构效关系构效关系u1，8，21和23位应存在自由羟基u基团在一个平面上u对与DDRP结合有十分重要的作用uC-21和C-23乙酰物无活性OOOHOHOHNHOOOHOHOOO1234567891011121314151625NNN2123u大环的双键被还原后，活性降低u将大环打开失去抗菌活性u在C3上引进不同取代基往往使抗菌活性增加u亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高OOOHOHOHNHOOOHOHOOO1234567891011121314151625NNN2123代谢产物代谢产物u去乙酰基利福平uC-25的酯键水解u抗菌活性为利福
22、平的1/81/10u水解物3-醛基利福霉素 SVOOOHOHOHNHOOOHOHOOO1234567891011121314151625NNN2123小结小结u重点药物u异烟肼u利福平思考思考u从抗结核药物中总结药物发现的途径与方法u异烟肼 药物中间体发现的u乙胺丁醇 随机筛选u对氨基水杨酸 复习题复习题1、抗结核药物异烟肼是采用何种方式发现的 CA.随机筛选B.组合化学C.药物合成中间体D.对天然产物的结构改造E.基于生物化学过程2、下列有关利福霉素构效关系的那些描述是不正确的 BA.在利福平的1，8，21和23位应存在自由羟基B.利福平的C-21和C-23乙酰物活性增加C.在大环上的双键被还原后，其活性降低D.将大环打开也将失去其抗菌活性。E.在C-3上引进不同取代基往往使抗菌活性增加u抗结核药物的分类、作用机制复习题复习题u下列药物中，哪一个属于抗结核抗生素 B异烟肼利福平对氨基水杨酸乙胺丁醇复习题复习题u关于异烟肼正确的是 ABCDE化学名是吡啶甲酰肼在体内乙酰化反应有个体差异具有还原性与铜离子络合显红色含酰肼，在酸或碱的存在下，水解生成异烟酸和肼复习题复习题u为什么异烟肼在用药时要根据不同患者调整剂量？u在异烟肼分子内含有一个A.吡啶环 A B.吡喃环 C.呋喃环 D.噻吩环E.嘧啶环
