1、双双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白由于双抗是人工构建的功能性抗体，虽然相比单抗有更多优势，但其设计和生产相比天然抗体存在 更多难点。双抗主要通过将 2 个不同的 H 链和 2 个不同的 L 链组合而成，这种随机组合方式可以产 生 16 种不同的组合，而其中仅有 12.5%的产品具有所需的双重特异性，很难从中分离出目标组，这 一问题被称为“链 错配问题”。双抗的研发主要是围绕如何在有效组合 2 个不同抗原识别位点的同时 提高目标抗体均一性和产量开展合理的结构设计。图图表表11 双双抗抗作为人作为人工工抗抗体体在在生生产时产时会会出现链出现链错错配问题配问
2、题2.1 双抗结构双抗结构分为全长型和片段型，技术平分为全长型和片段型，技术平台台各有千秋各有千秋根据结构特征，双特异性抗体可以大致被分为 2 类，分别为不含 Fc 片段的双特异性抗体(非 IgG 样 双抗，片段型双抗)和含有 Fc 片段的双特异性抗体(IgG 样双抗，全长型双抗)。链 随 机 组 合单抗双抗抗原 A抗原B1正正文目文目录录双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白1 双抗结构分为全长型和片段型，技术平台各有千秋2 双抗作用机制主要分为四类，有望填补现有疗法的治疗空白图表图表12 全长全长型双抗型双抗具具有更长有更长的的半衰期半衰期图图表表13
3、 片段片段型双抗型双抗的的肿瘤渗肿瘤渗透透性相性相对对较好较好IgG 样双抗和非 IgG 样双抗的主要是区别为是否有与天然的 IgG 相似的结构和分子量，其中，是否含有 Fc 区域是导致这两个类型双抗产生生物活性差异的主要原因之一：IgG 样双抗（有 Fc 部分）：具有 Fc 介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、补体依赖性细胞毒性作用(CDC)和抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)，可 以进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力，具有较高免疫原性。IgG 样双抗由于具有较大分子量以及 能够通过结合 Fcn 参与循环利用，因此具有较长的血清半衰期。此外，IgG 样抗体的工艺
4、较 为成熟，并且 Fc 部分有助于提高抗体纯化的溶解度和稳定性，生产相对便利。非 IgG 样双抗（缺乏 Fc 部分）：仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低，安全性相对 较高。由于其相对分子质量较小可渗透到肿瘤组织，因此具有更强的治疗效果。然而，非 IgG 样双抗的血清半衰期非常短，已上市的 Blincyto 半衰期仅为 2 小时，而单抗药物的半衰期通常 超过 100 小时。此外，非 IgG 样双抗CMC 工艺较为复杂。2.1.1 IgG 样样（全长型（全长型）双抗技双抗技术术开发开发旨旨在解决在解决错错配问题配问题IgG 样双抗分子设计时利用整个 IgG 结构作为骨架，构建一个具有双特异
5、性或者多特异性的二价或 多价抗体，由于具有跟天然抗体一样的结构，CMC 工艺更成熟，且体内分布行为更好预测。从结构 来看，IgG-like 双抗又可以进一步被分为对称模式和不对称模式。对称 IgG 样双抗具备和天然 IgG 相似的结构和较高的稳定性，不存在错配问题，因此 CMC 相对简单且易于生产；而不对称 IgG 样 双抗具有桥接功能，并且可以通过调节两个抗体的效价进一步调节双抗对两个靶点的亲和力，有望 提高双抗的安全性和特异性，但其生产相对复杂，需要解决重链和轻重链的错配问题。2图图表表14 IgG-like 双双抗根据抗根据结结构可构可以以进一步进一步分分为对为对称称型和不型和不对对称型
6、称型由于 IgG-like 双抗面临的主要问题是生产中的错配问题，各技术平台的设计也主要是围绕如何解决 不同重链之间的错配、重链和轻链之间错配开展，逐步形成各自的特色：针对重链之间错配问题杵臼结构（knobs-into-holes，KIH）是最早被提出来用于解决重链错配问题的技术，由Genentech 公司开发。具体方法是利用基因技术将重链 CH3 区的体积较小的氨基酸突变为较大氨基酸，形 成突出的“Knobs”型结构;同时将另一个抗体重链 CH3 区较大的氨基酸突变为较小的氨基酸，形成凹陷的“holes”型 结 构，从而使两个重链结构可以咬合形成异源二聚体，减少约 90%的 重链错配。目前
7、KIH 专利保护期已过，多家企业在其基础上进行改良衍生出新的技术平台。针对重链和轻链之间错配问题虽然 KIH 解决了重链错配问题，在生产中仍然面临轻链错配问题，即两种不同的轻链会与重链 的异源二聚体错配，目标双抗的占比仅从 12.5%提升至 25%。为进一步解决这个问题，Roche 在 KIH 的基础上发展了 CrossMab 技术：首先在 Fc 部分设计了 KIH 异源二聚体连结，同时将 其中一个抗体轻重链 Fab 部分进行完整或部分交换。从而实现轻链的正确联合，避免在同一宿 主细胞共表达的过程中两种抗体因发生轻链错配而出现一些无功能的 BsAb，产出率提升至90%。该技术的代表产品为Roc
8、he研发的 RG7221 和 RG7716，两者均为抗Ang2/VEGF双抗。3图图表表15 各技各技术平台术平台逐逐步解步解决决 IgG-like 双抗重双抗重链链、轻、轻链链之间的之间的错错配问题配问题从天然抗体形成中得到启发Fab 臂交换是人体内的 IgG4 抗体也会天然发生的一个过程，然而该过程是随机的，可以在两个相同 抗体之间发生。Genmab 对交换机制深入研究后发现，在抗体的 CH3 区引入不对称突变，可迫使Fab 臂互换反应变为定向的，从而得到高度稳定的异二聚体蛋白，并基于此开发了可以产生稳定双 抗的 DuoBody 技术平台。该技术已实现 1500L 规模的产业化应用，受到广
9、泛关注。Genmab 已与 多个制药公司，包括艾伯维、强生和吉利德等达成合作，利用 DuoBody 共同开发双抗药物。图表图表16 Duobody 平台可高平台可高效效生产双生产双抗抗，受受到到广泛关注广泛关注图图表表17 多家企业多家企业与与 Genmab 就就 Duobody平台达成合作平台达成合作45随着双抗研发热度持续提升，目前全球范围内已出现了超过 30 个 IgG-like 双抗技术平台，部分产品 已进入临床试验。图表图表18IgG-like 双双抗的主抗的主要要技术技术平平台台国外国外国内国内技术技术平台平台公司公司技术技术平台平台公司公司TriomabTrionITAB健能龙K
10、nob-into-holeGenentech(Roche)Ybody友芝友CrossmabDutalys(Roche)FIT-Ig岸迈生物DAF-IgGGenentech(Roche)CRIB康宁杰瑞ART-IgGChugai(Roche)DPL天演药业OthoFab-IgGEli LillyWuxiBody药明生物DVD-IgGAbbvieMabPair齐鲁制药XmAbXencorPACbody凡恩世AzymetricZymeworksGrabody天镜生物EFECTZymeworksExmab爱思迈mAb-TrapImmunocoreTEAC君实生物VelociBiRegeneronHBi
11、Body时迈药业TribodyBiotecnolproBibody时迈药业FynomAbCovagenRennano百奥赛图DuobodyGenmabSMAB金斯瑞BEATGlemarkMultiBody道尔生物DIG-KTPharmabcineTetrabody康方生物PIG-KTPharmabcineBibody鸿运华宇ScFv-FcZymogeneticsTrigen泽璟制药ZybodyZyngeniaCheckGen泽璟制药DiversImmuneAbpro2.1.2 non-IgG-like 双抗技术双抗技术开开发旨在发旨在解解决半决半衰衰期问题期问题 IgG 样双抗主要是以可变域或
12、 scFvs 为构建骨架，一般没有 Fc 区域，分子量相对 IgG 样双抗更 小，而这也是导致 非 IgG 样双抗半衰期短的主要原因：完整的 IgG 抗体分子量约为 150kDa，通过 肝脏被清除；没有 Fc 片段的抗体分子量小于 60kDa，通过肾脏被清除，肾脏清除的速度快于肝脏。此外，由于没有 Fc 结构，片段型双抗无法参与受体 Fcn 结合介导的循环利用，导致半衰期较短。因此，各技术平台持续改良提升双抗的半衰期，主要通过融合 Fc 区域以及增加分子量。融合 Fc 结构区Amgen 公司开发的 BiTE 是非 IgG 样双抗中最早拥有上市品种的技术平台，主要是将一个抗 体的 scFv与另一
13、个抗体的 scFv通过合理的 linker串联成双抗。基于该平台开发的 Blincyto于 2014年获 FDA 批准上市，其使患者的中位总生存期相比标准化疗延长了一倍，效果显著。然而，Blincyto 的半衰期仅有 2 个小时，患者需要频繁给药，依从性较差，因此上市后的销售表现也 受到影响，2020 年仅实现 3.79 亿美元收入。为改善半衰期问题，Amgen 在 BiTE 平台基础上 发明了 Half-Life Extended（HLE）-BiTE 技术，通过将 Fc 结构融合入 BiTE 结构，大幅改良其 半衰期，从 2 小时延长至 44-167 小时。增加分子量，形成多聚体增加分子量使
14、其通过肝脏清除也可以延长半衰期，主要通过串联多个抗体识别区域的方式，构 建“1+2”或者“2 +2”结构。这种方式在增加相对分子质量的同时，还可增强抗体的效应机 制，例如 TandAb。TandAb 是由 Affimed 公司利用 ROCK 平台开发的一类四价双抗，该类双抗 包含 4 个 Scfv结构，可以同时结合两种抗原并且每种抗原有两个结合位点，具有更高效力，在 研药物包括 AFM24、AFM11、AFM13 等。TandAb 分子量介于全分子抗体和 BiTE 之间，约为106kDa，具有比 IgG 更短但比 BiTE 更长的半衰期。Affimed 与 Genentech 达成了 50 亿
15、美元 合作，将利用该平台共同开发更多新型免疫疗法。融合人血白蛋白结构区，与其他分子偶联Nanobody 首先由 Ablynx 公司开发而成，是一种单域抗体，来自于骆驼及羊驼体内的一种缺失 轻链的重链抗体的可变区片段。Nanobody 可以通过接头连接从而实现多特异性结合，其优点 主要是分子小、稳定性高、易于连接，小尺寸使其易于穿过较深的组织并靶向一些正常 IgG 抗 体难以靶向的表位。但缺点是半衰期较短。为解决半衰期问题，Ablynx 将 Nanobody 与人血清 白蛋白或白蛋白结合蛋白融合，半衰期可由几个小时延长至 2-3 周。目前 Ablynx 已经与诺华、诺和诺德、默克、艾伯维、勃林格
16、殷格翰等多家药企达成了合作。目前全球范围内已出现了超过 10 个 non-IgG-like 双抗技术平台，部分产品也已进入临床试验。图表图表21 片段片段型双抗型双抗主主要技术要技术平平台台技术技术平台平台公司公司技术技术平台平台公司公司BiTEMicrometimmTACImmunocoreDARTMacroGenicsDNL-Fab3ImmunocsTanAbsAffimedscFv2-HASMerrimackBi-nanobodyAblynxMulti-DARPinsMolecular PartnersProbodyCytomXKl-bodayNovimmuneUniEMGemoabHc
17、Ab和铂医药TriTACHarpoonGNC百利制药2.1.3 双抗双抗具具体体结构的结构的设设计还计还要要取决于取决于其其靶点作靶点作用用机制机制图表图表19 HLE BiTE 结构结构图图表表20 TandAb 和和 Bi-nanobody 结构结构BiTEHLE BiTEFc结构TandAbBi-nanobodyalbuminmonomeralbumin-binding nanobody6整体来看，双抗的结构形式决定分子的生物学活性。不同靶点双抗或者相同靶点双抗之间的差异性 以及其效果和安全性，主要会被五个结构因素影响，分别为抗体亲和力和效价、Fc 区、几何结构、连接子和分子量。而这五个
18、结构的选择通常取决于双抗作用机制以及适应症的类型，根据使用靶点 机制的不同，双抗的设计和结构也会有不同考量。图图表表22 影响影响双抗治双抗治疗疗效果效果的的五五个结个结构构因素因素2.2 双抗作用双抗作用机制主要分为四类，有望填补机制主要分为四类，有望填补现现有疗法的治疗空白有疗法的治疗空白按照双抗不同的作用机制来看，双抗的靶点机制主要分为 4 类，分别为细胞桥接、双靶点阻断、免 疫细胞激活、促蛋白复合体生成。双抗的出现有望填补部分目前小分子药物和单抗难以解决的适应 症空白。2.2.1 细胞细胞桥桥接接机制展机制展现现出相出相较较 CAR-T 更更好好的的疗效疗效双抗的一个重要作用机制是介导
19、免疫细胞杀伤肿瘤。机体免疫系统本身就具备免疫监视功能，可以 识别和清除癌变细胞。然而，肿瘤细胞可以通过下调 MHC 分子表达等方式逃逸免疫监视，从而在 体内迅速增殖，形成病灶。双抗具有两条抗原结合臂，可以设计成其中一条与肿瘤靶抗原结合，另一条与效应细胞上的抗原结合，从而使效应细胞激活，并重新识别、清除肿瘤细胞，与 CAR-T 作用 机制有点相似。T 细胞和 NK 细胞是较常用效应细胞类型，其中热门的表面靶点是 CD3 和 CD16。但该机制主要是激活肿瘤浸润 T 细胞，因此对“热 肿 瘤”以及血液肿瘤的效果相对较好。7因此，为避免出现 Removab 类似的毒副作用，细胞桥接双特异性抗体的设计
20、重点在于选择合理的CD3 抗体亲和力范围，具有特异性的肿瘤靶点、同时尽可能抑制 Fc 介导的效应功能。Blincyto 采用 的是 BiTE 技术，与 Removab 相比去除了 Fc 结构，因此不会引发其他效应细胞活化并进一步激活 细胞因子，降低了 T细胞过度活化风险。此外，Blincyto 的 2 个抗体均采用 ScFv结构，相比 Removab的完整 IgG 结构，一定程度上降低了 CD3 亲和力。同时，CD19 靶点的特异性较高，而 EpCAM 也 普遍表达于正常细胞，因此 Blincyto 的肿瘤特异性更强，安全性相对较好。为进一步提升安全性，免疫细胞免疫细胞肿瘤细胞肿瘤细胞除 CD
21、3 外，部分公司选择 PD-1、4-1BB 等免疫靶点，相比之下，CD3 对 T细胞的激活和招募能力 更强，但对双抗平台的研发设计能力要求也较高。已上市的三款药物中，Removab（CD3 x EpCAM）和 Blincyto（CD3 x CD19）都是使用靶向 CD3 的桥接机制。其中 Removab 虽然展现出较好的疗效，但会产生较严重的副作用，其主要原因是该药即使低剂量给药也会引起 T 细胞过度活化，从而诱发 细胞因子快速且剧烈的释放，引发较严重的细胞因子风暴。研究发现，T 细胞的过度活化主要和该 抗体的 CD3 抗体 Fc 介导的免疫效应以及亲和力等因素相关。图图表表24 CD3 细细
22、胞胞桥桥接接双抗的双抗的设设计重计重点点在于提在于提高高安全性安全性并并拓宽拓宽治治疗窗口疗窗口图图表表23 细胞细胞桥接机桥接机制制主要是主要是引引导免导免疫疫细胞识细胞识别别杀伤杀伤肿肿瘤细胞瘤细胞免疫细免疫细胞胞表面表面抗抗原原T细胞：CD3NK细胞：CD16巨噬细胞：CD47肿瘤表肿瘤表面面抗原抗原实体瘤：CEA、HER2、EGFR血液瘤：BCMA、CD33、CD198Roche 开发了 2:1 TCB 结构的双抗 Glofitamab，通过设计成 2 价结合 CD20，单价结合 CD3 的结构，增强双抗的特异性靶向能力，并降低 CD3 亲和力。图表图表25 Removab 会会引引起
23、起 T 细胞过细胞过度度活化活化图图表表26 Blincyto 和和 Glofitamab 在设计在设计上上更具更具安安全性全性从临床数据来看，双抗已体现出与单抗相比差不多甚至更好的疗效，CR（完全缓解率）普遍较高。与目前较为热门的 CAR-T 疗法相比，双抗也展现出亮眼的治疗效果，甚至在 CAR-T 治疗失败患者 中也体现出完全缓解的疗效，同时还具备给药方便以及费用低的优势。图表图表27双抗双抗展现出展现出相相比单抗比单抗和和 CAR-T 更好的疗效更好的疗效类别类别商品商品名名/代号代号公司公司适应症适应症数据数据CD20 单抗RituxanRoche复发/难治性非 霍 奇 金淋巴瘤（II
24、I 期）ORR：53%；CR：18%；中位缓解持续时间（DOR）为 22 个月CD19 CAR-TKymriah诺华复发/难治性非 霍 奇 金淋巴瘤（II 期）ORR：52%；CR：40%CD20 x CD3 双抗EpcoritamabAbbvie/Genmab复发/难治性非 霍 奇 金淋巴瘤（I/II 期）ORR：73.3%；CR：26.7%有 4名经 CAR-T 治疗失败的弥漫性大 B细胞淋巴瘤患者ORR：100%；CR：50%REGN1979Regeneron/再鼎复发/难治性非 霍 奇 金淋巴瘤（I/II 期）ORR：57.9%；CR：42.1%经CAR-T 治疗复发或难治性弥漫性大B
25、细胞淋巴瘤（I 期）ORR：33%；CR：21%GlofitamabRoche复发/难治性非 霍 奇 金淋巴瘤（I/Ib 期）ORR：51.4%；CR：36.2%2.2.2 双靶双靶点点信信号通路号通路机机制有制有望望阻断解阻断解决决耐药问题耐药问题同时阻断双信号通路也是双特异性抗体重要靶向机制，常用于肿瘤治疗和自免疫治疗领域。受体酪 氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要调节作用，其在肿瘤细胞表 面的异常表达会导致肿瘤细胞恶性增生，因此 RTK 抑制剂是肿瘤药的热点开发方向，目前已在治疗 中得到广泛应用。但是，肿瘤细胞可以通过补偿信号通路或同靶点不同表位之间的同源
26、或异源二聚 体激活细胞内信号进行逃逸或产生耐药性。因此双抗通过同时靶向两个或多个 RTKs 或其配体，可 以减少肿瘤细胞逃逸，克服耐药性，提高治疗效果。在自免疫疾病治疗中该作用机制也较为常见。9图图表表28 双靶双靶点信号点信号通通路阻断路阻断降降低肿低肿瘤瘤逃逸可逃逸可能能性以性以及及克服耐克服耐药药性性在肿瘤治疗中，由于部分抗原不止表达于肿瘤细胞，因此该机制可能会杀伤表达相应抗原的正常细 胞，造成与治疗相关的不良反应，存在脱靶毒性。为减少副作用，需要寻找具备较强特异性的肿瘤 靶点，例如 CD19、CD20、HER2 等。此外，为提高效果，这类双抗需要寻找选择具有协同作用的 两个靶点，其设计
27、重点和难点在于调节两个靶点之间的亲和力以及空间距离，使双抗结构能够同时 阻断两个信号通路，达到杀伤效果。该机制下，根据不同靶点选择主要可以被分为三类：补偿通路 阻断、不同表位阻断以及靶向肿瘤生长环境。补偿补偿通路阻断通路阻断此前强生在 EMSO 大会上公布的数据亮眼的 Amivantamab（c-Met x EGFR）属于这个作用机 制。该款双抗被设计为 1+1 不对称结构，可以同时阻断 MET和 EGFR 两条信号通路，用于治 疗 非 小 细胞肺癌。EGFR 突变的 NSCLC 患者会先使用 EGFR 激酶抑制剂（TKI）治疗，然而 在用药后多数会出现耐药性，目前还没有治疗三代 EGFR 抑
28、制剂耐药的药物上市。此外，EGFR 第 20 号外显子插入突变是肺腺癌的一个独特亚群，占所有 EGFR 突变的 9%，该类患者对目 前的 TKI治疗不敏感，无标准治疗。Amivantamab 在临床试验中体现出对于奥西替尼耐药患者 和第 20 号外显子插入突变患者的疗效，填补目前仍然空白的适应症，有望成为三代 EGFR 抑 制剂耐药后的治疗选择。图图表表29 双抗双抗有望成有望成为为奥西替奥西替尼尼耐药耐药的的治疗选择治疗选择从临床结果来看，Amivantamab 联合拉泽替尼的治疗组合能够对奥西替尼耐药的患者产生疗效，总体反应率（ORR）达到了 36%，临床收益率（DCR）达到 60%，有望
29、为部分耐药以及目前 治疗手段空白的适应症带来更多选择。10图表图表30 双抗双抗解决目解决目前前尚未被尚未被解解决的决的耐耐药等临药等临床床问题问题药物药物名称名称公司公司适应症适应症数据数据JNJ-61186372（Amivantamab）（c-Met x EGFR）强生EGFR 第 20 号外显子插入突变的小细胞 肺癌患者（未经治疗）ORR：36%；DCR：67%；中位缓解持续时间（DOR）为 10 个月EGFR 第 20 号外显子插入突变的小细胞肺癌（含铂化疗后）ORR：41%、DCR（疾病控制率）：72%；中位 DOR：7 个月联用拉泽替尼治疗 EGFR 第 19号外显子缺失或 L85
30、8R 突变的 非 小 细胞肺癌（未经治疗）ORR：100%；DCR：100%联用拉泽替尼治疗 EGFR 第 19号外显子缺失或 L858R 突变的 非 小 细胞肺癌（奥西替尼治疗后）ORR：36%；DCR：60%由于这两个靶点之间的协同作用比较清晰，因此研发热度相对较高，国内外至少 6 家企业同时 在推进，其中进度最快的是 Amivantamab，正在开展临床 II期。虽然靶点相同，但各个企业在 双抗设计上有所区别。例如，Amivantamab（强生）通过引入突变减少轻重链错配，而MCLA-129（Merus/贝达）通过使用共同轻链减少错配。相比这两款双抗都是单价结合抗原，岸迈生物的EMB-0
31、1 采取了 4 价（2+2）结构，理论上能够加强抗原和抗体的结合能力。图图表表31 Amivantamab、MCLA-129 和和 EMB-01 结结构设构设计计各有特色各有特色不同不同表位阻断表位阻断人表皮生长因子受体 2（Her2）的表达对细胞增殖、分化、迁移和凋亡起到重要调节作用，该 基因的过表达与许多上皮细胞癌症的发生和恶化关系密切，目前在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌 症和肺癌里都发现了 Her2 过表达的情况。此外，Her2 高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵 润能力，对化疗的敏感性也较差。赫赛汀(曲妥珠单抗)是一种靶向 HER2 的单抗，能竞争性 结合 HER2 受体，阻断下游通路激活
32、。但大部分初始接受赫赛汀治疗有效的病人常在短期内出 现耐药，主要原因是尽管阻断了 HER2 通路，但 HER2 可以和其他家族成员（HER1,3,4）形 成二聚体激活下游通路。帕捷特（帕妥珠单抗）是另一款 HER2 单抗，与赫赛汀的结合位点不11同，其主要是跟 Her2 蛋白的 CR1 区域结合，阻止 Her2 与其他家族受体形成二聚体，进一步 阻断下游通路。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具备协同效应，其联合疗法在临床上也体现较好疗效。图图表表32 双表双表位阻断位阻断可可以实以实现现 HER2 信信号通路号通路更更完整完整的的阻断阻断HER2-HER2 双抗的理论基础主要是曲妥珠+帕妥珠联合疗法的成
33、功。该类双抗通过同时结合两 个非重叠的 HER2 表位，实现对于 HER2 信号通路的更完整的阻断。这种独特的设计可形成多 种作用机制，包括双重阻断 HER2 信号、增强结合并去除细胞表面的 HER2 蛋白、强有力的抗 体效应子功能，提高肿瘤细胞杀伤作用等。目前国内在研的主要有康宁杰瑞的 KN026，以及百 济神州与 Zymeworks 合作的 ZW25，类似机制的还有 Merus 的 MCLA-128（HER2 x HER3）。图图表表33 即使即使靶点相靶点相同同，不同，不同双双抗结抗结构构也可能也可能会会导致导致不不同临床同临床效效果果12图表图表34 3 款款 HER2 双双抗显示较抗
34、显示较好好的治疗的治疗效效果果药物药物名称名称公司公司适应症适应症数据数据MCLA-128（Zenocutuzumab）（HER2 x HER3）MerusNRG1+癌症胰腺导管腺癌患者：肿瘤直径缩小 54%；非小细胞肺癌患者：肿瘤直径缩小 4 1%ZW25（Zanidatamab）（HER2 x HER2）Zymeworks/百济二线治疗 HER2 阳性实体瘤ORR：44%；DCR70%；PFS：5.5 个月KN026（HER2 x HER2）康宁杰瑞二线治疗 HER2 阳性实体瘤ORR：32%；DCR：77%靶向靶向肿瘤生肿瘤生长长环境环境肿瘤的生长需要血管供给营养以及微环境抑制免疫细胞，
35、靶向肿瘤生长必需品也是杀伤肿瘤的 重要机制之一。抗血管生成主要是通过同时阻断两个或多个血管生成的通路，例如 VEGF、VEGFR2、DLL4 等，来增强抗血管生成的效果，从而使癌细胞缺乏氧气和营养而死亡。目前 比较热门的抗血管生成靶点组合有 VEGF x DLL4，已有三家推进临床，结构各不相同。此外，肿瘤会通过表达免疫抑制因子（如 TGF、CD73）和招募免疫抑制细胞等方式，实现免疫逃 逸。为加强免疫治疗效果，部分双抗被设计用来抑制肿瘤微环境，增强免疫细胞杀伤。图图表表35 VEGF x DLL4 三种三种双双抗抗结构差结构差异异较大较大图表图表36VEGF x DLL4 双双抗抗在在后后线
36、治疗线治疗中中展展现现一一定疗效定疗效药物药物名称名称公司公司适应症适应症数据数据ABL001/TR009AblBio/TRIGR/科 望生物实体瘤ORR：10%；DCR：73.3%单药治疗所有可用的化疗和生物药（包括VEGF，EGFR，PD1/L1，化疗等）治疗 失败的结直肠癌和胃癌患者DCR：67%Navicixizumab（(OMP305B83)Oncomed经过预处理的卵巢癌患者ORR：25%联合紫杉醇治疗已接受至少 3 种治疗和/或贝伐单抗的铂类耐药性卵巢癌患者ORR：42%；DCR：85%（贝伐单抗耐药患者中 ORR 达到 33%）132.2.3 免疫免疫细细胞胞激活机激活机制制改
37、善改善单单药毒性药毒性较较大大及无及无响响应应的的问问题题伴随免疫疗法的研发推进，近年以 PD-1 单抗为代表的药物取得突破性进展，已成为肿瘤治疗的重 要手段。然而，免疫检查点单抗药物的临床效果较为有限，患者中的应答率仍然较低。因此，以联 合用药产生的协同效应为理论基础，靶向 2 个免疫细胞表面抗原的双抗药物成为研究热点，旨在加 强免疫细胞肿瘤识别杀伤作用。按照靶点机制，该类双抗可以分为松刹车+松刹车（作用于两个免疫 检查点）、松刹车+踩油门（作用于一个免疫检查点和一个免疫活化靶点）。由于目前多数企业具备相 应的免疫检查点抗体药物研发管线，因此在此基础上设计构建该类双抗速度相对较快。图图表表3
38、7 双免双免疫细胞疫细胞靶靶点强化点强化协协同作用同作用松刹车+松刹车免疫检查点单抗的联合疗法在多个临床实验中已经展现出其强于单药的治疗效果，由于具备理 论基础，该机制成为较为热门的双抗研发方向。与单药的联合疗法相比，双抗的形式有望进一 步提升安全性。例如，此前 CTLA-4 抗体伊匹木单抗由于其较大毒性，在临床中应用较为受限，而通过设计高 PD-1 亲和力、低 CTLA4 亲和力的双抗，能够尽量保障药物在促进浸润 PD-1/CTLA4 双阳性淋巴细胞激活的情况下，同时减少 CTLA4 对外周 T 细胞的结合，提高临 床安全性。目前国内进度较快的品种主要是 KN-046（康宁杰瑞）和 AK-1
39、04（康方生物）。图图表表38 KN-046 和和 AK104 的双的双抗抗构构造造14临床数据显示，与联合治疗相比，双抗展现出相似甚至更好的治疗效果，且改善了部分靶点药 物单药毒性较大的问题。此外，相比生产两个单药，部分双抗的成本相对更低，患者用药费用 也有望进一步下降。而对于单抗治疗失败的患者，双抗也呈现出一定效果，有望成为免疫检查 点单抗药物治疗失败或复发患者的选择。图表图表39 针对针对免疫检免疫检查查点的双点的双抗抗比单比单抗抗联合疗联合疗法法效果效果更更好好药物药物名称名称公司公司适应症适应症数据数据KN046（PD-L1 x CTLA4）康宁杰瑞免疫检查点抑制剂治疗失败的实体瘤O
40、RR：12%；DCR：52%KN046（PD-L1 x CTLA4）康宁杰瑞二线治疗非小细胞肺癌ORR：22.7%；DCR：45.5%AK104（PD-1 x CTLA4）康方生物联合化疗治疗胃癌ORR：60%；DCR：93.3%Imfinzi（PD-1）+Tremelimumab（CTLA4）阿斯利康二线治疗晚期非小细胞肺癌ORR：18.8%；DCR：54.9%松刹车+踩油门免疫活化靶点由于其毒性较大，此前单抗研发较为受阻，而双抗可以使得其激活效应局限于肿 瘤环境，特异性更强，从而在提高病人抗肿瘤免疫反应的同时降低这类治疗中伴随的副作用。例如科望生物从 Inhibrx 引进的 ES101（P
41、D-L1 x 4-1BB）。4-1BB 作为免疫激活剂单药使用时 会出现较严重肝毒性，该款双抗通过设计成上面是 PD-L1 下面是 4-1BB 的 4 价抗体，使得双 抗要先与 PD-L1 结合产生触合效果，才能激活 4-1BB，保障其肿瘤环境中发挥作用，大幅提高 安全性。I 期临床中，该款双抗也表现出相比使用 4-1BB 单药显著降低的肝毒性。图图表表40 科望科望生物引生物引进进的的 ES101 通通过双过双抗抗设计提设计提高高肿瘤肿瘤特特异性从异性从而而降低降低 4-1BB 毒性毒性152.2.4 促进促进蛋蛋白白形成功形成功能能性复性复合合体体利用双特异性抗体两个抗原结合臂可以结合不同
42、抗原的特点，两个抗原结合臂分别结合两种特定蛋 白分子，形成功能性复合体，从而促进完整的级联反应，激活下游通路。利用该种复合体给药，可 以减少机体内排斥反应，提高临床治疗效果。图图表表41 双抗双抗通过同通过同时时结合两结合两个个靶点靶点形形成复合成复合体体从而从而激激活下游活下游信信号通路号通路目前已上市的 Emicizumab（凝血因子 IXa x 凝血因子 X）就属于这个机制，用于治疗血友病。血友 病是凝血因子 VIII 缺陷性疾病。FVIII 的作用是活化后把 FX和 FIXa 连在一起，促进 FIXa 对 FX的 激活。Emicizumab 被设计为可以同时靶向桥联 FIXa 和 FX
43、，通过模拟替代 FVIII，促进凝血酶的产 生，降低血友病患者的出血率。2.2.5 细胞细胞桥桥接接机制最机制最为为热门热门，国内更国内更多多布局免疫布局免疫目前在研的 218 款双抗药物中，大部分属于细胞桥接作用机制，约占 43%。从国内外管线布局情况 来看，我国企业在免疫细胞靶点领域中的布局热度较高，管线数量是全球的一半。图图表表42 四种四种机制中机制中细细胞桥接胞桥接方方式的式的在在研药物研药物最最多多，国国内在免内在免疫疫靶点机靶点机制制的布的布局局较积极较积极FIXa：蛋：蛋白白1蛋蛋白白2：FX下游通下游通路路信号信号通路通路激活激活21721227245213610090807
44、06050403020100国外国外国内国内1617从研发格局来看，由于双抗的靶点选择较多，因此研发布局整体呈现分散的态势，尚未形成明显的 竞争格局。其中，几个单抗研发被证实有效的靶点在双抗中也较为热门，包括 CD19、CD20、CD33、BCMA 等血液瘤靶点，以及 EGFR、HER2、VEGF 等实体瘤靶点。图表图表43 目前目前双抗在双抗在研研管管线线的的靶靶点具点具体体情况情况靶靶点点 1靶靶点点 2药物药物名称名称研发研发企业企业所处所处阶段阶段靶靶点点 1靶靶点点 2药物药物名称名称研发研发企业企业所处所处阶段阶段细胞桥接细胞桥接CD3CD20GlofitamabRocheIII
45、期CD3STEAP1AMG-509AmgenI 期MosunetuzumabRocheIII 期HLA-A2-WT1RG6007RocheI 期EpcoritamabGenmab/AbbvieIII 期OdronextamabRegeneronII 期GPA33MGD-007MacrogenicsI 期PlamotamabXencorI 期MUC17AMG-199AmgenI 期IGM-2323Igm BiosciencesI 期FLT3AMG-427AmgenI 期GB261嘉和生物INDDLL3AMG-757AmgenI 期EX103爱思迈临床前HIVMGD-014MacrogenicsI
46、 期GD2Hu3F8 bispecificantibodyMemorial SloanKettering CenterII 期CDH3PF-6671008MacrogenicsI 期MUC1Anti-CD3/MUC1本康生物II 期ROR1APVO-425Emergent临床前CD19GNR-084GeneriumII 期未知MGD-015Genmab/Janssen临床前DuvortuxizumabMacrogenicsI 期CLEC12ATepoditamabMerus临床前K193绿竹生物I 期FCRL5BFCR-4350AGenetechI 期AFM-11AffimedI 期CD33A
47、MG-330AmgenI 期A-319健能隆I 期JNJ-67571244Genmab/JanssenI 期CD19/CD3友芝友临床前GEM-333GemoabI 期B-193衍绎生物临床前AMV-564AmphivenaI 期EX102爱思迈临床前AMG-673AmgenI 期GPRC5DTalquetamabGenmab/JanssenII 期EGFRvIIIAMG-596AmgenI 期MUC16REGN4018RegeneronII 期EpCAMA-337健能隆I 期EGFRAntiCD3/antiEGFR弗吉尼亚大学II 期M-701友芝友I 期EGFR-BATsMemorial
48、SloanKettering CenterI 期CD38AMG-424AmgenI 期GBR-1372Glenmark临床前GBR-1342GlenmarkI 期CEACAM5CibisatamabRocheII 期y150友芝友I 期SSTR2TidutamabXencorII 期APRILREGN5458RegeneronII 期BCMAREGN5459RegeneronII 期TPBGGEN-1044GenmabII 期TeclistamabGenmab/JanssenII 期CD28EGFRREGN-7075RegeneronII 期AMG-701AmgenI 期PSMAREGN-56
49、78RegeneronII 期CC-93269CelgeneI 期CD40TAAABBV-428AbbvieI 期TNB-383BTeneobioI 期4-1BBHER2PRS-343Pieris临床前HPN-217AbbvieI 期ABL105AblBioINDHBM-7020和铂医药临床前TAAHBM-7008和铂医药临床前CD3 x BMCA鲁南制药INDPSMACCW702CalibrI 期BCMATRIA001TRIGRINDJNJ-63898081Genmab/JanssenI 期Claudin18.2ABL111AblBioINDIL3RAFlotetuzumabMacrogen
50、icsII 期5T4ALG.APV-527Aptevo临床前APVO436AptevoI 期EGFRHLX-35复宏汉霖临床前JNJ-63709178Genmab/JanssenI 期CD16CD33OXS-3550Oxis BiotechII 期VibecotamabXencorI 期BCMARG6296RocheI 期18HER2GBR-1302GlenmarkII 期CD47CD19TG-1801NovimmuneI 期RG6194RocheI 期CD20IMM-0306宜明昂科I 期M-802友芝友I 期PD-1VEGFAK-112康方生物II 期EX101爱思迈临床前HAVCR2RO
