1、1.新版GMP对制药用水系统的要求；2.制药用水的选择；3.制药用水系统的介绍；4.制药用水系统的风险点；5.制药用水系统的验证和监控。内容介绍：内容介绍：一、新版GMP对制药用水系统 的要求第五章第五章 设备设备 第六节第六节 制药用水制药用水第九十六条制药用水应适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质 量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道 所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装 不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道
2、的设计和安 装应避免死角、盲管。第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和 分配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循 环，注射用水可采用70以上保温循环。第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期 监测，并有相应的记录。第一百零一条 应按照操作规程对纯化水、注射 用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制 药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应 按操作规程处理。第八节第八节 产品质量回顾分析产品质量回顾分析第二百六十六条 企业至少应对下列情形进行回顾 分析：相关设备和设施，如空调净化系统、水系 统、压缩空气等的确认状态；二、制药用水的选择用途用途最低水质要最低水质要求求1制备纯化制备纯化水
3、水2口服剂瓶子初口服剂瓶子初洗洗3设备、容器的初设备、容器的初洗洗4中药材、中药饮中药材、中药饮片片的的清清洗、浸泡和提洗、浸泡和提取取饮用水饮用水1制备注射用水（制备注射用水（纯纯蒸蒸汽汽）的水）的水源源2非无菌药品直接非无菌药品直接接接触触药药品的设备器具和包品的设备器具和包装装材材料料最后一次洗涤用最后一次洗涤用水水3注射剂、无菌药注射剂、无菌药品品瓶瓶子子的初的初洗洗4非无菌药品的配非无菌药品的配料料5非无菌原料药精非无菌原料药精制制纯化水纯化水1无菌产品直接接无菌产品直接接触触药药品品的包装材料最后一的包装材料最后一次次精精洗洗2注射剂、无菌冲注射剂、无菌冲洗洗剂剂配料配料3无菌原料
4、药精无菌原料药精制制4无菌原料药直接无菌原料药直接接接触触无无菌原料的包装材料菌原料的包装材料的的最最后后清洗用清洗用水水注射用注射用水水1无菌药品物无菌药品物料料、容器、设备、无、容器、设备、无菌菌衣或其他物品需进入无衣或其他物品需进入无菌菌作业作业区区 的的 湿热无菌处湿热无菌处理理2培养基的湿热灭培养基的湿热灭菌菌纯蒸汽纯蒸汽资料来源：2003版验证指南位于ISPE指南第4卷Water&Steam Systems药品生产-注射用水，纯化水，饮用水，无菌生产 非无菌生产 中药清洁用水，初洗 终洗饮用水；同药品生产实验室用水 有GMP要求 没有GMP要求-同药品生产 根据实际需要三、制药用水
5、系统的介绍将为饮用水提供水源的水称其为原水。深井水通过深井开采的水，地下水。自来水城市自来水公司供应的水。原水中杂质通常可分为：悬浮物4毫米以上的杂质，泥沙、黏土、动植物 残骸、微生物和有机物。胶体510-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带 有一定的电荷，有特殊的吸附能力。溶解物6以下以分子和离子状态存在。水库、湖泊水源自然沉淀、水中悬浮物较少；自然蒸发，浓缩，含盐量较高；藻类、微生物益增长，腐殖质较高。江河水源悬浮物、胶体含量高；含盐量低、硬度低；水质不稳定，易受污染。深井地下水悬浮物、胶体含量低；含盐量高、含铁量高、硬度高；水质稳定，易受外界影响。Ph.Eur.CPUSP硝酸盐 0.2ppm
6、0.06ppm-电导率 5.1S/cm 5.1S/cm 1.3S/cmTOC 0.5mg/l 0.5mg/l 0.5mg/l重金属 0.1ppm 0.1ppm-微生物100cfu/ml 100cfu/ml100cfu/mlPh.Eur.CPUSP硝酸盐 0.2ppm 0.06ppm-电导率 1.3S/cm 1.3S/cm 1.3S/cmTOC 0.5mg/l 0.5mg/l 0.5mg/l微生物内毒素10cfu/100ml 10cfu/100ml10cfu/100ml0.25EU/ml0.25EU/ml 1m/s。排净能力：适当的坡度0.5%-1%、尽可能 减少死角3D。光滑清洁的内部表面状态
7、Ra0.8，表面钝 化。管道应作保温，洁净区管道保温层应外被 304保温护套，非洁净区管道保温层可以不 做金属保温护套。穿越不同洁净等级房间需密封。排水管路应有物理空气隔断、定期消毒。维持系统正压、确保系统没有泄漏。取样点设置应有代表性。非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 以上水、化学清洗（过氧化 氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期 对系统定期消毒。回水电导率、TOC、流量计等等纸式记录仪记录回水电导率、TOC结构：卫生材料：相适应仪表应在全量程保证精度和可靠性仪表选择和安装应减小潜在的污染可能在可能出现工艺不符合要求处安装
8、仪表安装要按仪表制造商的要求易接近、易维护循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）储罐液位与制水系统联机循环温度控制循环流速控制用水点开关和温度调节人机界面的分级密码兼容性要求可扩展性要求自动化水平适合企业情况注意FDA的电子记录电子签名的要求稳定性、可靠性五、制药用水系统的验证和监控种瓜得瓜，种豆得豆型式不重要，内容非常重要应对每条要求编号目的：后续DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ的基础通常是表格形式序号要求必须/期望URS000 1换热器采用双管板结构必须URS000 2所有密封圈材质均为 聚四氟乙烯必须生产能力水质指标设备/系统总体要求材料要求机械设备部分管道部分仪器仪表部分控制部
9、分以后几页前面介绍的内容前面介绍的内容预防维护要求：易操作、易维护；如：提供一套维修工具；如：提供两年的易损件备品。测试要求：编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实 施；协助进行IQ,OQ,PQ测试。验证要求：负责IQ、OQ的验证方案起草（经批准后实施）起草PQ的验证方案。培训要求：负责对技术管理人员、操作人员、维修人员进 行结构原理、性能、操作、清洗、维修、故障 排除等基本知识的培训。文件要求：对于制水系统来说，还应包含PC/PLC自动控制 系统部分文件应完整、真实、及时、有效、满足验证需 要文件格式要求，电子文件版本要求提供如下内容（但不限于）文件（文件目录）介绍-项目位置概览 该此
10、水系统改造或新建的总体情况目的 该文件的目的公用设施情况-现有或计划提供的公用设施情 况术语-引用或参考的文件相关文件聘请富于经验的工程师聘请富于经验的第三方咨询、设计机构请供应商/承包商提供URS范本集体智慧、头脑风暴获得主管的支持URS不可过高URS不可过低URS条款避免重复URS条款不应自相矛盾URS生效前必须得到质量部门的确认和批准通常纯化水系统的验证分为：通常纯化水系统的验证分为：水处理系统贮存要求纯水输送管理取样和测试在安装确认中需要确认以下内容：循环管路中不能使用球阀，建议使用隔膜阀所有的管路连接中不能使用螺纹链接，建议 使用伞形法兰。管道、储罐灯使用316/316L不锈钢，Ra
11、0.5u。新系统要做清洗钝化。管道焊接要有记录，焊工要有焊工证并存档盲管要符合规定（L/D3）。进储罐的水要有喷淋球。在安装确认中需要确认以下内容：管道要有一定的倾斜度（如千分之三）。用水点阀门通常45安装。仪表连接应采用卫生接口。呼吸器建议采用不脱落纤维的疏水性带有 电加热功能的过滤器。换热器要采用双管式换热器，不能采用板 式换热器。所有的纯化水管道均应采用循环式。在安装确认中需要确认以下内容：需要高温循环的水系统要做好保温处理。管道、阀门和用水点等有清晰的标识，所 有的用水点应该有唯一的编号，管道标有 流向和介质，阀门也应该有唯一的编号，所有的标识和图纸一致。所有的关键仪表均已经校验并在校
12、验期内。控制系统的硬件和软件检查。在安装确认中需要确认以下内容：IQ参与人员经培训文件检查、记录位置图纸、材质证明检查、记录位置安装图检查符合竣工情况系统清单须完整设备、仪表、设施符合预定标准在安装确认中需要确认以下内容：订单 核对部件和设备清单相符图纸 核对系统和设备与安装图纸相符 核对系统和PID图纸相符 核对电气电路图 公用设施连接相符材质相符在安装确认中需要确认以下内容：润滑检查 仪表 仪表清单相符 校准检查关键和非关键 控制系统 硬件相符（材料清单）电压确认 源代码的硬拷贝IQ已经圆满完成且IQ报告已经批准OQ中用到的仪器仪表经校准人员经过培训设备日志、SOP需到位人员经培训SOP正
13、确操作指标、功能测试达到预设标准仪器仪表经校准并有效洁净介质符合相应药典要求在运行确认中需要确认以下内容：操作规程校对 操作、清洁、维护和校准的所有程序或其草案培训的确认 培训人员总操作和报警运行参数确认控制系统IO测试电源故障/备份和恢复程序测试在运行确认中需要确认以下内容：呼吸器定期测试和更换的管理规程；关键部件的备件清单；预防维修计划；校验计划；设备的日常使用日志；紫外灭菌灯的更换管理规程；回水管路的流速不能低于3英尺/秒；热交换器中纯化水/注射用水的压力大于 冷热媒的压力。在运行确认中需要确认以下内容：系统不能出现泄漏或滴漏；微生物定期取样；纯水预处理设施活性炭过滤器的清洗、消 毒反冲
14、洗规程；可以将管路中的水全部排净；注射用水循环回水温度不得低于70度；清洗、消毒方法和周期的管理规程；制定合理的微生物警戒线、行动限；在运行确认中需要确认以下内容：确定循环水系统的取样图；原水、纯化水或注射用水的标准；各取样点的频次、化学和微生物的接受标 准软化器、反渗透膜的标准操作规程；在此阶段，会制订操作参数和清洁/消毒 规程和频率。持续2-4周，在纯化过程后 的每一步，以及在每一个使用点，应每日 取样。水系统的性能确认通常会分为两个阶段：第一阶段在该阶段，通常持续2-4周，应证明系统 在符合SOP下运行，能持续产生高品质水。取样应和运行确认阶段的测试相同。在此 阶段结束时，应有数据显示系
15、统能持续产 生高品质水。第二阶段应证明当系统在符合SOP下运行较长时 间，能持续产生高品质水。任何会影响系 统运 第二阶段行的回水质量的变异，和水的质量都会在 此验证阶段进行考察。取样应和日常规程 和频率相同。应每日至少取一个使用点，所有点每周轮检完。定期监控项目：化学测试（详见中国药典）；微生物测试。取样频率类似于第二阶段的性能确认。验证 阶段主要目 的典型 持续时正式 生产水质取样 频率OQ确定参 数间2-4WeekNoPWWFI1dayPQ-1持续证 明2-4WeekYesPWWFI1dayPQ-2确保1yearYesPWWFI1wee k1dayQuuuueeeessssttttiiiioooonnnn&AAAAnnnnsssswwwweeeerrrr问与答问与答Thhhhaaaannnnkkkkyyyyoooouuuu！谢谢！PMStandard
