1、第一节第一节 统计学在新药研究中的地位与作用统计学在新药研究中的地位与作用第二节第二节 新药研究试验设计新药研究试验设计第三节第三节 数据管理数据管理第四节第四节 常用统计方法的选择常用统计方法的选择第五节第五节 常用统计分析软件常用统计分析软件第六节新药研究中的伦理学第六节新药研究中的伦理学统计学是一门是一门运用概率论和数理统计的基本原理和方法，结合客观实际，研究数字资料的收集、整理、计算、分析和解释，从而掌握事物内在客观规律的学科。新药研究的目的就是要找到随机现象的规律性。第二节 新药研究试验设计一、试验设计的基本要素一、试验设计的基本要素新药试验研究包括三个基本部分：处理因素、受试对象和
2、试验效应二、试验设计原则二、试验设计原则所谓试验设计就是将处理因素分配给试验对象的方法。(一)对照原则1、设置对照组的必要性 设置对照组的目的是为受试新药提供比较的参比值，这对结论起着至关重要的作用。2、对照的类型 （根据实验目的和内容进行选择）（1）空白对照 即对照组不加任何处理因素。主要用于观察实验结果是否属于正常状态。（2）溶剂、赋形剂对照或临床安慰剂对照 是指受试药物尽可能相似的无效制剂的比较。n原则是在不损害病人健康的情况下使用。危重、病情发展迅速的病人不得使用。n安慰剂对照与双盲法同时实施效果较好。n对受精神因素影响较大的慢性疾病，应尽量采用安慰剂对照。n新药和老药新用的临床试验最
3、好选用安慰剂对照。n诊断已确定不需要治疗的病人可选用安慰剂对照。（3）阳性对照 阳性对照药物必须是疗效肯定、医务界公认、最有权威、药典中收载的药物。阳性对照药物和受试药物的剂型最好相同，药理作用相似，用药剂量相当；如果研究的是复方制剂，则受试药物和阳性对照药的药理作用应当接近。如果阳性对照药物和受试药物在外观上有所差异，而且这种差异无法克服，为了保证双盲的原则常采用双模拟技巧，即在试验准备阶段中，将受试药物和阳性对照药物都制作安慰剂，每位受试者都服用两种药物，其中一种为受试药物，另一种为安慰剂。（4）标准对照 利用正常值、理论值、经验值或规定的标准值作为对照。例如：在研究某药物的安全性时，可将
4、服药后的生理、生化指标与正常值进行比较。（5）剂量-反应对照 是将受试药物设计成几个剂量，受试者随机分入各个剂量组，然后观察结果。n主要用于研究剂量和疗效或者不良反应间的关系。n有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适，剂量过大或过小都会影响疗效或产生不良反应。n获得最优剂量常是剂量-反应对照的目的之一。n当两个剂量组的疗效具有统计学差异时，应选用疗效较好的剂量，如果没有统计学差异，应选用较低剂量。（6）模型对照临床前药效学实验中需要制备动物疾病模型。为证明模型的可靠性，需设置模型或手术对照组。（7）自身对照这是一种在同一受试者的不同时间、不同部位或不同器官进行对照的方法。一般情况下，自身对照消
5、除了个体差异干扰，可获得较高统计效率。（8）历史对照是使用研究者本人或他人过去的研究结果与受试药物进行对照的比较，要特别注意比较资料之间是否具有可比性。（二）盲法原则对于受试者实施的处理因素，研究者包括资料分析者和（或）受试者并不知道，即为盲法。1、盲法的重要性n是避免来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚的最有效手段。n对于凭主观判断有效性和安全性的计分指标或半定量指标，原则上应采用盲法。n对于试验周较长的试验，常习惯性偏爱治疗组动物，长期积累可能会造成明显效应，采用盲法可抵消这种影响。2、盲法的种类盲法分开放、单盲、双盲3种。（1）开放：是一种不设盲的试验方法。由于所以人都知道盲底，故主
6、观因素的影响比较大，实验结果的偏倚也较大。（2）单盲：除了受试对象不知道接受何种处理，其他参与试验的人员都知道。消除了受试对象心理因素的主观影响，能够客观的反映药物的疗效和安全性。（3）双盲：不知道某一受试者接受哪种处理。有些研究者为了获得所预期的试验结果而任意选择或挑选病例，修改病例报告单，如果使用双盲则可避免这种弊端从而将偏倚降到最低。（三）重复原则1、重复的重要性包括结论的重复、用多个试验对象进行重复、同一试验对象的重复观察n结论的重复可确保试验的重要性，提高试验的可靠性。n用多个试验对象进行重复是避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当作必然的规律。n对同一试验对象进行重复观
7、察可以保证观察结果的精度。2、样本含量估计的条件（1）第一类错误的概率，即检验水准或显著性水平。这是指对所比较的两组做出显著性检验时，发生假阳性错误的概率，统计学上称为性错误概率，概率越小，所需的样本含量越多。一般取值0.05或0.01（2）检验效能1-，即把握度。是当比较的两组的差别是真实存在的，而被错误地认为没有差别的错误（型错误）的概率。1-就是正确接受两组差别存在的概率。把握度越大，所需样本的含量越多。一般把握度取值80%或90%，不低于75%（3）处理组间差别，即容许误差或差值，即确定希望发现两组差值有多大。凡是小于这样差值的称为容许误差。一般容许误差越小，所需样本量越大。（4）总体
8、标准差，就、总体率或总体均数。一般观察指标的变异程度越大，抽样误差也就越大，所需样本含量越大。（5）单侧还是双侧检验。一般双侧检验所需样本较大。（四）随机化原则1、随机化的必要性是统计学推断的理论基础，它可以保证处理组受试对象在各种已知的或未知的特征方面相同或相近，即保证非处理因素均衡一致。可避免研究者主观因素对试验分组的干扰违背随机化原则，会人为的夸大或缩小组间差别，给试验结果带来偏倚。2、随机化方法普通的有抽签法、抛硬币或掷骰子法等；在新药研究试验中随机化通过随机数实现。3、随机化分组方法的类型（1）完全随机分组法：即将每个受试对象简单的按随机数字分配在各个试验间。例如：将20只老鼠随机分
9、配到A、B两组。（2）随机化区组法：完全随机分组法虽然简单易行，但有可能造成个实验组间年龄、性别、病情轻重分布等因素不均衡。尤其是在样本量不太大时，某些非处理因素可能对结果影响很大，则需要按非处理因素的水平进行分层，使得每层内受试对象的非处理因素水平非常接近或相同，并对每个层内研究对象按处理因素进行随机分组，这种方法称为分层随机化，层也称去租，故分层随机化也叫随机分组。（3）随机数的保存：为了保证试验的可靠性，研究中所用的随机化方法、随机数以及产生随机数的软件程序等均要进行记录。三、试验设计的基本内容1、建立假设2、确定试验设计的类型3、确定研究对象的范围和数量4、偏倚与控制四、试验设计的类型
10、1、平行组设计 最常见的验证性实验方案。优点：一是满足了统计学假设检验所必须贯彻的随机化要求，有效避免了非处理因素的影响，同事说增强了试验组和对照组的均衡可比性；二是设立对照组，有效控制了误差偏倚，有利于揭示和比较总体间存在的真实差异。2、交叉设计 是一种特殊的自身对照设计。优点：一是能够控制时间因素及个体差异对处理因素的影响；二是能够减少样本量；三是每个受试对象同时接受试验因素和对照因素，从医德角度出发，均等地考虑了受试对象的利益。3、析因设计是一种多因素的交叉试验。优点：首先是在一个规模不大的试验中，可以比较经济地获得各因素的平均效果；其次是可以使一个因素在其他因素变动的条件下进行试验。4
11、、成组序贯设计第三节 数据管理 我国SFDA于2003年8月6日颁布了药物临床试验质量管理规范，第九章第五十一条规定：“数据管理的目的在于把受试者的数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需纪录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的标准操作规程保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。开始试验前需设计可被计算机阅读与输入的临床报告表及相应的计算机程序。”数据管理数据确认细节描述病例报告表交接疑问表交接质控检查数据审核与锁定数据库确认一、数据管理内容一、数据管理内容二、数据管理的主要环节与技术二、数据管理的主要环节与技术一）数据管理计划作为数据管理的开
12、始，制订一份全面而详细的的管理计划，将使整个数据管理过程有章可循，有据可依。数据管理计划的建立应以对研究的分析为前提，包括研究方案、病例报告表、需要使用的资源、研究的时间表，同时还需考虑申办方的一些特殊要求，如数据库结构、变量名称与格式等。数据管理计划将作为整个数据管理过程的指导性文件，之后所有过程均应按照其中定义的时间与方法进行操作。二）数据库创建与确认 数据库软件 病例报告表注释 数据库确认数据库软件的选择数据库软件的选择录入软件提交进行最终统计分析数据的软件目前较流行的 软件有：、ORACLE、EPI、Info、MS-Access、SQL-Server病例报告表注释病例报告表注释 在正式
13、创建数据库之前，需对病例报告表进行变量注释，即定义数据库中将纳入的纪录项目及相应的变量名称级变量类型。这一工作应由申办方与数据管理部门共同完成，以充分适应申办方对其数据库的管理要求，同时尽可能照顾数据管理部门的习惯。数据库的确认数据库的确认 数据库的建立要以上述工作为基础，依据注释、按照数据库软件的规则进行。同时还需为数据的录入设计适当的录入界面。在在之后，还应对其进行确认，确认名称是否与注释相一致、录入界面与规则是否方便录入、软件的输出结果是否与录入内容相同等。三）数据录入与核查三）数据录入与核查 数据录入员应进行相应的培训 独立双份录入原则 双份数据库的核对 某些场合，单份录入结合手工核对
14、也是可取的数据确认与存疑数据更正表数据确认与存疑数据更正表 首先需要建立有关细节的确认方案，然后编写相应的程序，得到需要确认问题的清单，以此清单为基础，必要时结合原始数据的核查，整理产生关于数据的存疑数据更正表。DCF将由临床监察员交研究者进行核查、确认或更正，然后由临床监察员返回给数据管理员，根据数据确认的结果对数据库进行修改与更新。此过程循环往复，直至所有疑问均得到明确答复。五）数据编码五）数据编码 在编制CRF时一些开放问题，其答案不能预知，难以预设编码。国际上有成熟的编码系统，国内目前较欠缺。六）数据质控检查六）数据质控检查 当数据确认与数据库修正工作完成后，进行进一步的质控检查仍有必
15、要。质控检查通常以书面形式，在预先设定的质量标准指导下进行。七）数据审核与锁定七）数据审核与锁定 数据审核的任务是对数据进行最后的检查，一方面确认数据管理的可靠性，另一方面，是对数据中存在的一些可能影响统计分析结果的数据做出决定。当所有疑问均已解决、对数据的判断全部完成、统计分析计划也已签署后，数据即可锁定。八）数据管理过程的一般性管理没有记录的事情没有发生。出发点：若干年后，仍能将现在的过程还原出来，以供可能进行的检查与检讨工作参考。数据管理的所有工作均应有书面材料为据。数据管理流程图第四节 常用统计方法的选择统计分析方法的步骤：1.判断要分析的资料属于哪种类型2.判断资料所属的设计方式3.
16、判断资料是否符合拟采用的统计分析方法的应用条件一、资料类型1.计量资料：又称数值变量资料，是用仪器工具或其他的定量方法获得的结果，一般带有度量衡单位。2.计数资料：又称无序分类变量资料，或质反应资料，是将观察单位按某种属性或类别分组计数，分组汇总各组观察单位后得到的资料。3.等级资料:又称有序分类变量资料，是将观察单位按某种属性的不同程度分成等级后分组计数，分类汇总各组观察单位数后而获得的资料是半定量的结果。二、常用统计分析方法 计量资料的统计描述1.统计描述 计数资料的统计描述 等级资料的统计描述 统计描述是统计推断的基础，是通过绘制统计图表和计算数据分布特征的基本统计量来了解样本观察值的分
17、布特征。计量资料的统计描述包括集中趋势和离散程度的描述。等级资料的统计描述用构成比或率来计算。t检验与方差分析 计量资料的显著性检验 数据转换 非参数统计 四格表资料的卡方检验2.统计判断 计数资料的显著性检验 行列表X2检验 对生存率资料的比较 等级资料的显著性检验 统计推断是根据计量的分布和概率理论，由样本统计量来推断总体的参数，包括统计假设检验和参数估计两部分内容。计量资料的显著性检验可分为“参数统计”和“非参数统计”。t检验与方差分析必须是两组比较数据转换如果数据属于某种特殊分布或数据具有一定特征，经过一定转化后可转换成正态或方差齐性，则分析效果较好。非参数统计，轶和检验在非参数统计中
18、占重要地位计数资料的显著性检验：研究两组或几组资料的性质是定性或分类的，通常用比率或构成比描述各组的特征。行列表X2检验：如果要比较两组以上的计数资料，可以将四个表扩大为行列表，分析时先将各观察值列表，再分析。对生存率资料的比较：采用寿命法描述，也可以直接对生存曲线进行比较，回归分析常为首选。等级资料的显著性检验：应采用非参数检验 第五节 常用统计分析软件统计软件包是统计方法和计算机技术结合的产物，作用在于代替专家对科研数据进行统计处理，它不仅使统计数据的计算变得简单、准确，而且使统计学由烦琐抽象变得简单轻松。在新药研究中，常用的统计软件包括Excel、SAS、SPSS、Stata、DAS等，
19、下面一一介绍。一、一、Excel统计功能统计功能Microsoft Excel 无须编程，具有操作简单和数据处理功能强大，并能实现图文表的完美结合等特点，非常适合用于各种数据的统计处理。但是Excel 相对于其他专业的统计分析软件来讲，运算速度较慢，其中的统计方法也不完整。二、二、SAS统计软件统计软件SAS系统是一个组合软件系统，由几个到五十多个工具模块以及面向行业的子系统组成。SAS模块按功能大体有四类，分别为数据库、分析核心、开发呈现工具以及分布处理与数据仓库。三、三、SPSS统计软件统计软件SPSS即社会科学统计软件包，是国际上最流行并具有权威性的统计分析软件之一。SPSS的功能十分强
20、大，其核心部分是统计功能，可以完成数理统计分析任务，提供了从简单的单变量分析到复杂的多变量分析的多种方法。四、四、Stata统计软件统计软件Stata是一个功能强大又小巧玲珑的用于分析和管理数据的实用型统计分析软件。虽然Stata是一个统计分析软件，但它也具有很强的程序语言功能，这给用户提供了一个广阔的开发应用天地。Stata虽然也是采用命令行方式来操作，但是用上远比SAS简单。五、五、DAS软件软件DAS是NDST的全面升级版。DAS的功能和特色：1 统计功能模块覆盖面广2编程依据充分，文献来源充分3结果针对性强，输出直接报审4设计以人为本，操作友好易用5程序通用性强，运行快速稳定6数据接口
21、丰富，程序全面兼容第十三章第十三章新药研究中的伦理学新药研究中的伦理学新药研发在解除病患、造福人类、推动社会进步的同时，引发了一系列的伦理道德困惑与难题，科学与伦理学之间的碰撞愈来愈引人注目。1、在新药研究中的人体和动物试验饱受 争议；2、部分人又认为过于严苛的伦理要求已经成为科学发展中的障碍。1、新药研究与评价的根本目的是保障人们的健康需求，其过程必须遵循一定的伦理学规则。2、解决临床前研究、临床试验所面临的伦理学问题，应该从科学技术、伦理道德、立法三个方面寻求对策第一节第一节 临床前研究中的伦理学临床前研究中的伦理学 自十九世纪中期以动物实验为主要内容的实验医学问世之后，生物医学有了突飞猛
22、进的发展。但是，动物研究如同人类所有的实践活动一样，是一种遵守伦理道德约束的科学活动二、定位福利和动物福利法二、定位福利和动物福利法1、动物福利动物福利所谓动物福利，即人类应该合理、人道地利用动物，尽量保证那些为人类作出贡献的动物享有最基本的权利 20世纪70年代，英国布兰贝尔委员会提出了农场动物应享有的“五种自由”的权利，即：享有不受饥渴之苦；享有生活舒适的自由；享有不受痛苦伤害和疾病的自由；享有生活无恐惧和悲伤感的自由；享有表达天性的自由。2 2、动物福利法动物福利法 现在，动物福利制度已在世界范围内迅速发展起来。自1980年以来，欧盟及美国、加拿大、澳大利亚等国先后都进行了动物福利方面的
23、立法。动物福利组织也在世界范围内迅速发展起来，当前世界上大概有100多个国家和地区制定了比较完善的动物福利法规三、三、“3R”原则原则减少原则Reduction 指在科学研究中尽可能减少实验动物的使用量，提高实验动物的利用率替代原则Replacement 指使用其他方法替代活体动物进行实验优化原则Refinement 指在必须使用动物进行有关实验时，要尽量减少非人道程序对动物的影响范围和程度，可通过改进和完善实验程序，避免或减轻给动物造成的疼痛和不安 或为动物提供适宜的生活条件，以保证动物的健康和康乐，保证动物实验结果可靠性和提高实验动物福利四、符合动物伦理的实验动物安死术四、符合动物伦理的实
24、验动物安死术实验动物安乐死一般遵循的原则：尽量减少实验动物的痛苦注意实验人员的安全容易操作，可靠且能重复，不可逆作用快，尽可能地缩短致死时间不能影响动物实验结果对环境无污染或无有害影响。实验动物安乐死常用的方法：实验动物安乐死常用的方法：颈椎脱臼法安乐死断头法安乐死吸入法安乐死注射法安乐死空气栓塞法安乐死第二节第二节 临床研究中的伦理学临床研究中的伦理学 新药临床研究通过人选患者和健康志愿者进行新药系统性的临床评价。属于人体生物医学研究的范畴。通过掌握人体对新药的耐受程度。新药的药动学指标以及药物的安全性、有效性研究数据。以几十至几百例临床研究样本信息推论群体状况的临床研究过程。为药品上市提供
25、临床相关依据，是新药研究开发中不可或缺少而又极其重要的阶段一、新药临床试验中的伦理审查一、新药临床试验中的伦理审查（一）、伦理审查的职责一）、伦理审查的职责 1 1、研究方案的科学设计与实施、研究方案的科学设计与实施试验方案是否科学、是否考虑了伦理原则、是否充分考虑了受试者可能承担的风险，这些均是伦理审查的关键，对于在试验过程中方案提出的修订必须经伦理委员会审查是否可接受。2 2、研究者的资格和经验、研究者的资格和经验研究者是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求，这些都是临床试验能否顺利完成的关键之一，因此要求有一支专业水平较高的研究者队伍。3 3、知情同意书、知情同意书（1）研究目的及新药背景。（2）研究内容及过程：观察目的、检查操作、标本留取量及测定用药量、方式、时间及观察内容等。（3）益处和风险：必须涉及某种疾病目前的其他治疗方式的利弊，以及尚未知道的风险。（4）分组：应告知随机原则，对照药或安慰剂对疾病的影响。（5）自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出。（6）补偿机制（7）保密原则（8）信息补充（9）知情同意书语言和文字的要求 4 4受试者的权益受试者的权益在临床试验中要进一步明确受试者的权益，其内容主要包括：（1）自愿参与权（2）知悉权（3）隐私权（4）安全权（5）及时救治权（6）补偿权
