凡瑞克安立生坦课件.pptx

1、1.介绍肺 动 脉 高 压（PA H）是 一 种 罕 见 的、令人衰弱的、经常致命的疾病。其发病率是 2-4例/百万人/年1,2，女性发病率是男性发病 率的近2倍3。PAH可以是特发性、家族性或 与其他疾病伴发，如结缔组织病（CTD）。患者存在呼吸困难和疲劳等症状，常因为这 些症状的非特异性而被延误诊断。内皮素通路功能障碍已成为PAH发展进 程中的主要病理生物学因素之一4。内皮素-1 是已知的最有力的血管收缩剂之一，此外还 可刺激肺动脉平滑肌细胞的增殖 4。内皮素 受体拮抗剂（ERA）的应用是PAH治疗中一 种被公认为较好的治疗策略 5。然而研究已 证实，之前可用的磺酰胺 ER A存 在 肝

2、脏 毒 性 和药物相互作用（DDIs）的风险有关6,7。凡瑞克（安立生坦）是第一个获得上 市许可的非磺酰胺、丙酸类ERA8。它是一 种选择性内皮素A型受体拮抗剂，可以有效 改 善 PA H 患 者 的 运 动 能 力 和 症 状，还 可 以 延长临床恶化的出现时间。此外，由于化学 结构与之前上市药物不同，凡瑞克的肝脏 毒性发生率和药物相互作用风险都较低。凡 瑞克的良好药代动力学特征允许每日1次给 药，可空腹或与食物同服5,8。凡瑞克适用于治疗PAH功能分级为II或 III级的患者，可改善患者的运动功能8。已在 特发性PAH和伴CTD的PAH患者中证实了其 疗效。介绍3本专论的内容包括：1.肺动

3、脉高压的背景知识 2.PAH中内皮素作用的阐述 3.关于凡瑞克化学性质、药代动力学和药效学概况的信息 4.凡瑞克临床试验的详细资料，包括 1mg和 2.5mg剂量；但是，因为这些剂量在欧洲没有获得批准，本文并没有列 出这些剂量的研究结果。42.肺动脉高压肺 动 脉 高 压（P A H）是 肺 循 环 高 压（PH）的一种形式，是肺小血管阻力逐步 增 加 引 起 的 一 种 呼 吸 困 难 和 疲 劳 临 床 综 合 征，但不存在明确的心脏或呼吸系统病因。PAH是以肺血管阻力（PVR）逐步增加导致 右心室衰竭和过早死亡为特征的一组疾病9。P A H 的 定 义 是 在 海 平 面 状 态 下、静

4、 息 时、右 心 导 管 检 查 肺 动 脉 平 均 压(mPAP)25mm Hg，并且肺毛细血管楔压(PCWP)15 mm Hg4。在疾病的早期阶段，可能症状很少或无 症状。病人最早出现的症状通常是体力活动 时出现呼吸困难、疲劳和心悸。出现这些症 状的原因是：血液中的氧气浓度降低和肺动 脉压力越来越高，对心脏造成的负担日益严重。随着病情的进展，这些症状对患者生活 质量（QOL）的影响越来越大，甚至可以在 休息时出现呼吸困难等症状。PAH患者还可 以出现其他症状，包括心绞痛、晕厥、外周 水肿和腹胀10。PAH是世界卫生组织（WHO）对肺循 环高压分类中5个类别的第一类11。这种分类 方法将肺循

5、环高压按病理生理、临床和治疗 的相似性进行分组。PAH分为：特 发 性 和 家 族 性（分 别 称 为 I PA H 和FPAH）、与其他疾 病相关的PAH，如CTD（如硬皮病）、门脉 高压、HIV感染、使用食欲抑制剂，以及先 天性体肺分流。此外，静脉或肺病相关的 肺动脉高压和新生儿持续性肺动脉高压则分 入最后一类（表2.1）。肺动脉高压5表2.1.肺循环高压的临床分类（Dana Point 分类 2008）111.肺动脉高压（PAH）3.与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高压1.1特发性肺动脉高压3.1慢性阻塞性肺疾病1.2遗传性肺动脉高压3.2间质性肺疾病1.2.1 骨形成蛋白受体基因(BMPR

6、2)突变3.3其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺1.2.2 活化素受体样激酶(ALK-1)，转化疾病生长因子-受体(endoglin)（伴3.4睡眠呼吸障碍或不伴遗传性出血性毛细血管增多3.5肺泡低通气综合征症）基因突变3.6慢性高原病1.2.3 未知基因突变3.7肺泡毛细血管发育不良1.3药物和毒物诱导4.慢性血栓栓塞性肺高压1.4相关因素所致1.4.1 结缔组织病1.4.2 HIV感染5.不明原因或多种因素所致肺高压1.4.3 门脉高压1.4.4 先天性心脏病5.1血液系统疾病：骨髓增生性疾病，脾切除1.4.5 血吸虫病1.4.6 慢性溶血性贫血5.2全身性疾病：结节病，肺朗罕氏组

7、织细胞增 多症，淋巴管肌瘤病，多发性神经纤维瘤，1.5新生儿持续性肺高压血管炎1.6.肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤5.3代谢性疾病：糖原累积病，高雪氏病，甲状腺2.左心疾病相关性肺高压疾病5.4其他：肿瘤性阻塞，纤维性纵隔炎，长期透析2.1收缩功能障碍的慢性肾衰竭2.2舒张功能障碍2.3心脏瓣膜疾病现 已 明 确 在 PA H 的 发 病 机 制 中 有 三 条62.1.病理生理学导致肺动脉高压的原因是发生在肺小动 脉的肺动脉压力/血管阻力逐步增加，主要 事件包括：血管收缩、血管重塑（平滑肌细 胞增殖和肥大导致血管壁增厚）和原位血栓形成4 。虽然PAH的病理生理机制尚未完全 阐明，但是，可能

8、是遗传和环境因素共同导 致血管内皮细胞功能障碍或肺血管系统损伤（图2.1）9。这 些 因 素 的 综 合 作 用 导 致 血 管 收 缩 因 子 和 扩 张 因 子 的 失 衡，细 胞 生 长 抑 制 因 子 和促有丝分裂因子的失衡，以及抗血栓和促 血 栓 成 分 的 失 衡。这 种 失 衡 改 变 了 生 化 环 境，引起肺动脉高压患者的肺血管系统发生 血 管 收 缩、平 滑 肌 和 内 皮 细 胞 增 殖 及 原 位 血栓形成。这些机制启动了肺动脉高压的病 理性阻塞病变，并导致其进展，进而升高了 PVR9。主要的生化途径发挥了关键作用。它们是内 皮 素 通 路，前 列 环 素 通 路 和

9、一 氧 化 氮 通 路（图2.2）。内皮功能障碍导致具有血管舒 张和抗增殖作用的前列环素和一氧化氮合成 受损，这两种物质具有血管舒张和抗增殖作 用，以及内皮素-1和血栓素A2的产生过剩，这两者是血管收缩剂，并可促进细胞增殖和 血管重塑 9。炎症在肺动脉高压的发病中也 起着重要作用，肺动脉高压患者可见血浆促 炎性细胞因子水平升高12。图2.1.PAH的发病机制 9易感性（如遗传倾向，例如BMP受体-2）基质、血小板、炎症细胞内皮功能障碍血管收缩增殖 炎症血栓肺血管性疾病PAH的临床症状血管平滑肌细胞功能障碍风险因素及相关疾病（如CTD，食欲抑制剂）肺血管损伤72.2.功能分类PAH的功能分类描述

10、了患者出现的症状 及其对体力的限制。它可以预测死亡率，在 美国国立卫生研究院（NIH）的队列研究1 4 中，功能分级为I/II级的PAH患者的中位生存 期近5年，而分级为III级的患者为2.6年，IV 级者仅有6个月。根据功能分类也可以用来 评估病人对治疗的反应，在许多临床试验中 可作为临床结局的评估指标。1998年，在法国埃维昂举行的第二届 世界肺动脉高压研讨会上，WHO修改了纽 约心脏协会（NYHA）关于心功能衰竭症状 的分类。这个分类包括4个级别，根据患者 出现的呼吸困难严重程度、症状和对体力活 动的限制进行分级（表2.2）10。内皮素通路血管舒张内皮素-1一氧化氮通路血管腔前列环素通路

11、L-精氨酸L-瓜氨酸一氧化氮CGMPCAMP血管收缩和增殖内皮素 受体B前内皮素原内皮素受体A内皮素-1内皮素受体B内皮素原内皮 细胞平滑肌细胞CGMP：5型磷酸二酯酶5型磷酸二酯酶血管舒张和 抗增殖血管舒张和 抗增殖血 管 壁前列环素（前列腺素I）2前列腺素I2花生四烯酸图2.2.肺动脉高压的病理生理中涉及的3条重要生化通路1382.3.流行病学PA H 是 一 种 罕 见 病。据 估 计，PA H 的 发病率是15-25例/百万人1，年发病率是2-4 例/百万人1,2。PAH可以发生在任何年龄和阶 段，但是通常女性的发病率是男性的近2倍（比例是1.7:1）3。PA H 的 预 后 很 差。

12、在 还 没 有 专 门 针 对 这 种 疾 病 的 治 疗 方 法 之 前，IPAH患者的中 位 生 存 期 是 2.8 年 1 4。自 加 强 和 完 善 对 该 病 的评估和治疗后，预后已经得到了改善。但是，由于症状的非特异性，诊断仍有难度，从发病到诊断的时间平均会延误2年以上，约75%的患者在确诊时就已经存在严重症状（NYHA/WHO心功能III级）1。一 项 法 国 的 全 国 性 登 记 研 究 收 集 了 有 关 PA H 患 者 的 数 据，使 我 们 可 以 了 解 到 PAH的各种亚型分布1。从这些数据中可以 得 知，PA H 最 常 见 的 类 型 是 特 发 性 肺 动

13、脉 高压(IPAH），然后是CTD相关性PAH（图 2.3）。与IPAH患者相比，CTD相关性PAH 患者的预后较差，对治疗的反应性亦较差15。表 2.2.肺动脉高压的NYHA/WHO功能分类10级别描述I级肺动脉高压患者体力活动不受限，日常活动不引起呼吸困难、疲劳、胸痛或先兆 晕厥。II级肺动脉高压患者体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起呼吸困 难、疲劳、胸痛或先兆晕厥。III级肺动脉高压患者体力活动明显受限，休息时无症状，轻微日常活动即可引起呼吸 困难、疲劳、胸痛或先兆晕厥。IV级肺动脉高压患者不能从事任何体力活动，并可能有右心室衰竭体征。休息时可出 现呼吸困难和/或疲劳，且几

14、乎任何体力活动后症状都会加重。9近期的研究表明，患者确诊PAH时的平均年龄比以前文献报道的要高（图2.4）16。图2.4.患者确诊PAH时的平均年龄日益增高16图2.3.肺动脉高压的类型分布1IPAH 39.2%存在两个风险因素4.3%FPAH 3.9%使用食欲抑制剂9.5%CTD 15.3%CHD 11.3%PH 10.4%HIV 6.2%6050403020100Mean age at referral(years)4149521982-19961996-20022002-200610来 自 一 项 加 拿 大 的 流 行 病 学 研 究 数 据 表明，确诊为PAH的患者介于40至50岁之

15、 间，其中约20的患者在65岁以上17。在法 国的登记研究中，患者的平均年龄为5015 岁，绝大多数患者在确诊时年龄已超过70岁（9.1）1。人 口 统 计 学 研 究 表 明，许 多 PA H 患 者 伴有其他疾病，如糖尿病和高血压1 8。以美 国为主的REVEAL登记研究显示，招募的患 者 中 有 6 0 存 在 两 种 或 更 多 种 合 并 症（图 2.5）。15%32%16%14%13%051015合并症（%）20253035图2.5.PAH患者的合并症18高血压甲状腺功能减退硬皮病临床抑郁症糖尿病11P A H 的 诊 断 需 要 一 系 列 的 检 查 才 能 确 诊，包 括 P

16、A H 的 临 床 分 级，评 估 患 者 的 功 能 和 血 流 动 力 学 障 碍。欧 洲 心 脏 病 学 会（ESC）指南推荐进行一系列的检查，包括四个步骤：首先，临床怀疑PH；第二，证 实PH；第三，对PH进行临床分类；最后，对PAH进行评估9。表2.3列出了诊断时需要 的检查技术。2.4.诊断ABG：动脉血气分析；CT：计算机断层扫描；ECG：心电图；TT：经胸壁；VO2：耗氧量表2.3.PAH的诊断方法9临床怀疑PH症状和体格检查筛查程序偶然发现PH的证实ECG胸部X线TT超声心动图PH的临床分级肺功能检查和ABG 肺通气/灌注扫描 高分辨率CT 螺旋CT 肺血管造影PAH评估血液

17、和免疫学检查类型HIV检测腹部超声扫描运动耐量6分钟步行距离VO2峰值血流动力学右心导管检查血管反应性122.5.治疗在出现专门针对PAH的治疗方法以前，常规使用的治疗方法有许多种，但并无临床 试验对这些治疗方法进行充分评估。这些治 疗措施包括：口服抗凝剂如华法令，以逆转 PA H 患 者 的 血 栓 前 变 化，降 低 原 位 血 栓 形 成的风险；利尿剂减少右心衰相关的体液潴 溜，如外周水肿；氧疗则可维持血氧饱和度 在90以上；约10的PAH患者（如果其 血管反应性测试为阳性）使用CCB可能有效（图2.6）9。目前，PAH有了特异性的治疗方法，它 能针对导致疾病恶化的基本病理生理途径，包括

18、前列环素（及其类似物）、5型磷酸二 酯酶（PDE5）抑制剂和内皮素受体拮抗剂（ERA）等。合成的前列腺素、依前列醇和前列环素 类似物（如曲前列素和伊洛前列素）作用于 前列环素途径，具有舒张血管的作用 9。这 些治疗方法通常通过持续静脉输注、皮下注 射或吸入给药。这些药物增加细胞内环磷酸 腺苷（cAMP）水平，从而诱导血管的平滑肌细胞舒张。前列环素也是一种强力的血小 板聚集和细胞增殖抑制剂9。PDE5抑制剂通过增加细胞内的环磷酸 鸟苷（cGMP）形成水平来促进血管舒张和 平滑肌细胞的抗增殖作用。西地那非是 一 种 口 服 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂，可 用 于 治 疗 PAH，已证实可改善患

19、者的运动耐量。9,19E R A 通 过 阻 断 内 皮 素 引 起 的 血 管 收 缩 和 细 胞 增 殖 来 发 挥 作 用 9。现 在 有 两 种 磺 酰 胺 类 的 E R A 波 生 坦 和 西 他 生 坦（已 撤 市）。波 生 坦 是 一 种 非 选 择 性 E R A，而 西 他 生 坦 则 选 择 性 作 用 于 内 皮 素 A 型 受 体（ETA；更多信息请参见第3部分）。已证实 这些磺酰胺类ERA可以有效改善PAH的运动 耐量和症状；但它们存在肝脏毒性和药物相 互作用的风险（见第9部分和第10部分）。6,7 凡瑞克是第一个获得上市批准的非磺酰 胺ERA类药物，作为一个丙酸类

20、分子，已证 实了对PAH有效，且药物相互作用（DDI）风险降低，肝功能（LFT）异常发生率亦较 低8。13图2.6.E S C 治 疗 原则11PAH，NYHA III/IV级基础治疗和一般治疗 口服抗凝剂（IIa C），利尿剂（I C），地高辛（IIb C）专科就诊 急性血管反应性试验口服CCB（I C）持续有效继续使用CCBNYHA IV级无改善或恶化：联合治疗？（Ib C）依前列醇（I A）波生坦（IIa B）曲前列素（IIa B）伊洛前列素静注（IIa C）NYHA III级内皮素受体拮抗剂 波生坦（I A）或 前列环素类似物吸入伊洛前列素（IIa B），曲前列环素，贝前列素（IIa

21、B），或 持续静脉滴注前列环素 依前列醇（I A）或 PDE5抑制剂 西地那非（I A）阳性是否阴性BAS（IIa C）和/或 肺移植（I C）BAS：球囊房间隔造口术；CCB：钙通道阻滞剂；inh：吸入447.2.9.凡瑞克疗效总结以上临床试验证实了凡瑞克治疗PAH患者的疗效。通过6MWD的增加提示运动耐量和症 状显著改善，说明凡瑞克治疗对PAH患者有效。已证实凡瑞克治疗PAH患者的疗效，可以改善：运动耐量（6MWD）进展到临床恶化的时间 血流动力学参数 NYHA/WHO功能分级 凡瑞克长期治疗可维持PAH患者获得的改善 凡瑞克对NYHA/WHO心功能 II级和心功能III级患者的疗效相似 已证实，凡瑞克对CTD相关PAH患者有效7.3.安全性在III期临床试验中，最常报告的与凡瑞 克治疗相关的不良事件是外周水肿、鼻塞和头痛，这些是常见的与血管扩张药物有关 的不良事件40（表7.7）。