1、2022-8-11免疫调节剂在儿科应用及思考温州医科大学附属二院、育英儿童医院温州医科大学附属二院、育英儿童医院 李孟荣李孟荣20150124杭州2022-8-12免疫与反复感染2022-8-13问题 儿科病人有免疫特点，社会文化背景？继发免疫缺陷与原发免疫缺陷因素?儿童反复呼吸道感染发生因素复杂？儿童反复呼吸道感染治疗是否存在偏离？免疫调节剂与儿童呼吸道感染治疗2022-8-14“古人善为医者，上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者难以救矣。”千金要方论诊候第四2022-8-15用药依据 合适的用药对象谁用？什么时候用？选择合适的药物-用对药？用对剂量
2、？用对时间？药物作用机制-明确、不明确（未发现）、可能机制（单一成分、混合成分）药物循证依据：体内试验、体外试验；细胞动物人体群体（基础临床）药物安全性及费用（效价比）2022-8-16 植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等）细菌冻干提取物(泛福舒)细菌核糖体制剂(Ribomunyl)胸腺制剂(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化学物质(左旋咪唑)大环内酯类非抗菌作用非特异性免疫调节剂非特异性免疫调节剂应用原理应用原理:反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关2022-8-17盐腌制的蘑
3、菇滴上柠檬，盐腌制的蘑菇滴上柠檬，能提高免疫，帮助排毒或能提高免疫，帮助排毒或抗感染甚至抗癌抗感染甚至抗癌Chanterelle may cure parasytosis 2022-8-18未被证实有效的免疫调节作用的物质未被证实有效的免疫调节作用的物质2022-8-19 JAMA 2003;290(21):2824-2830紫锥花紫锥花.治疗治疗2-11岁儿童岁儿童URI症状无效，其使用增加症状无效，其使用增加了皮疹的风险了皮疹的风险JAMA,2003.290(21):p.2824-2830407名名2-11岁儿童岁儿童 发生发生707次次 URIs，历时，历时4个月个月:337 紫锥花，紫
4、锥花，370-对照组对照组剂剂2022-8-110紫锥花与安慰剂相比，病程及严紫锥花与安慰剂相比，病程及严重性无显著差异重性无显著差异.Ann Intern Med 2010;153:769-7772022-8-111儿科免疫特点2022-8-112免疫系统的三层防御皮肤黏膜屏障固有免疫适应性免疫 皮肤黏膜表面的物理屏障构成免疫系统的第一层防御 当病原体突破皮肤物理屏障，固有免疫应答启动 固有免疫应答启动适应性免疫应答，适应性免疫应答的细胞和产物增强固有免疫应答的效应病原体Roitts Essential Immunology 12th ed.2022-8-113免疫系统不完善：导致儿童反复呼
5、吸道感染T细胞免疫功能紊乱：细胞免疫功能紊乱：2 CD3+,CD4+,CD4+/CD8固有免疫系统：固有免疫系统：肺泡巨噬细胞清除能力下降4 胶原凝集素L-ficolin减少5呼吸道感染呼吸道感染免疫球蛋白缺乏：免疫球蛋白缺乏：1 IgG,IgA缺乏细胞因子生成改变：细胞因子生成改变：3 IL-4,IL-18 IFN-,IL-12 1.Bossuyt X,et al.Clin Chem.2007 Jan;53(1):124-30.2.朱晓萍,等.临床儿科杂志.2010;28(2):135-73.Li Volti G,et al.Transplant Proc.2003 Dec;35(8):29
6、11-5.4.Pryjma J,et al.Pediatr Pulmonol.1999 Mar;27(3):167-73.5.Atkinson AP,et al.Clin Exp Immunol.2004 Dec;138(3):517-20.2022-8-114免疫的本质 识别自身，排除异己抗 感 染清除衰老、死亡维持自身稳定识别、清除突变细胞免疫监视功能2022-8-115免疫功能低下免疫功能低下反复感染反复感染 肿瘤肿瘤 自身免疫性疾病自身免疫性疾病营养紊乱营养紊乱继发性免疫缺陷因素去除或避免2022-8-116儿童免疫球蛋白的发育IgG母亲儿童IgG6月出生100%儿童血中IgG水平20
7、22-8-117 g/L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育免疫球蛋白的个体发育母乳2022-8-118发病年龄！出生6个月龄体液免疫固有免疫细胞免疫2022-8-119儿童接触微生物胚胎足月6月龄入托幼机构病原微生物益生菌2022-8-120儿童感染增加的几个时期早产足月6月龄入托幼机构2022-8-121反复呼吸道感染的发生 发病时间 出生后 6个月后 入托后 发病诱因 预防接种后 严重感染后 其它2022-8-122儿科反复呼吸道感染2022-8-1232022-8-124反复呼吸道感染标
8、准 诊断标准：对儿童RRTI的诊断标准参考我国88年制订的诊断标准年龄上呼吸道感染下呼吸道感染0-2733-5626-1252注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。若上呼吸道感染次数不够，可加上下呼吸道感染次数，反之则不可。胡仪吉.中华儿科杂志，1988;26:412022-8-125反复呼吸道感染的病因健康儿童RRTIs原发免疫缺陷HIV过敏性疾病病因不明抗体水平淋巴细胞分群补体水平中性粒细胞功能家族史基因诊断过敏表现过敏原检测家族史抗体检测病原检测基础疾病先心肾脏食道反流免疫抑制剂其它因素环境污染饮食烟尘天气生活习惯疲劳抗生素2022-8-126就医期望值的提高抗菌素的不合理应用与
9、过度治疗疾病复杂化治疗困难2022-8-127医患矛盾、社会问题防止反复与过度治疗的矛盾循证医学与家长不容忍可能的合并症的矛盾合理用药与家长急于治疗的矛盾2022-8-128反复呼吸道感染反复呼吸道感染儿童免疫特征儿童免疫特征免疫功能低下免疫功能低下反复呼吸道感染反复呼吸道感染的过程的过程临床治疗临床治疗的方向的方向免疫功能调节剂2022-8-129免疫调节剂与儿科反复感染2022-8-1305岁以下儿童不同病原体相关急性呼吸道感染发病率高33.82013.87.910510152025303540RSV相关相关ALRI季节性流感病毒相关季节性流感病毒相关ALRI肺炎链球菌肺炎肺炎链球菌肺炎乙
10、型流血嗜血杆菌肺炎乙型流血嗜血杆菌肺炎年发病例数（百万）年发病例数（百万）12341.Nair H,et al.Lancet 2010;375:1545-55.2.Nair H,et al.Lancet 2011;378:1917-30.3.OBrien KL,et al.Lancet 2009;374:893-902.4.Watt JP,et al.Lancet 2009;374:90311.2005年年2008年年2000年年2008年年不同病原体引起的全球不同病原体引起的全球5岁以下儿童呼吸道感染性疾病年发病例数岁以下儿童呼吸道感染性疾病年发病例数2022-8-131附加损害（附加损害（
11、Collateral Damage）=抗生素治疗对生态学产生的不良影响，包括 筛选出耐药菌株，出现不期望的多重耐药菌株的定殖或感染Paterson DL.Clin Infect Dis 2004;38(suppl4):S341S345.抗生素治疗带来附加损害“Collateral damage”is a term used to refer to ecological adverse effects of antibiotic therapy;namely,the selection of drug-resistant organisms and the unwanted developmen
12、t of colonization or infection with multidrug-resistant organisms.Dr.David L.Paterson2022-8-1322022-8-133自体免疫修复功能-不能忽视治疗过度治疗不足2022-8-134替代治疗 静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：血浆:输注白细胞：细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-酶:单抗：2022-8-135 免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗(尚处于探索阶段)干细胞移植2022-8-1
13、36免疫调节剂 临床需求是明确的 机体状况是复杂的 药物作用是含糊的？2022-8-137药物作用是含糊的，我们的选择：免疫调节剂 目标增强 主动免疫建立 被动免疫中药、生物制剂、化学制剂营养保健、锻炼身体2022-8-138胸腺提取物细菌溶解产物全合成注射用免疫调节剂全合成口服免疫调节剂1970年1974年1985年1993年中草药上百年的历史2022-8-139免疫调节剂治疗儿童呼吸道感染的再思考 儿童呼吸道感染与免疫功能密切相关儿童呼吸道感染与免疫功能密切相关1：儿童免疫系统处于不断发育和完善成熟的过程中，多种免疫细胞和免疫分子从无到有，从少到多，从幼稚到成熟；婴幼儿与病原微生物接触的机
14、会较少，产生的特异性免疫能力不足，抗感染能力不强。免疫调节剂有助于调节呼吸道感染患儿免疫功能，免疫调节剂有助于调节呼吸道感染患儿免疫功能，缩短病程，缓解症状，减少抗生素使用缩短病程，缓解症状，减少抗生素使用2-51.杨卉艳，孙淑华.河北北方学院学报（医学版）,2009,26(1)66-68；2.Schaad U B.World J Pediatr,2010,6(1):5-12；3.Gutierrez-Tarango M D,Berber A.Chest,2001,119(6):1742-1748；4.Zagar S,Lofler-Badzek D.Int J Pediatr Otorhinol
15、aryngol,2013,77(5):670-6735.Bitar M A,Saade R.Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-6732022-8-140 植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等）细菌冻干提取物(泛福舒)细菌核糖体制剂(Ribomunyl)胸腺制剂(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化学物质(左旋咪唑)大环内酯类非抗菌作用非特异性免疫调节剂非特异性免疫调节剂应用原理应用原理:反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关20
16、22-8-141免疫调节剂：儿童呼吸道感染治疗的新思维分类分类1,2代表药物代表药物1适应症适应症细胞因子干扰素、胸腺肽干扰素：慢性乙型和丙型肝炎3胸腺肽：慢性乙型肝炎4生物制品丙种球蛋白（IVIG）原发性或继发性免疫缺陷病、川崎病5细菌及其提取物必思添、卡介苗素、泛福舒泛福舒：预防和治疗儿童呼吸道感染7化学制剂匹多莫德儿童反复呼吸道感染、泌尿道感染、妇科感染81.赵晓东,等.中华儿科杂志.2006;44(6):401-22.陈楠，赵晓东.中国实用儿科杂志.2013;28(3):168-723.派罗欣说明书4.日达仙说明书5.丙种球蛋白说明书6.卡介苗说明书7.泛福舒2010版中国说明书8.匹
17、多莫德说明书常用免疫调节剂的分类，代表药物和适应症2022-8-142匹多莫德有良好的临床应用前景42免疫增强剂在儿童反复呼吸道感染中的治疗地位；陈楠，赵晓东Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar.2013 Vol.28 No.32022-8-143匹多莫德片化学成分及结构式 高纯度二肽l通用名：Pidotimod（匹德莫德）l化学名：3L焦谷氨酰基L4噻唑烷酸l结构式：l分子式：C9H12N2O4Sl分子量：224.2643l是一种人工合成的高纯度二肽l是惟一具有口服生物活性的免疫促进剂l该药本身不具有抗菌活性,但与抗生素治疗相结合,可有效地改善感染的症状和体征,缩短住院日免疫增强剂在儿童反复呼吸道感染中的治疗地位；陈楠，赵晓东Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar.2013 Vol.28 No.32022-8-1442022-8-145Thanks!
