1、先导化合物的优化与先导化合物的优化与候选药物的确定候选药物的确定郭宗儒郭宗儒2006-04-23 药物设计：三个层面药物设计：三个层面分子设计分子设计剂型设计剂型设计剂量设计剂量设计构建化学结构，以药物构建化学结构，以药物化学为中心化学为中心构建化学结构，药物化学构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂确定药品形式，药剂学学设定剂量疗程，药理学设定剂量疗程，药理学基础基础形式形式应用应用 安全、有效、稳定、可控是药安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性物的基本属性 四种性质寓于药物的化学结构四种性质寓于药物的化学结构之中之中 新药研究与开发的历程新药研究与开发的历程确定候选药物确定候选药物研究
2、阶段开发阶段00.10.20.30.40.50.60.70.80.91 51015价价值值贡贡献献度度时间：年时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献新药研究与开发各个阶段的价值贡献假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元假定用于临床前和临床试验费用共900万元 候选药物一旦确定，化合物的药学候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数定数 10的投入，其实决定了几乎的投入，其实决定了几乎100的价值和药物的命运的价值和
3、药物的命运 所以，优化先导物和确定候选药物过所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤程，是创新药物的决定性步骤In CerebroIn SilicoIn Vivo优化过程交互使用优化过程交互使用离体、在体、计算机离体、在体、计算机等方等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预的干预(in cerebro)是决定性的是决定性的In Vitro药物的可开发性药物的可开发性 药学性质的可开发性药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性 药效学的可开发性药效学的可开发性可开发性的物理化学性质可开发性的物理化学性质
4、分子量分子量 10 g/mL 分配系数分配系数 clog P 3.0 分布系数分布系数 log D 3.0 极性表面积：极性表面积：90 2 氢键给体，氢键接受体氢键给体，氢键接受体 10%t1/2：大鼠：大鼠 0.5 h 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 0.5L/kg 大鼠静注清除率大鼠静注清除率35 mL/min/kg 大鼠肝细胞清除率大鼠肝细胞清除率 30MNNCH3OCH3ClSHh NPY5 Ki=85 nMNNOCH3NHh NPY5 Ki=0.38 nMNNOCH3NNFFHHNNOCH3NSO2CH3FFHNNNNOCH3NFFOCH3h NPY5 Ki=0.90 nMh NPY
5、5 Ki=0.49 nMh NPY5 Ki=1.1 nM治疗肥胖症药物神经肽治疗肥胖症药物神经肽Y5受体拮抗剂的结构优化受体拮抗剂的结构优化源自源自Shering-Plough 氨丁苯酞失于氨丁苯酞失于P450的诱导作用的诱导作用抗癫痫药物抗癫痫药物ABP的研制的研制诱导诱导P450活化活化为控制发作，患者服药量增加为控制发作，患者服药量增加不适合于长期用药不适合于长期用药OOHC4H9H2NNOOH3CNOOH3CF3CCF3OHNOOF2HCF3CCF3OHCF2HONOOF2HCF3CCF3OHCF2HOCH3被羟基化被羟基化被葡醛酸化被葡醛酸化OHHOOO邻醌与蛋白共价结合产邻醌与蛋白
6、共价结合产生毒性和异体质反应生毒性和异体质反应体外广泛代谢，体外广泛代谢，体内半衰期短体内半衰期短 t1/2(大鼠、犬、猴大鼠、犬、猴)48h豚鼠豚鼠1 mg/kg4和和58疗效疗效雪貂雪貂(呕吐呕吐)30 mg/kg优化：引入甲基优化：引入甲基Chauret N et al.BMCL,2002,12:2149PDE4抑制剂代谢稳定性优化抑制剂代谢稳定性优化NONHNClClF3COCH3NONHNClClF3COCH3O过乙酸过乙酸IC50=0.051mol/L Cmax=1008 ng/ml AUC0-t=6860 ngh/mlIC50=0.060mol/L Cmax=3058 ng/ml
7、 AUC0-t=50503 ngh/mlN-氧化物为代谢产物，氧化物为代谢产物，PD和和PK均优于原药均优于原药Billah M et al.BMCL,2002,12:1621PDE4抑制剂的代谢稳定性优化抑制剂的代谢稳定性优化 phase I结构优化找到药效与药代的交集结构优化找到药效与药代的交集活性空间活性空间选择性选择性 空间空间ADME空间空间有可能成为候选药物的空间有可能成为候选药物的空间活性空间活性空间ADME空间空间选择性选择性 空间空间药代只与活性空间有交集得到非选择性药物药代只与活性空间有交集得到非选择性药物活性空间活性空间ADME空间空间选择性选择性 空间空间药代与活性空间
8、无交集达不到候选药物的要求药代与活性空间无交集达不到候选药物的要求吸收分布代谢排泄强度选择性分子的宏观性质分子的微观结构药效、药代和分子结构的关系药效、药代和分子结构的关系浓度浓度时间时间浓度浓度效应效应效应效应时间时间药代动力学药代动力学(PK)药效学药效学(PD)机体对药物的作用机体对药物的作用 药物对机体的作用药物对机体的作用 药代药代/药效模型药效模型给药方案给药方案=药代药代 药效药效 作用持续时间作用持续时间最低有效浓度最低有效浓度最大耐受浓度治疗窗口治疗窗口血药浓度(ng/mL)时间时间毒性毒性药代、药效和给药方案的关系药代、药效和给药方案的关系作用强度作用强度2002-2004
9、畅销的药物畅销的药物均为一天一次用药均为一天一次用药,提示：药效和药代的合理配置是提示：药效和药代的合理配置是患者的最佳选择患者的最佳选择阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奥氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞来昔布文拉法辛兰索拉唑缬沙坦阿伦膦酸利哌酮化学结构化学结构体外性质体外性质生物功能生物功能共性 物化性质 ADME个性 靶标结合 细胞功能小分子化合物小肽和肽模拟物天然产物蛋白质药代动力学 剂型,剂量 给药频度药效学 药效不良反应新药创制的内涵新药创制的内涵 结构结构 性质性质 功能功能 新药创制是在多维空间中的分子操作新药创制是在多维空间中的分子操作 安全性毒性安全性毒性治疗窗口潜在毒性治
10、疗窗口潜在毒性药效学药效学作用强度作用强度选择性选择性代谢稳定性药物代谢药动学代谢稳定性药物代谢药动学生物转化特异分布生物转化特异分布药学性质药学性质类药性过膜性类药性过膜性水溶性离解性水溶性离解性分配系数分布系数分配系数分布系数极性表面积极性表面积化学稳定性化学稳定性NOOH抗炎药物抗炎药物COX-2抑制剂的研制抑制剂的研制两种环氧合酶两种环氧合酶：COX-2和和COX-1扩张血管扩张血管收缩血管收缩血管TXA2H3CCOOH糖皮质激素,IL-4,IL-10,IL-13抑制表达COX-2COX-1诱导性和构成性酶构成性酶经典的非甾体抗炎药物抑制作用选择性COX-2抑制剂抑制作用正常靶点:胃,
11、肠,肾,血小板正常靶点:巨噬细胞,滑膜细胞,内皮细胞疾病靶点:炎症,关节炎,阿茨海默病前列腺素前列腺素正常机体处于平衡状态正常机体处于平衡状态 PGI2COX-1COX-2胃肠道肾脏血小板肾脏细胞增殖内皮细胞构成性酶构成性酶诱导性酶炎症COOHCH3COOHCH3OOOOHCOOHCH3OHOOHCH3OHOCOOHOOHOCH3COOHAAPGH2PGE2TXA2PGI2收缩血管，诱导血栓形成舒张血管，抑制血栓形成 长时间大剂量服用高选择性长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中抑制剂造成血液中PGI2的匮乏，高水平血栓素的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件导致心血管事件 罗非昔
12、布是高选择性抑制剂罗非昔布是高选择性抑制剂(100)塞来昔布为中等强度的抑制剂塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)适度选择性是非常重要的适度选择性是非常重要的环氧合酶环氧合酶1 1和和2 2处于平衡状态处于平衡状态正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管变化也不影响血栓形成和血管变化COX-1COX-2COX-1COX-2阿司匹林吲哚美辛 布洛芬抑制作用引起心肌梗塞或卒中引起心肌梗塞或卒中引起胃肠道损伤引起胃肠道损伤过分抑制作用的后果过分抑制作用的后果COX-1COX-2抑制作用罗非昔布瓦德昔布理想的抗炎药物理想的抗炎药物-适度抑制概念适度抑
13、制概念COX-1COX-2 理想的作用是 适度抑制不宜过强的选择性本品适度抑制本品适度抑制药学学报，2005，40:967佐证：非甾体抗炎药的选择性佐证：非甾体抗炎药的选择性 对白细胞对白细胞COX1/COX-2抑制抑制IC80的比值的比值酮咯酸酮咯酸(ketorolac)0.0034 非诺洛芬非诺洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬氟比洛芬(flubiprofen)0.02 吡洛昔康吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬酮基布洛芬(ketoprofen)0.17 双氯芬酸双氯芬酸(diclofenac)4.3 吲哚美辛吲哚美辛(indomethacin)0.23 塞来昔布塞来
14、昔布(celecoxib)9.1萘普生萘普生(naproxen)0.33 美洛昔康美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬布洛芬(ibuprofen)0.38 依托度酸依托度酸(etodolac)20托美丁托美丁(tolmetin)0.38 罗非昔布罗非昔布(rofecoxib)20 有消化道毒性的药物对有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制有强选择性抑制 对对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件强选择性抑制可能引起心血管事件根据Warner TD等.PNAS USA,1999,96:7563报导的数据计算而得对对COX1的抑制作用的抑制作用对对COX2的抑制作用的抑制作用大大大
15、大大小小小小小36SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH310-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH310-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH310-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH310-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH310-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH310-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH310-56.19E-7Bap-809Cyclohexyl HCH310-51.76E-6Bap-81
16、0Cyclopropylm-FCH310-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH210-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH210-510-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH210-51.69E-6化合物对化合物对COX2COX2和和COX1COX1的抑制活性的抑制活性NOR1SR3OOR21234537Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.6
17、8E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH310-51.03E-8-Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8 32.73B
18、ap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91 Bap-915cyclopropylp-FCH310-56.64E-8 Code No.R1 R2 R3COX-1(IC50)(M)COX-2(IC50)(M)COX-1COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH210-51.87E-8Rofecoxib CH310-50.96E-8NOR1SR3OOR212345由
19、研究向开发的过渡由研究向开发的过渡 对对1212个体外活性与阳性对照药个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当塞来昔布相当(在在1 1个数量级内个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试的化合物进一步做体内筛选试验验39compound No dose mg/kgNumber of ratsVolume of edema after inflammation and percentage of inhibition(%)2 hr3 hr4 hrcontrolvehicle845.812.961.211.660.214.5Bap-80110844.16.446.213.7(24.5)48.616.5(19
20、.3)Bap-80210831.017.937.29.6(39.2)31.210.7(48.2)Bap-80510838.89.838.911.9(36.4)34.012.4(43.5)Bap-80710840.88.845.419.4(25.8)38.112.4(36.7)Bap-90210846.47.047.213.3(22.8)43.814.5(27.2)Bap-90410822.95.931.713.9(48.2)24.57.9(59.3)Bap-90610833.817.131.810.8(48.0)30.210.9(49.8)Bap-90710828.99.637.220.0(3
21、9.2)44.421.5(26.2)Bap-90910833.214.2 26.29.8*(57.2)24.514.8*(59.3)Bap-91010829.514.8 30.99.9(49.6)29.99.4(50.3)Bap-91110832.511.437.112.7(39.4)40.55.4(32.7)Bap-91210835.520.040.318.5(34.1)41.512.5(31.1)Celecoxib10842.716.933.15.2(45.9)30.01.8(50.2)角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用由研究向开发的过渡由研究向开发的过渡
22、 对对5个体内活性与塞来昔布相当个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃大鼠连续灌胃28天，剂量天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出察。从中优选出2个候选物个候选物COX-2抑制剂的开发研究抑制剂的开发研究 选出化合物选出化合物909和和910两个化合物作两个化合物作开发性研究开发性研究CH3SOOCH2CH2CH3FNOCH3SOOCH2CH2CH3CH3NO两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性的抑制
23、活性EDED5050 BAP909：4.3 mg/kgBAP910：2.3 mg/kg罗非昔布：罗非昔布：1.2 mg/kg两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第（第2121天的天的ED50ED50）BAP909：2.5 mg/kgBAP910：1.1 mg/kg 罗非昔布：罗非昔布：0.5 mg/kg/day两个候选物的药代动力学两个候选物的药代动力学Bap909 t1/2:male rat:1.10 h;female 2.10 hBap910 t1/2:male rat:0.53 h;female 1.02 hBap909 AUC:male:16.8u
24、g/ml.h;female:29.0ug/ml.hBap910 AUC:male:5.55ug/ml.h;female:7.21ug/ml.hBap909 CL :male:20.3ml/min/kg;female:12.3ml/min/kgBap910 CL :male:63.1ml/min/kg;female:47.1ml/min/kgBap909 time for peak(40mg/kg p.o):1 h Cmax male:2.22ug/ml;female:3.99ug/mlBap910 time for peak(40mg/kg p.o):1 h Cmax male:0.41 ug
25、/ml;female:1.03 ug/mlBap909 Vd:male:1.69L/kg;bioavailability:male:36.9%female:56.2%female:1.83L/kgBap910 Vd:male:2.14L/kg;bioavailability:male:24.5%female:41.3%female:2.60L/kg候选药物909与COX1(左)和COX2(右)的结合作用909与COX1和COX2结合能量变化 BAP909-COX1 BAP909-COX2E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G=-2.303 R T lg Ki选择
26、性选择性（计算值）（计算值）=32.4倍倍 选择性选择性（实测值）（实测值）=6.1倍倍必要和适度的选择性必要和适度的选择性909：COX1IC50/COX2IC50=6.1910：COX1IC50/COX2IC50=17.6Cele COX1IC50/COX2IC50=305Rofe:COX1IC50/COX2IC50=400Valde:COX1IC50/COX2IC50=2800综合药效学、药代动力学、安全性、综合药效学、药代动力学、安全性、合成和原料考虑，决定开发合成和原料考虑，决定开发909909，定，定名为名为ImrecoxibImrecoxib(艾瑞昔布）艾瑞昔布）CH3SOOCH
27、2CH2CH3CH3NOI期临床研究一年前结束期临床研究一年前结束1.给药：口服每日给药：口服每日2100 mg，连续，连续10天天2.血尿常规未见异常血尿常规未见异常3.心脑电图未见异常心脑电图未见异常4.肝肾功能未见异常肝肾功能未见异常5.凝血时间未见变化凝血时间未见变化II期临床研究即将结束期临床研究即将结束作为作为back-up药物的氯吲昔布药物的氯吲昔布NClSO2NH2H 是从50余个化合物中按照上述模式优选出的 其IC50COX-1/COX23-4 已申报SFDA临床研究和答辩，待批研究与开发的程式研究与开发的程式from bench to bedside体外活性IC50，适度选择性体内抗炎活性耐受性试验药代动力学试验候选药物开发临床前研究II期临床研究：即将结束后续药物在申请临床研究请请 指指 正正谢谢 谢谢
