1、制定者：中国内分泌相关专家小组制定者：中国内分泌相关专家小组 出处：中国糖尿病杂志2019，22(8)：673-681 前 言 二甲双胍自1957年问世，应用于临床已有50多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。二甲双胍具有良好的单药联合治疗的疗效和安全性证据。二甲双胍具有良好的卫生经济学效益证据。无论对于血糖控制，还是糖尿病心血管并发症的预防，二甲双胍都有明确的临床证据。二甲双胍（格华止）50年（1957-2019）1950 1960 1970 1980 1990 2000 2019全球医生支持率全球医生支持率临床首次临床首次使用使用1957DPP研究研究2019格华止格华止在美国
2、批准上市在美国批准上市2019UKPDS研究研究2019 2019ADA指南推荐指南推荐2019 Cochrane综述推荐综述推荐 2019ADA/EASD共识推荐共识推荐 2019IDF指南推荐指南推荐 二甲双胍在我国已经有近20年的使用经验。2019年，FDA正式批准二甲双胍用于治疗T2DM。2019年欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁以上的儿童T2DM。国内外主要糖尿病指南均建议：无论患者超重与否，除非有肾损害的证据或风险，否则均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍。这体现了二甲双胍在糖尿病治疗中的“基石基石”地位。一、临床地位与使用时机 二甲双胍具有可靠的短期
3、和长期降糖疗效，单独使用有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖。二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。二甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性。但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。1、治疗T2DM的一线首选用药 单独使用可使 HbA1C下降12，可使中国新诊断T2DM患者的HbA1c降低18(可能含安慰剂效应)，且不受体重影响。在相似的基线HbA1C条件下，最佳有效剂量(2000mg/d)的降糖疗效显著强于其他口服降糖药。二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者，联合其他口服降糖药可进一步获得明显的血糖改善(I级)。联合胰岛素
4、可降低血糖、改善血脂，同时减轻胰岛素引起的体重增加，减少胰岛素用量。具有心血管保护作用，二甲双胍是目前唯一被二甲双胍是目前唯一被2019 AACE2019 AACE指南推荐有指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖的发生率低，胃肠道反应多为一过性，不导致肾脏损害，长期使用不增加高乳酸血症和乳酸酸中毒的风险。与其他降糖药物相比，具有更好的成本效益比(I级)。如无禁忌证，二甲双胍是T2DM药物治疗的首选药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。2、超重或肥胖T2DM患者的首选用药：回顾性和前瞻性的临床研究结果均显示：二甲双胍在正常体重、超重
5、、肥胖的T2DM患者中的疗效相当，因此，体重不是使用二甲双胍治疗与否的决定因素(I级)。无论对于超重患者还是体重正常的患者，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗T2DM的首选用药。3、对于糖尿病的预防作用：二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。二甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生T2DM的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性。但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。DPP研究显示，二甲双胍干预治疗3年可使糖尿病的发生率降低31，且在中年腹型肥胖的患者中干预效果最佳(I级)。IDPP研究显示，二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低发生糖尿病的危险(11级)
6、。2019年IDF全球T2DM指南推荐，预防糖尿病最好选择生活方式干预，对于IFG（空腹血糖升高）、年龄60岁的肥胖人群，可给予二甲双胍干预。DPP研究随访显示，生活方式干预组和二甲双胍治疗组与安慰剂组相比，10年内糖尿病的发生率分别降低了34和18(I级)。二、作用机制1二甲双胍的降糖作用机制：通过直接抑制肝脏的糖异生降低FPG（空腹血糖）；通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用，降低PPG（餐后血糖）；减少小肠内葡萄糖吸收；通过抑制线粒体复合物1和线粒体氧化磷酸化，减少ATP合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸氧化，减少脂肪合成，从而减轻IR；改善IR，提高胰岛细
7、胞对血糖的应答；升高GLP-1水平。二、作用机制2二甲双胍是一种胰岛素增敏剂：IR是T2DM的主要病理生理特征之一。机体在IR的代偿反应是分泌更多的胰岛素，以维持正常的糖代谢。胰岛素增敏剂通过改善IR，增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出。二甲双胍通过抑制肝糖原分解。降低肝糖异生，增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力，促进葡萄糖的摄取和利用，改善组织对胰岛素的敏感性。肝脏骨骼肌脂肪细胞胰岛素敏感性下降高胰岛素血症维持正常葡萄糖代谢糖尿病治疗分泌增加改善改善代偿失代偿二甲双胍二甲双胍对糖尿病患者的降糖机制(1992)Pathogenesis of NIDDM.A bal
8、anced overview.Diabetes Care,15,318-368;Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus:problem and prospects.Endocrine Reviews,19,477-490三、剂量与临床疗效 二甲双胍的最佳有效剂量为2000mg/d,使用时应遵循“小剂量起始，逐渐加量”的剂量调整原则。二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d。2000mg/d可以降低HbA
9、1c2%，且胃肠道反应与1000mg或1500mg无明显差异。（老年人及肝肾功能不全的患者需要调整剂量）二甲双胍(2000mg/d)单药治疗可以在4年内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000mg/d)以使患者血糖达标并得到长期良好控制。二甲双胍单药/在二甲双胍基础上的联合治疗都具有良好的疗效和安全性证据。二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加。应尽早足量使用以维持更长的达标时间。四、特殊人群用药1心力衰竭患者使用注意事项：需要药物治疗的充血性心力衰竭(CHF)是二甲双胍使用的禁忌
10、证。但回顾性研究显示，二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响。2019年ADA糖尿病指南也指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者(V级证据)。2 26565岁以上老年患者使用注意事项：岁以上老年患者使用注意事项：2019年IDF老年糖尿病指南和中国老年糖尿病诊疗措施专家共识都把二甲双胍作为一线首选用药，对二甲双胍的使用没有具体年龄限制。老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗可以达到良好的降糖效果，较少的低血糖风险对老年人有一定益处，但需要定期监测肾功能(36个月检查1次)。年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需要监测肾功能。老年患者的eGFR在4560 ml(m
11、in1.73m2)者，应减少剂量，如果eGFR45 ml(min1.73m2)则不能使用。3儿童和青少年糖尿病及糖尿病前期患儿使用注意事项：无需以胰岛素作为起始治疗的10岁及以上T2DM患儿，应立即开始给予生活方式干预，不达标者以二甲双胍作为起始治疗药物。10岁及以上的糖尿病前期(IFG或IGT)(空腹血糖调节受损、糖耐量异常）患儿经3个月有效的生活方式干预后，代谢异常指标仍无法逆转，建议使用二甲双胍治疗，起始剂量500mg，3次/d，最大剂量2000Mg/d(V级)。二甲双胍可用于10岁及以上的T2DM的儿童或青少年，且最高剂量不超过2000mg/d，不推荐用于lO岁以下的儿童。4妊娠期糖尿
12、病(GDM)患者使用注意事项：有GDM史的患者发现为糖尿病前期时，应接受生活方式干预或二甲 双胍以预防糖尿病。患者一旦妊娠，建议改用胰岛素治疗(V级)。二甲双胍可降低PCOS患者妊娠早期的流产率和GDM的发生率。在控制孕妇体重和治疗IR方面有优势，孕早期口服二甲双胍没有增加胎儿重大畸形和新生儿并发症的风险。二甲双胍在FDA妊娠期用药分级中为B类药物。但我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠期妇女。5肝功能不全的T2DM患者使用注意事项：二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。目前肝功能不全患者使用二甲双胍的临床资料较少。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使
13、用，血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。6肾功能不全的T2DM患者使用注意事项：二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。建议根据eGFR的水平调整二甲双胍的使用。患者eGFR60ml/(min1.73 m2)无需减量，eGFR4560ml/(min1.73 m2)时减量，当eGFR45ml/(min1.73 m2)时停用(V级)。7 7造影或全麻术前患者使用注意事项：造影或全麻术前患者使用注意事项：肾功能正常患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用对比剂后应在医生的指导下停用4872 h，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用对
14、比剂及全身麻醉术前48 h应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药4872 h，复查肾功能结果正常后可继续用药(V级)。水化是目前公认的唯一可有效预防或减少CIAKI发生的方法，对于中高危患者eGFR 60 ml/(min 1.73m2)更应注意充分水化。一种推荐的水化方案是，在对比剂注射之前6 12 h 和之后12 24 h 以1.0 ml/（kg h）的速度静脉输注生理盐水，对心力衰竭患者减半量。另一种替代方案是，在对比剂注射之前1 h 以3 ml/（kg h）静脉输注1.25%碳酸氢钠，在注射之后以1 ml/（kg h）继续静脉输注1.25%碳酸氢钠6 h。碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国
15、专家共识2019五、安全性禁忌证 1、肾功能障碍达到以下情况则禁用：血清肌酐水平1.5mg/dl(132mmol/L)(男性)，1.4mg/dl(124mmol/L)(女性)，或eGFR45ml/(mineGFR45ml/(min1.73m2)1.73m2)；2、需要药物治疗的充血性心衰和其他严重心、肺疾患；3、严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧等；4、已知对盐酸二甲双胍过敏；5、急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒；6、酗酒者；7、接受血管内注射碘化对比剂者，应暂时停用；8、维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。五、安全性常见不良反应 常见不良反应包括腹泻、恶心、呕
16、吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发生常见于药物治疗的早期，绝大多数患者可耐受。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。二甲双胍引起的胃肠道反应发生多出现在治疗的早期(绝大多数发生于前10周)，多数患者随着治疗时间的延长，可逐渐耐受或症状消失。如果增加剂量后发生严重胃肠道反应，可以降至之前较低的剂量，耐受后可再尝试增大剂量。缓释制剂也可减少患者的胃肠道症状。五、安全性对维生素B12的吸收的影响 长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降。二甲双胍治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见，如发生应排除维生素B12缺乏。
17、建议在长期使用二甲双胍治疗患者中适当补充维生素B12。不建议在服用二甲双胍的患者中常规监测维生素B12的水平。五、安全性是否损伤肝肾 二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，1224 h大约可清除90。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的35倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，二甲双胍对肾脏没有损害。有研究提示，二甲双胍可能具有肾脏保护作用。二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，在体内也不降解，而是直接作用于肝脏和肌肉，减少肝糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此二甲双胍无肝毒性，推荐剂量范围内用药的肝功能正常者，不会造成肝
18、损害。但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。五、安全性二甲双胍与乳酸酸中毒 目前尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关，肝肾功能正常患者长期应用不增加乳酸酸中毒风险。COSMIC研究显示，使用二甲双胍的乳酸酸中毒发生率与其他降糖治疗差异无统计学意义(I级)。荟萃分析显示，在肾功能正常的患者中使用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险，且二甲双胍发生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖药物高。因二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，因此有肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，有可能会增加乳酸酸中毒风险。建议肾功能受损eGFR45 ml(min1-73 m2
19、)和低氧血症患者应避免使用。五、安全性与非降糖药物的相互作用 (1)使用氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物，其影响肾功能或二甲双胍分布，应密切监测血糖并调整二甲双胍和或相互作用的剂量；(2)同时服用噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物需密切监测血糖。而在这些药物停用后，要密切注意低血糖的发生；合并服用氯磺丙脲的患者在换用二甲双胍的最初2周要密切监测血糖，氯磺丙脲在 体内有较长滞留，易发生低血糖；(
20、3)二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向；(4)树脂类药物，如苏合香、血竭、乳香等与二甲双胍合用会减少其吸收。用药的降糖外益处 1、心血管保护作用：二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低基础和负荷后胰岛素水平，起到直接或间接的心血管保护作用(I级)。2、改善血脂：二甲双胍能够改善脂肪的合成与代谢。多项研究显示：二甲双胍治疗2型糖尿病患者，可显著降低患者血浆TG、LDL-C及TC水平，但对HDL-C改变不明显。3、对NAFLD改善作用：有14项临床研究评价了二甲双胍对NAFLD患者肝脏组织学、血清酶学和胰岛素抵抗等指标的改善情况。所有研究均显示胰岛素抵抗指数明显改善，13项研究显示血清酶学(谷丙转氨酶、谷草转氨酶)明显下降；5项研究显示二甲双胍对肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著改善。4、对肿瘤抑制作用：多项研究显示，二甲双胍可激活AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路。而AMPK通路的激活除了影响代谢外，也可能抑制肿瘤的发生和发展。无论是口服降糖药物间的联合治疗还是口服药物与胰岛素的联合治疗，除非存无论是口服降糖药物间的联合治疗还是口服药物与胰岛素的联合治疗，除非存在禁忌证或不耐受，否则二甲双胍应该一直保留在在禁忌证或不耐受，否则二甲双胍应该一直保留在2 型糖尿病的治疗方案中。型糖尿病的治疗方案中。
