1、RASI在CKD患者的应用1第1页，共40页。病例患者男，55岁现病史：2007年诊断为2型糖尿病，长期口服二甲双胍片，血糖控制平稳；2009年起感头晕、头痛，测血170/90mmHg，断续服药，血压控制欠佳，2年前症状再发，伴晨起面部浮肿既往史：高血压5年，糖尿病史7年查体示血压 165/86mmHg，面部轻度浮肿，双肺呼吸音清，心率68次/分，律齐，各心脏瓣膜区无杂音，腹部未闻及血管杂音。相关实验室检查示肝功能、血脂大致正常生化检查：血肌酐151.2mmol/L；血红蛋白107g/L；尿素9.5mmol/L；尿白蛋白 560mg/24hr；血钾3.63 mmol/L；LDL-C 2.1mm
2、ol/L；空腹血糖 7 mmol/L；ALT 22 U/L诊断：糖尿病肾病，慢性肾功能不全(CKD3期)、高血压II级2第2页，共40页。我们的思考3究竟什么原因引起患者CKD的疾病进展？第3页，共40页。高血压和白蛋白尿是CKD疾病进展和CVD的主要危险因素Kang YU,et al.Korean J Intern Med.2016 Jan 13高血压和白蛋白尿是慢性肾病疾病进展和心血管疾病的主要危险因素4第4页，共40页。血压的升高推动了CKD进展Anil K.B,Karen A.G.Nat Rev Nephrol.2011 Mar;7(3):128130.120收缩压（mmHg）1001
3、40160180CKD进展遗传易感性肾病，蛋白尿的严重程度和自动调节受损5第5页，共40页。收缩压是CKD进展的独立危险因素赵慧,王玉等.中晚期老年慢性肾脏病患者血压控制与肾功能进展的关系.中华内科杂志,2015,54(03):181-187.收缩压是中晚期老年CKD患者肾脏病进展的独立危险因素，治疗收缩压每升高10mmHg，肾功能进展风险增加50.4%不同血压水平中晚期老年慢性肾脏病患者Kaplan-Meire曲线时间（月）无肾功能进展生存率（%）0122036486072849620406080100收缩压140mmHg收缩压140mmHg6第6页，共40页。7CKD患者的肾功能随着血压的
4、升高而逐渐下降Natalie Staplin,et al.KidneyWeek 2015.JASN Abstract Supplement.TH-OR0202015 ASN：TH-OR020140eGFR平均下降速率（mL/min/1.73m2/年）120130150012341.141.301.431.560.670.430.350.3030至300mg/g30mg/g300mg/g3.113.003.113.56eGFR平均年降低（通过基线白蛋白：肌酐比值）平时 SBP（mmHg）第7页，共40页。8CKD患者的ESRD累计发病率随着SBP的升高而升高Anderson AH et al.A
5、nn Intern Med.2015 February 17;162(4):258265.时间（月）无肾功能进展生存率（%）0.201234560.00.10.30.40.5SBP:140130-13970.70.80.91.01.11.21.36-7-7至-20-20增加降低蛋白尿的改变（mmHg）增加降低心血管事件风险比（95%CI）收缩压每下降5mmHg的改变HR0.97(95%CI 0.94-0.99):P=0.02133%0.70.80.91.01.11.21.333%至-10%-10至-42%-42%蛋白尿每次减少记录的改变HR0.87(95%CI 0.76-0.99):P=0.0
6、32第9页，共40页。10良好降压可延缓肾病进展Bakris GL et al.Am J Kidney Dis.2000;36:646-661.9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究GFR (mL/min/y)-14-12-10-8-6-4-209598101104107110113116119平均动脉压(mm Hg)r=0.69;P.05未治疗高血压140/90130/85第10页，共40页。11控制血压可降低CKD患者ESRD发病后死亡率Elaine Ku,David V.G.Kidney Int.2015 May;87(5):10551060.第11页，共40页。12降压治疗可减少高血压
7、伴肾损害患者的心血管风险Br J Clin Pharmacol.2008 May;65(5)723-32.基线蛋白尿水平越高，降压治疗减少患者心血管风险效果越好P=0.80P=0.87P=0.11P0.05N=42076529132012944565258第12页，共40页。我们的选择？如何选择具有心肾保护作用的药物？13第13页，共40页。14RAS激活与心肾不良事件的产生密切相关Moody WE,et al.Atherosclerosis.2012;223(1):86-94CKD GFR下降GFR下降CADRAS激活氧化应激炎症胰岛素抵抗内皮功能障碍动脉硬化 冠脉灌注减少动脉粥样硬化 MI
8、卒中脉压，左室肥厚左心衰第14页，共40页。15RAS抑制剂具有靶器官保护作用Iwanami J,Mogi M,et al.Hypertens Res.2009 Apr;32(4):229-37.第15页，共40页。16RASI应用于CKD患者的最新临床研究结果显示：J Am Soc Nephrol 26:2015.2015 ASN：SA-PO6412015 ASN：SA-PO6372015 ASN：SA-PO617RASI可防止CKD患者肾功能恶化RASI是CKD患者肾脏预后的独立预测因素RASI是CKD患者最常用的抗高血压药第16页，共40页。17RASI每年可避免5.5%的晚期CKD患者
9、开始透析治疗Hsu TW,Liu JS,Hung SC,et al.JAMA Intern Med.2014 Mar;174(3):347-54.前瞻性队列研究纳入28497例台湾晚期CKD患者，中位随访7个月，比较ACEI/ARB使用者和非使用者对伴随高血压与贫血的晚期CKD患者的作用HR：0.94 P0.001透析风险（HR）第17页，共40页。我们来看指南推荐指南是如何推荐的呢？18第18页，共40页。19ARB和ACEI是两大经典的RAS抑制剂Ferrario CM.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2006;7(1):3-14.血管紧张素转化酶
10、(ACE)肾素血管紧张素原血管紧张素 I(Ang I)血管紧张素 II(AngII)AT1受体AT2受体 血管收缩 血管平滑肌肥厚 水钠潴留 交感神经激活 血管扩张 参与细胞生长、修复与正常死亡ACEI抑制ACE的作用ARB阻断AngII与AT1受体结合RASKKS缓激肽无活性的激肽第19页，共40页。20各大权威指南均推荐ARB作为CKD患者降压药物首选之一Nature reviews.Nephrology 2015 Sep;11(9)555-63.第20页，共40页。21由于患者过去用药不规律，我们进一步决定使用副作用较小，依从性较高的ARBPitt B,et al.Lancet.2000
11、 May 6;355(9215):1582-7.一项随机双盲对照研究，入选3152例患者，分别服用氯沙坦和卡托普利，中位随访555天，评估全因死亡，猝死和心脏骤停复苏患者比例（%）05101520不良反应 药物引起的不良反应咳嗽心衰氯沙坦卡托普利*P0.01组间比较第21页，共40页。ARB的选择各类ARB均有相关RCT证据，ARB中如何选药?22第22页，共40页。23真实世界研究提示：各类ARB产生的临床效果并不一致Petrella R,et al.Clin Ther.2011;33(9):1190-203.在一项观察性研究中，入选170000例患者，评估使用ARB治疗的患者与使用非ARB
12、降压药物的患者的血压达标率和心血管事件发生率使用厄贝沙坦的患者心血管事件率最低心血管事件发生率第23页，共40页。24多项临床研究证实，厄贝沙坦是唯一同时拥有多个降低微量蛋白尿和大量蛋白尿证据的ARBGalle J.Nat Clin Pract Cardiovasc Med.2008 Jul;5 Suppl 1:S36-43.；Sasso FC,et al.Diabetes Care.2002 Nov;25(11):1909-13.第24页，共40页。25成本效益分析显示：使用厄贝沙坦10年较氨氯地平性价比更高Claudio Borghi.Outcomes Res.2015;15(2),199
13、2075年厄贝沙坦 vs 氨氯地平10年厄贝沙坦 vs 安慰剂10年厄贝沙坦 vs 氨氯地平5年厄贝沙坦 vs 安慰剂成本效益分析来自IDNT研究数据：采用Markovian模型厄贝沙坦治疗的成本节省情况欧元这是一项来自欧洲的专家意见，评估厄贝沙坦治疗高血压的成本效益分析第25页，共40页。26对晚期CKD患者，ARB延缓其进入透析时间具有重要意义Morton RL,Snelling P,Webster AC,et al.CMAJ.2012 Mar 20;184(5):E277-83.晚期CKD患者若可以提高生活质量，宁愿放弃7-15个月的寿命对105例CKD3-5期了解透析和保守治疗的成年进
14、行离散选择实验，以探究影响患者治疗偏好的因素偏好保守治疗偏好透析治疗变量预期寿命延长，每年需到医院透析，每次/周旅游受限，每次第26页，共40页。27IDNT研究显示：无论与安慰剂还是CCB比较，ARB均显著降低肾脏复合终点事件风险Lewis EJ,et al.N Engl J Med.2001;345(12):851-860厄贝沙坦 vs.氨氯地平(P=0.006)厄贝沙坦 vs.标准治疗(P=0.02)相对风险下降一项随机对照研究，入组1715例患者在标准治疗的基础上随机给予厄贝沙坦、氨氯地平或安慰剂主要研究终点：进展至终末期肾病，肌酐双倍升高，或死亡的事件率第27页，共40页。最终我们开
15、出的处方：厄贝沙坦150mg QD28第28页，共40页。尿蛋白下降血压下降血肌酐轻微升高血钾轻微升高日期收缩压mmHg尿蛋白mg/d血肌酐umol/L血钾mmol/L2011.09165560151.203.632011.12158580151.003.802012.03155499155.904.052012.06158499154.804.102012.09158490158.104.05随访：患者1年血压、尿蛋白和肌酐变化29第29页，共40页。CKD患者血压单药往往无法控制30第30页，共40页。JNC8推荐：对单药无法控制的高血压可加大单药剂量或联合另一类降压药James PA,e
16、t al.JAMA,2014,311(5):507-520.策略定义描述A起始1种药物，用至最大剂量，然后加用第2种药物若起始治疗血压无法达标，增加至最大剂量使血压达标若使用单药最大剂量无法使血压达标，则加用第2种药物(噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI或ARB)，并且将第2种药物滴定至最大剂量使血压达标若采用2种药物联合治疗血压不达标，则加用第3种药物(噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI或ARB)，避免联合使用ARB和ACEI。并且将第3种药物滴定至最大剂量使血压达标B起始1种药物，用至最大剂量前加用第2种药物起始1种药物，然后在第1种药物增加至最大剂量前联合第2种药物，然后将两种药物均滴定至最大剂
17、量使血压达标；若血压仍不达标，则加用第3种药物(噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI或ARB)，避免联合使用ARB和ACEI。并且将第3种药物滴定至最大剂量使血压达标C起始2种药物，自由联合或单片复方制剂均可同时起始2种药物，自由联合或单片复方制剂均可。一些小组成员建议当收缩压160和/或舒张压100mmHg时起始2种药物联合治疗若采用2种药物联合治疗血压不达标，则加用第3种药物(噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI或ARB)，避免联合使用ARB和ACEI。并且将第3种药物滴定至最大剂量使血压达标31第31页，共40页。同时国内外研究均显示高剂量厄贝沙坦表现出更强的肾保护作用1.Rossing K,Sch
18、joedt KJ,Jensen BR,et al.Kidney Int.2005 Sep;68(3):1190-8.2.李新，陈向东，李忠心.中华内科杂志2011年12月第50卷第12期.900mg厄贝沙坦相比300mg进一步显著降低UAE和白蛋白清除分数（P均0.05）；同时使用900mg的患者中无一例发展至高钾血症Kidney Int.2005 Sep;68(3):1190-8单倍剂量治疗蛋白尿无效的CKD伴高血压者，使用高剂量总有效率达76.9%，无一例发展至高钾血症中华内科杂志2011年12月第50卷第12期32第32页，共40页。患者尿蛋白进一步下降血压控制在140左右血钾略微升高血
19、肌酐略微升高我们将厄贝沙坦剂量调整至300mg qd随访：患者1年的血压、尿蛋白、肌酐和血钾变化日期收缩压（mmHg）尿蛋白肌酐血钾2012.09158490158.104.052012.10155450170.104.102012.11149310168.553.992012.12140240159.904.052013.09139170168.004.1033第33页，共40页。各指南对CKD患者血压阈值并无定论1.James PA,et al.JAMA,2014,311(5):507-520;2.Mancia G,et al.J Hypertens.2013 Jul;31(7):1281
20、-357;3.Taler SJ,et al.Am J Kidney Dis.2013 Aug;62(2):201-13.指南人群目标血压JNC8(2014)1CKD140/90mmHgESH/ESC(2013)2CKD无蛋白尿140/90mmHgCKD+蛋白尿130/80mmHgKDIGO(2012)3CKD无蛋白尿140/90mmHgCKD+蛋白尿130/80mmHg34第34页，共40页。CKD患者收缩压/舒张压与死亡率均呈J型曲线Kovesdy CP,et al.Ann Intern Med.2013 Aug 20;159(4):233-42一项美国的回顾性研究纳入651749例合并CK
21、D的美国退伍军人，中位随访5.8年，旨在评估血压和CKD患者生存率的关系校正后SBP130-159mmHg，DBP70-89mmHg的患者死亡风险最低35第35页，共40页。考虑到强化降压可能无法进一步改善患者预后研究纳入4678例受试者，其中1726例CKD患者。时患者随机接受强化降压治疗或标准降压治疗。主要观察终点为非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡复合终点事件发生率Papademetriou V.Circulation.2013;128:A14035.36第36页，共40页。最终决定用药方案：长期厄贝沙坦300mg QD37第37页，共40页。目前患者情况面部浮肿消失血压控制在130140/7080mmHg尿微量白蛋白9.3mg/L血肌酐170-180mmol/L38第38页，共40页。治疗体会l 从随访看，厄贝沙坦治疗使该患者血压控制达标，并有效降低尿蛋白l 提高厄贝沙坦剂量，患者血压和尿蛋白进一步降低l 目前大量证据提示ARB尤其是厄贝沙坦具有延缓肾功能下降作用，该病例患者的获益是统计学差异到临床获益的真实体现39第39页，共40页。40第40页，共40页。
