1、第1页，共50页。l美国有近美国有近250250万房颤患者万房颤患者l北美和西欧国家，房颤大约占所有住院患者心律失常诊断的北美和西欧国家，房颤大约占所有住院患者心律失常诊断的三分之一三分之一l房颤发病率与年龄相关房颤发病率与年龄相关 4040岁以下的成年人，接近岁以下的成年人，接近1%1%4040岁以上的成年人，为岁以上的成年人，为2.3%2.3%6565岁以上的老年人，则高达岁以上的老年人，则高达5%5%以上以上l 老年人口中有三分之一的中风是由房颤引起的老年人口中有三分之一的中风是由房颤引起的Pstay BM et al.Circulation 1997;96:2455- 第2页，共50页
2、。l中国人群房颤患病率为中国人群房颤患病率为0.7%0.7%，推测中国房颤患者数，推测中国房颤患者数接近接近800800万万l房颤的总患病率，年龄分组、性别分组、病因分组房颤的总患病率，年龄分组、性别分组、病因分组后的患病率均和国外相关资料的趋势接近后的患病率均和国外相关资料的趋势接近l回顾性分析发现，房颤占同期心血管住院患者的比例呈回顾性分析发现，房颤占同期心血管住院患者的比例呈逐年上升趋势：逐年上升趋势：19991999年、年、20002000年和年和20012001年分别为年分别为7.65%7.65%、7.90%7.90%和和8.65%8.65%l人口的老龄化、心肌梗死后的存活率增加、心
3、胸外人口的老龄化、心肌梗死后的存活率增加、心胸外科手术的增加等是造成患病率增加的重要原因科手术的增加等是造成患病率增加的重要原因周自强,胡大一等.中华内科杂志 2004；43:491-494.中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志 2003；31:913 916.第3页，共50页。中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志 2003;31:913-916.胡大一等.中华内科杂志 2003；42：157-161.马长生等.中华心血管病杂志 2002；30：165-167.第4页，共50页。胡大一等.中华内科杂志 2003；42：157-161.Jouven X et al.Eur Heart J
4、 1999;20(12):896-9.第5页，共50页。房颤增加心血管发病和死亡危险约房颤增加心血管发病和死亡危险约2-5倍倍明显增加栓塞性卒中危险明显增加栓塞性卒中危险 2007 ESH/ESC高血压指南指出：高血压指南指出：第6页，共50页。高血压高血压 左室肥大左室肥大 左房扩大左房扩大 慢性心力衰竭慢性心力衰竭 脑钠素脑钠素 瓣膜病瓣膜病 糖尿病糖尿病 高龄高龄 男性男性 第7页，共50页。Maggioni et al.Am Heart J 2005;149:548-557P P值值AFAF发生的危险比发生的危险比 0 0.5 1 1.5 2 2.5 30 0.5 1 1.5 2 2.
5、5 3年龄（年龄（70 vs.70 vs.7070）1.511.510.002性别（男性性别（男性 vs.vs.女性）女性）1.531.530.02BNPBNP（97 vs.97pg/mL97 vs.97pg/mL）2.282.280.0001Val-HeFT Val-HeFT 研究显示：研究显示：高龄、男性、脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素高龄、男性、脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素第8页，共50页。第9页，共50页。2007 ESH/ESC 高血压指南：高血压指南：房颤是房颤是ARB的适应证之一的适应证之一ARB适用范围共适用范围共8种种 心衰心衰 心梗后心梗后 糖尿病肾病糖尿病肾病
6、蛋白尿蛋白尿/微量蛋白尿微量蛋白尿 左室肥大左室肥大 房颤房颤 代谢综合征代谢综合征 ACEI导致咳嗽导致咳嗽第10页，共50页。2007 ESH/ESC 高血压指南：高血压指南：ARB是复发房颤首选的抗高血压药是复发房颤首选的抗高血压药2007 ESH/ESC高血压指南指出，高血压指南指出，ARB是复发房颤首选的抗高血压是复发房颤首选的抗高血压药之一药之一第11页，共50页。ARB的抗心律失常作用的抗心律失常作用 到目前为止到目前为止ARB抗心律失常的确切机制仍然不清楚。抗心律失常的确切机制仍然不清楚。De Langen 等研究认为等研究认为Ang是肾素是肾素-血管紧张系统中血管紧张系统中一
7、种主要的致心律失常的肽类物质。一种主要的致心律失常的肽类物质。第12页，共50页。Maggioni et al.Am Heart J 2005;149:548-557第13页，共50页。ARBARB减少房颤的可能机制减少房颤的可能机制第14页，共50页。持续一定时间快频率激动，当激动频率减低持续一定时间快频率激动，当激动频率减低 或恢复正常节律或恢复正常节律 时时,心肌心肌ERP仍保持缩短状态，提示不应期的频率适应机制仍保持缩短状态，提示不应期的频率适应机制丧失丧失-心房电重构现象，最多见于心房电重构现象，最多见于AF。临床表现：临床表现：AF begets AF(房颤连辍房颤连辍)心房不应期
8、短心房不应期短是维持是维持AF高频激动的必需条件高频激动的必需条件心心 房电重构房电重构第15页，共50页。Nattlel S;Nature 415,219,2002第16页，共50页。动物实验证明，动物实验证明，Candesartan/Captopril可预防快速起搏引可预防快速起搏引起的心房不应期缩短，可能有利于预防起的心房不应期缩短，可能有利于预防AF的发生。的发生。狗（狗（20），反复间断高频心房起搏（），反复间断高频心房起搏（800次次/分），测分），测AERP前后比较。前后比较。AngII静滴静滴Candesartan静滴静滴 Captopril静滴静滴AERP 显著缩短（显著缩短
9、（P0.01）AERP 无变化（无变化（NS）AERP 无变化（无变化（NS）第17页，共50页。狗(20),400次/分 右房刺激5周,诱发AF。Candesartan(10mg/kg1d)VS placebo 电刺激前1周开始，连续共6周结果：结果：ARB组比安慰剂组平均组比安慰剂组平均AF持续时间显著缩短持续时间显著缩短(411 301 VS 1333 725 秒，秒，p0.01)ARB组心肌间质纤维化积分显著较安慰剂组低组心肌间质纤维化积分显著较安慰剂组低(7 2%VS 16 1%，p0.001)第18页，共50页。减少了心肌细胞钙超负荷减少了心肌细胞钙超负荷l AngII 抑制钙泵活
10、动，促进心肌细胞内钙超负荷。抑制钙泵活动，促进心肌细胞内钙超负荷。对心房肌作用对心房肌作用较心室肌更显著较心室肌更显著，ARB阻断了阻断了AngII的抑制作用的抑制作用.Hypertension 1996,27:1090l ARB对心房电重构的作用可能与预防心肌钙超负荷机制有关对心房电重构的作用可能与预防心肌钙超负荷机制有关.Circulation 2000,101:2612l ACEI?第19页，共50页。心房组织的结构重构心房组织的结构重构 36年前已发现年前已发现AF患者中心房肌纤维组织明显增生，心房增大，但临床意义患者中心房肌纤维组织明显增生，心房增大，但临床意义及因果关系不明（及因果
11、关系不明（BHJ 1972）l心房收缩功能降低，张力下降，心房增大，心房收缩功能降低，张力下降，心房增大，AF持续持续 l心房间质纤维增生，使心房内传导延缓，心房电活动异质性增加，心房间质纤维增生，使心房内传导延缓，心房电活动异质性增加，促进促进AF发生（发生（Cir 1999,100:87,Cardiovasc Res 2002,54:247)-RASRAS激活可以刺激成纤维细胞的胶元合成、降低胶元酶活性，使纤维激活可以刺激成纤维细胞的胶元合成、降低胶元酶活性，使纤维组织增生。组织增生。ARBARB可抑制其增生可抑制其增生(Nature 2002,415:219)(Nature 2002,4
12、15:219)第20页，共50页。可能机制可能机制1.ARB抑制心房电重构抑制心房电重构 抑制快频率后心房不应期的持续缩短抑制快频率后心房不应期的持续缩短2.ARB抑制心房组织的结构重构抑制心房组织的结构重构 抑制心房进行性增大抑制心房进行性增大 抑制心房间质纤维化抑制心房间质纤维化第21页，共50页。电电 重重 构构结构重构结构重构二者共同且重要的介导者是二者共同且重要的介导者是AngII扩张性心肌病、心力衰竭、高血压、瓣膜疾病及任何引起扩张性心肌病、心力衰竭、高血压、瓣膜疾病及任何引起心房内压力持续增高的状态均可使心房肌局部心房内压力持续增高的状态均可使心房肌局部ACE表达水表达水平增高，
13、并有平增高，并有AT1受体受体mRNA上调，大大增强了上调，大大增强了AngII在心在心房水平的作用房水平的作用 （JACC 2000,Cir 2000,J Mol Cell Cardiol 1997)高血压、心衰长期利尿剂治疗，高血压、心衰长期利尿剂治疗，RAS激活，促进激活，促进AF的发生的发生第22页，共50页。LIFE、VALUE、SOLVD、CHARM、Val-HeFT研究研究第23页，共50页。比较代文比较代文、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效氯沙坦50mg/d 安慰剂替米沙坦40mg/d代文 80mg/d048101416202226 周安慰剂洗脱入组安慰剂
14、安慰剂安慰剂n研究目的研究目的:采用采用24小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效n研究设计：研究设计：随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，4*4拉丁方设计拉丁方设计为期为期26周周n研究对象研究对象 30例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压95mmHg且且115mmHg，平均年龄，平均年龄52岁）岁）n治疗方案治疗方案代文代文80mg/d或氯沙坦或氯沙坦50mg/d或替米沙坦或替米沙坦40mg/d或安慰剂治疗，治疗期或安慰剂治疗，治疗期4周
15、，安周，安慰剂洗脱期慰剂洗脱期2周周Fogari R,et al.Curr Ther Res,2002,63(1):1-14第24页，共50页。*0-3-6-9-12*24小时2周4周2周4周2周4周白 天夜 间*p0.01 *p95且且115 mmHg，平均平均51岁，男性和女性各占岁，男性和女性各占50%n试验设计：试验设计：随机、开放、交叉研究，治疗期随机、开放、交叉研究，治疗期4周，安慰剂洗脱期周，安慰剂洗脱期2周，共为期周，共为期12周周n主要终点：主要终点：比较缬沙坦和厄贝沙坦的降压疗效比较缬沙坦和厄贝沙坦的降压疗效n次要终点：次要终点：心率、平滑指数和谷峰比值心率、平滑指数和谷峰
16、比值n治疗方案：治疗方案：安慰剂安慰剂缬沙坦缬沙坦 80mg厄贝沙坦厄贝沙坦150mg2 周周10 周周4 周周厄贝沙坦厄贝沙坦 150mg6 周周缬沙坦缬沙坦 80mg安慰剂安慰剂Malacco et al.Curr Ther Res 2000;61:789-970第26页，共50页。n研究结果：研究结果：4周时周时24小时血压较基线下降值小时血压较基线下降值(mmHg)舒张压舒张压-9.5-9.7代文代文80mg收缩压收缩压厄贝沙坦厄贝沙坦150mg-10.5-10.5代文代文80mg厄贝沙坦厄贝沙坦150mgP95且且115 mmHg，分别接受代文，分别接受代文80mg/d或依那普利或依
17、那普利20mg/d治疗，第治疗，第8周时如周时如血压未达标（舒张压血压未达标（舒张压95）则加用氢氯噻嗪）则加用氢氯噻嗪12.5mg/d，治疗期共，治疗期共12周周治疗治疗8周血压较基线值的改变周血压较基线值的改变(mmHg)第28页，共50页。LIFE和和VALUE研究显示研究显示ARB新发房颤率新发房颤率低低于于受体阻滞剂和钙拮抗剂。受体阻滞剂和钙拮抗剂。SOLVD、CHARM和和Val-HaFT研究显示研究显示ARB新发房颤率低于安慰剂新发房颤率低于安慰剂第29页，共50页。Wachtell K et al.J Am Coll Cardiol.2005;45(5):712-9.LIFE研
18、究共纳入研究共纳入9193名高血压伴左室肥厚患者，随机接受名高血压伴左室肥厚患者，随机接受ARB（n=4605）和）和阿替洛尔（阿替洛尔（n=4588）治疗，结果显示：）治疗，结果显示：相似降压条件下，相似降压条件下，ARB较阿替洛尔明显降低新发房颤危险较阿替洛尔明显降低新发房颤危险第30页，共50页。第31页，共50页。P=0.00002P=0.00002注：注：AF:AF:房颤；房颤；CHF:CHF:充血性心衰；充血性心衰；LVD:LVD:左室功能异常；左室功能异常；NSR:NSR:窦性心律不齐；窦性心律不齐；post-MI:post-MI:心梗后；心梗后；HTN:HTN:高血压高血压一项
19、荟萃分析包括一项荟萃分析包括1111项研究，项研究，56,30856,308名患者名患者Healey JS et al.J Am Coll Cardiol 2005;45:1832-39第32页，共50页。11项临床试验荟萃分析项临床试验荟萃分析 RAS 抑制药物与房颤预防抑制药物与房颤预防 共共56308例例 心力衰竭心力衰竭 4项项 高血压高血压 3项项 房颤复律后预防房颤复律后预防 2项项 心肌梗死后心肌梗死后 2项项结果结果:经治疗后房颤新的发生或复发经治疗后房颤新的发生或复发 ACEI 28%(p=0.01)ARB 29%(p=0.0002)第33页，共50页。代文通过降低血压、减轻
20、左室肥大、减少心力衰竭和降低BNP水平从而全面预防房颤的发生房颤的一级与二级预防房颤的一级与二级预防减少心力衰竭减少心力衰竭减轻左室肥大减轻左室肥大强效降压强效降压降低降低BNP水平水平第34页，共50页。Yasunari et al.JACC 2004;43:2116-2123100例高血压伴左室肥大患者，随访8个月8个月时个月时LVMI 较基线平均较基线平均 变化率变化率(%)代文代文80 mg/d(n=50)-16.0%氨氯地平氨氯地平5 mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0P0.0116%第35页，共50页。Julius et al.Hyperten
21、sion 2006;48:385-391.7080例有冠心病史、伴左室肥大的高血压患者例有冠心病史、伴左室肥大的高血压患者，平均随访时间，平均随访时间3.2年年(VALUE 研究亚组分析研究亚组分析)月月0612182430364248546066事件率事件率(%)代文代文80-160mg/d氨氯地平氨氯地平5-10mg/dRR=0.63;95%Cl=0.46-0.86012345637%p=0.004第36页，共50页。Latini et al.Circulation 2002;106:24542458.安慰剂组安慰剂组基线值基线值=178 pg/mL代文代文*组组(160mg bid)基线
22、值基线值=183 pg/mL血浆血浆BNP 较基线较基线变化值变化值(pg/mL)4284例接受标准抗心衰治疗的充血性心力衰竭患者，平均随访时间例接受标准抗心衰治疗的充血性心力衰竭患者，平均随访时间23个月个月(Val-HeFT 研究亚组分析研究亚组分析)-34-24-1621221-40-30-20-10010204个月个月12 个月个月24 个月个月p0.0001p0.0001p0.0001第37页，共50页。循证证据：代文循证证据：代文对房颤一级及二级预防对房颤一级及二级预防GISSI-AF 研究第38页，共50页。VALUE 研究：研究：*代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；为
23、使血压140/90 mmHg，剂量可增加到代文/氢氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg Schmieder et al.J Hypertens 2006;24(Suppl):S315245例高危高血压患者，平均随访4.2 年（VALUE 研究事后分析）代文组代文组*(n=7,649)氨氯地平组氨氯地平组*(n=7,596)新发房颤率新发房颤率(%)0123451次的新发房颤次的新发房颤p=0.0443.674.3416%持续房颤持续房颤1.351.97p=0.00532%第39页，共50页。Val-HeFT 研究：研究：代文代文 安慰剂洗脱后，代文40mg Bid，每
24、2周剂量加倍直至目标剂量160mg BidMaggioni et al.Am Heart J 2005;149:548-5574395例接受标准抗心衰治疗的患者，平均随访例接受标准抗心衰治疗的患者，平均随访25个月个月(Val-HeFT 研究的事后分析研究的事后分析)37%月月评估 AF的可能性代文组代文组(n=2,205)安慰剂组安慰剂组(n=2,190)03691215182124270.050.10p=0.0001第40页，共50页。代文代文 显著降低复发房颤危险显著降低复发房颤危险时序检验p=0.004 vs.基线Fogari et al.J Hypertens 2006;25(Sup
25、pl 2):S43-S44入组后入组后1次房颤的患者人数次房颤的患者人数0510152025301912 30代文代文(n=76)雷米普利雷米普利(n=76)氨氯地平氨氯地平(n=76)第41页，共50页。Fogari et al.Eur Heart J 2006;27(Abstract Suppl):884 199例高血压伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6个月内2次ECG证实的AF，随访1年阿替洛尔/氨氯地平100/2.5-10 mg(n=99)代文/氨氯地平160/2.5-10 mg(n=100)13%33%05101520253035复发房颤率 (%)p0.0161%第42页，共50页。
26、随机入组随机入组52周周4周周2周周代文代文 80 mg*(700 名患者名患者)安慰剂安慰剂*(700名患者名患者)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂代文代文 160 mg代文代文320 mg8周周24周周研究预期52周，共纳入来自意大利100个研究中心的1400例患者，均有房颤发作病史并接受标准抗心衰治疗(GISSI-AF 研究，正在进行中)主要终点主要终点:第一次房颤复发的时间Disertori et al.J Cardiovasc Med 2006;7:29-38第43页，共50页。第44页，共50页。第45页，共50页。第46页，共50页。=在互不相关的几个大规模长期临床观察中同一现象在互不相
27、关的几个大规模长期临床观察中同一现象重复出现重复出现=实验、基础研究与临床结果的高度一致实验、基础研究与临床结果的高度一致=合理阐明的理论机制合理阐明的理论机制(以机制为基础的治疗途径）以机制为基础的治疗途径）房颤已逐渐成为临床试验中的一项预设终点房颤已逐渐成为临床试验中的一项预设终点(GISSI AF)第47页，共50页。对心房颤动的一级预防对心房颤动的一级预防 减少房颤的发生减少房颤的发生-心衰、高血压伴心衰、高血压伴LVH对心房颤动的二级预防对心房颤动的二级预防 复律后与抗心律失常药物联合应用减少房颤复发复律后与抗心律失常药物联合应用减少房颤复发 RAS抑制剂对孤立性的持续性和阵发性房颤有效抑制剂对孤立性的持续性和阵发性房颤有效 非抗心律失常药物的抗心律失常作用非抗心律失常药物的抗心律失常作用心律失常治疗中的一大亮点心律失常治疗中的一大亮点 RAS抑制药物治疗中一个新的增长点抑制药物治疗中一个新的增长点第48页，共50页。第49页，共50页。第50页，共50页。
