1、NOAH随访：评估新辅助曲妥珠单抗联合化疗后曲妥珠单抗与化疗治疗HER2+LABC的III期研究l 中位随访5.4年，曲妥珠单抗组的EFS得到验证l 尽管有患者接受阿霉素联合曲妥珠单抗治疗，但总体心脏耐受性良好l 2例(2%)出现可逆性症状性充血性心力衰竭的患者目前仍存活Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.主要终点：EFS(定义为自随机之日起至疾病复发或进展 局部，远处或对侧 或任何原因引起的死亡RCT:N=118CT含阿霉素,紫杉醇，环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUCT+H：N=117CT含表柔比星,紫杉醇，环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUHER2(+)LA或
2、炎性BC(N=335)H辅助CT:N=118CT含阿霉素,紫杉醇，环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUHER2(-)LA或炎性BC(N=99)手术CT辅助赫赛汀新辅助治疗(NOAH)-研究设计Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.H+ATq3w x 3个疗程(n=117)H+ATq3w x 3个疗程(n=118)H+ATq3w x 3个疗程H+Tq3w x 4个疗程TQ3w x 4个疗程Tq3w x 4个疗程H q3w x4个疗程+CMF q4w x 3个疗程H+ATQ4w x 3个疗程H+ATq4w x 3个疗程手术后放疗3手术后放疗3手术后放疗3H持续 q3w
3、至第52周2019年11月后19(16%)例患者完成整个H治疗HER2阳性LABC患者(IHC3+或FISH+)(N=235)HER2阴性LABC患者(IHC3 0/1+)(N=99)AT=阿霉素60mg/m2+紫杉醇150mg/m2H=曲妥珠单抗8mg/kg起始后6mg/kgT=紫杉醇1750mg/m2;HR+患者接受辅助他莫昔芬参数HER2阳性HER2阴性CT+H(N=117)CT(N=118)HRP值CT(N=99)5年EFS(%)57.543.30.640.01660.5pCR亚组5年EFS(%)86.554.80.290.00885.95年OS(%)73.562.90.660.055
4、76.45年乳腺癌特异性生存(%)77.463.90.590.02378.6结论 目前的分析确认化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗在EFS上的显著优势，与NOAH研究的初期分析一致；并且显示出延长总生存的趋势 在未来抗HER2靶向治疗的新辅助研究中，病理学缓解率被认为可能是主要终点以及早期获益的指标NOAH随访：评估新辅助曲妥珠单抗联合化疗后曲妥珠单抗与化疗治疗HER2+LABC的III期研究Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.NOAH：研究目的与终点l 在NOAH研究主要分析中，新辅助曲妥珠单抗联合化疗改善HER2阳性局部晚期或炎性如酰胺患者的EFS和pCR
5、，本次报告更新了中位随访5.4年的EFS和OS结果l 主要终点：EFS定义为治疗后进展或手术后复发或因任何原因导致的死亡事件l 次要终点：pCR、OS、RFS、安全性与耐受性RFS定义为自手术之日起术后任何局部、区域、远处和对侧肿瘤Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.NOAH：基线特征HER2阳性HER2阴性接受H(n=117)不接受H(n=118)(n=99)分期组别(%)T4，非炎症性 炎症性疾病 N2或同侧淋巴结431741442135441441激素受体状态(%)ER和/或PgR阳性 两者均阴性356535656436年龄组(%)50岁 50岁4
6、65441595149腋窝淋巴结(%)N0 N1 N2134443164638173844同侧锁骨上淋巴结(%)无 是946964964基线中位 LVEF中位值636363Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.NOAH：pCRpCR(ypT0/Tis)pCR(ypT0/Tis ypN0)01020304050接受H不接受HHER2阴性HER2阳性P=0.0007*P=0.37*43%22%16%pCR(%)01020304050接受H不接受 HHER2阴性HER2阳性P=0.001*P=0.52*38%19%16%pCR(%)Gianni L,et al.
7、2019 ASCO Abstract 503.*P值：H vs.无H；*P值：HER2+vs.HER2-NOAH：EFS(HER2+,ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860EFS 时间(月)不接受H组(n=118)接受H组(n=117)HR=0.64 95%CI=0.44-0.93P=0.016Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.NOAH：EFS(HER2+,无H;HER2-;ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860EFSHER阳性组(n=118)HER2阴性组(n=99)时间(月)Gianni L,
8、et al.2019 ASCO Abstract 503.NOAH：OS(HER2+,ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H组(n=118)接受H组(n=117)HR=0.66;95%CI=0.43-1.01;P=0.055时间(月)OSGianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H组(n=90)接受H组(n=98)HR=0.58;95%CI=0.38-0.90;P=0.012时间(月)RFSNOAH：接受手术患者的RFS(HER2+)Gianni L,et al
9、.2019 ASCO Abstract 503.NOAH：HER2+人群EFS亚组分组(曲妥珠单抗)0.00.51.01.52.00.950.551.650.460.270.780.600.231.600.630.420.950.290.110.780.920.611.390.760.491.160.340.150.800.740.411.340.580.350.940.640.440.93HRLCLUCL50岁50岁IN0N1或N2pCR=是pCR=否非炎性炎性ER或PGR阳性ER和PGR阴性全组曲妥珠单抗组更好对照组更好Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 5
10、03.NOAH：HER2+组中pCR与治疗EFS的交互作用l 曲妥珠单抗 vs.无曲妥珠单抗l pCR vs.无 pCR分层样本量EFS HR(95%CI)PpCR45 vs.230.29(0.11-0.76)0.0135无pCR72 vs.950.92(0.61-1.39)NS分层样本量EFS HR(95%CI)P曲妥珠单抗45 vs.720.17(0.08-0.38)0.0001无曲妥珠单抗23 vs.950.57(0.29-1.13)NSGianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.
11、NOAH：自主要分析后至今的不良事件(中位随访3.2年中位随访5.4年)HER2阳性HER2阴性接受H(N=117)N不接受H(N=118)N不接受H(N=99)N心血管事件420G2220心房颤动002G3002充血性心力衰竭(CHF)000整个研究期间的CHF事件总数000NOAH：CHF的累积发生率121824364860-10123452.1%0%,0%时间(月)发生率(%)HER2+，曲妥珠单抗治疗组HER2+，无曲妥珠单抗治疗组HER2-Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.NOAH：小结l NOAH研究中位随访5.4年的更新分析：验证主要分析
12、是曲妥珠单抗联合化疗的EFS显著获益显示曲妥珠单抗联合化疗强烈的OS获益趋势显示了曲妥珠单抗治疗与pCR之间有强烈的显著性交互作用(P=0.037)曲妥珠单抗EFS的获益与pCR显著相关，并且几乎仅限于pCR患者 曲妥珠单抗pCR与EFS获益显著相关，而在没有曲妥珠单抗治疗的情况下，pCR与EFS的相关性较小且没有显著性意义Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.NOAH：结论l 对于HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗显著提高pCR的数量与质量，最终带来长期获益l 总体上NOAH研究结果支持未来HER2阳性靶向药物新辅助研究中pCR作为可能的主要终点以及
13、早期获益的标志物Gianni L,et al.2019 ASCO Abstract 503.HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件l 研究背景曲妥珠辅助治疗EBC会发生治疗相关心功能不全，多数可逆这里报道的是HERA研究曲妥珠辅助治疗相关心功能不全患者的长期随访结果l 研究设计：De Azambuja E,et al.2019 ASCO Abstract 525.观察组(n=1744)R曲妥珠治疗2年(n=1782)曲妥珠治疗1年(n=1763)N=5,102 HER2(+)EBC 基线LVEF 55%中位随访8年HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件小结1年(n=1682
14、)2年(n=1673)观察(n=1744)心脏事件导致曲妥珠治疗中止5.2%9.4%心脏事件相关死亡0(0%)3(0.2%)2(0.1%)严重充血性心力衰竭(CHF)114(0.8%)13(0.8%)0(0%)确诊明显LVEF下降269(4.1%)120(7.2%)15(0.9%)严重CHF恢复371.4%中位至CHF恢复时间9.7m确认LVEF降低的恢复381.2%87.5%中位至确认LVEF降低恢复时间6.3m8.3mDe Azambuja E,et al.2019 ASCO Abstract 525.1.美国纽约心脏病学会分级(NYHA)III或IV级；2.LVEF至少50%；*观察组心
15、脏事件仅记录了选择性交叉至曲妥珠单抗组前报告的心脏事件结论：中位随访8年时曲妥珠单抗辅助治疗心脏事件发生率低且大多可逆，这些结果验证了曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC的心脏安全性HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件曲妥珠单抗治疗终止原因终止原因曲妥珠单抗1年N=1682曲妥珠单抗2年N=1673心脏疾病88(5.2%)157(9.4%)其他不良事件32(1.9%)37(2.2%)死亡3(0.2%)1(0.1%)疾病复发90(5.4%)157(9.4%)拒绝治疗21(1.2%)31(1.9%)其他原因32(1.9%)77(4.6%)总计266(15.8%)460(27.5%)De
16、 Azambuja E,et al.2019 ASCO Abstract 525.HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件心脏事件分析观察N=1744曲妥珠单抗1年N=1682曲妥珠单抗2年N=1673因心脏事件死亡2(0.1%)03(0.2%)严重CHF014(0.8%)13(0.8%)确认显著的LVEF降低15(0.9%)69(4.1%)120(7.2%)De Azambuja E,et al.2019 ASCO Abstract 525.HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件曲妥珠单抗组快速恢复事件曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗2年n(%)中位(月)范围(月)n(%)中位(月
17、)范围(月)严重CHF达到快速恢复10(71.4)11(84.6)至快速恢复时间9.72.3-615.81.058.1快速恢复后LVEF降低50%的发生率4(40.0)4(36.4)快速恢复后至LVEF降低50%的时间34.86.9-34.817.5-52.6确认的显著性LVEF降低达到快速恢复56(81.2)105(87.5)至快速恢复时间6.30.7-31.38.30.5-71.7快速恢复后LVEF降低50%的发生率21(37.5)36(34.3)快速恢复后至LVEF降低=50%HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件基于竞争风险的任何累积心脏事件De Azambuja E,et
18、al.2019 ASCO Abstract 525.036721080.000.050.100.15时间(月)概率观察(n=1744)曲妥珠单抗1年(n=1682)曲妥珠单抗2年(n=1673)HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件结论l 中位随访8年的长期评估结果显示放化疗后给予曲妥珠单抗的心脏事件发生率低l 曲妥珠单抗治疗后大多数心脏事件可逆l 对于心功能足够的患者，只要符合适应症，应尽可能让患者接受曲妥珠单抗辅助治疗，在曲妥珠单抗治疗期间应监测心功能De Azambuja E,et al.2019 ASCO Abstract 525.ACOSGO Z1041：新辅助蒽环类/紫杉
19、类联合曲妥珠单抗治疗HER2+BC的结果HER2+可手术BC(N=282)FECP+T(n=140*)P+TFEC+T(n=142)R5-FU 500 mg/m2表柔比星75mg/m2环磷酰胺 500 mg/m2d1，21d4紫杉醇80mg/m2/w12曲妥珠单抗 4mg/kg-2 mg/kg 每周11术后q3w40wl主要入组标准：肿瘤大小 2cm、淋巴结阳性、左心室射血分数55%l主要终点：pBCR(乳腺)l次要终点：pBNCR(乳腺+淋巴结)、安全性l两组患者在年龄，肿瘤分期和HR状态(HR阴性：40%)方面均衡Buzdar A,et al.2019 ASCO Abstract 502.
20、*其中2例患者未接受治疗而提前退出ACOSGO Z1041：新辅助蒽环类/紫杉类联合曲妥珠单抗治疗HER2+BC的结果Buzdar A,et al.2019 ASCO Abstract 502.FECP+T(n=138)P+T FEC+T(n=142)P值pBCR%(95%CI)55.1(46.4-63.5)54.2(45.7-62.6)0.905pBNCR%(95%CI)50.7(42.1-59.3)48.6(40.1-57.1)0.811严重(3级以上)治疗相关毒性(%)FECP+T组(n=138)P+T FEC+T组(n=142)中性粒细胞减少24.632.4%乏力4.38.5感觉神经问
21、题3.64.9结论：曲妥珠单抗联合蒽环类/紫杉类可获得较高的pCR率根据不同的曲妥珠单抗给药时机，两组的pBCR/BNCR率无差异ACOSGO Z1041：研究设计组织学上确认T2-T3浸润性性乳腺癌HER-2/neu阳性的患者随机化组1FEC x 4周期，随后紫杉醇+曲妥珠单抗 x 12周-BCT/乳房切除术和SLND/ALND-局部治疗后，-完成曲妥珠单抗1年组2随后紫杉醇+曲妥珠单抗 x 12周，随后FEC x 4周期+曲妥珠单抗 x 12周Buzdar A,et al.2019 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：治疗计划组1(N=140)组2(N=142)F
22、ECFECFECFECPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPFECFECFECFECVS.紫杉醇(P)80 mg/m2，每周一次曲妥珠单抗80 mg/m2，每周一次l 氟尿嘧啶 500mg/m2IV,第1天l 表柔比星 75mgm2 IV,仅第1天l 环磷酰胺 500mg/m2 IV,第1天，Q3周FECBuzdar A,et al.2019 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：研究终点l 主要终点：pCR(乳腺)l 次要终点：心脏毒性pCR(乳腺+腋窝)临床缓解率非心脏毒性保乳手术率5年DFS/OSpCR与可能的疗效生物标志物的相关性Buzdar A,et
23、 al.2019 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：主要入组标准l 女性l 18岁l ECOG PS 1中心穿刺活组织检查确认的浸润性乳腺癌l 乳腺肿瘤 2cm(RECIST)注：如果可测量且活检淋巴结阳性，则即使患者没有可测量的原发乳腺癌病灶也可入组l HER2+(FISH或IHC3+)l LVEF 55Buzdar A,et al.2019 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：基线特征组1(n=138)组2(n=142)人种 白人 黑人或非裔美国人 亚洲人，美国印第安人或阿拉 斯加本地人 未报告118(85.5%)13(9.4%)5(3
24、.6%)2(1.4%)114(80.2%)16(11.3%)7(4.9%)5(.5%)年龄 25-49 50-59 60+65(47.1%)49(35.5%)24(17.4%)68(47.9%)55(38.7%)19(13.4%)ECOG PS 0 1129(93.5%)9(6.5%)128(90.1%)14(9.9%)临床T期 T1-2 T3-484(60.9%)54(39.1%)88(61.9%)54(39.1%)临床N期 N0 N1 N2-349(35.5%)71(51.4%)18(13.1%)52(36.6%)82(57.8%)8(5.6%)激素受体 ER阳性和/或PR阳性 ER阴性/
25、PR阴性84(60.9%)54(39.1%)84(59.2%)58(40.8%)组1(n=138)组2(n=142)高血压史37(26.8%)35(24.6%)同时用药：心血管疾病糖尿病高血脂11(8.0%)11(8.0%)21(15.2%)15(10.6%)15(10.6%)17(12.0%)基线左心室射血分数50-54%55-59%60-64%65-69%70-85%1(0.7%)24(17.4%)42(30.4%)48(34.8%)23(16.7%)1(0.7%)15(10.6%)45(31.7%)48(33.8%)33(23.2%)Buzdar A,et al.2019 ASCO Ab
26、stract 502.ACOSGO Z1041：新辅助治疗最常见的不良事件组1(n=138)组1(n=142)级别(百分比)级别(百分比)234234血液学中性粒细胞11.615.210.114.119.013.4贫血11.22.20.713.42.10白细胞减少10.91.41.49.26.36.3非血液学疲劳37.04.3039.48.50恶心23.02.2026.82.10呕吐16.70.7014.80.70腹泻15.92.2014.82.80黏膜炎/口腔炎15.90011.30.70感觉神经问题12.33.6014.84.90Buzdar A,et al.2019 ASCO Abstr
27、act 502.ACOSGO Z1041：手术情况Buzdar A,et al.2019 ASCO Abstract 502.组1(n=138)组2(n=142)乳腺手术乳房肿瘤切除术49(35.5%)54(38%)乳房切除术81(58.9%)84(59.2%)未进行8(5.8%)4(2.8%)腋下仅SLN39(28.3%)39(27.5%)ALND+/-SLN90(65.2%)98(69.0%)未进行9(6.5%)5(3.5%)ACOSGO Z1041：pCR乳腺的病理学缓解率组1N=138组2N=142p值乳腺pCR56.5%54.2%0.7295%CI47.8-64.9%45.7-62.
28、6%cN1-3患者中乳腺和腋下的病理学缓解率组1N=89组2N=90p值乳腺和腋下pCR48.3%46.7%0.8895%CI37.6-59.2%36.4-56.9%Buzdar A,et al.2019 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：根据激素受体状态显示的pCRBuzdar A,et al.2019 ASCO Abstract 502.荷尔蒙受体状态组1(n=138)组2(n=142)pCR阳性(n=80)阴性(n=58)阳性(n=82)阴性(n=60)45%72.4%37.8%76.7%ACOSGO Z1041：总结l 病理学完全缓解率高pCR与曲妥珠单抗治疗的开始与时机无关同时给予蒽环类和曲妥珠单抗不增强pCRl 两组心脏事件发生率相似Buzdar A,et al.2019 ASCO Abstract 502.
