1、CEP、EDMF、FDA认证 及GMP知识培训2007年11月10日第1页，共37页。一、术语：1、CEP（或COS）认证：欧洲药典适应性证书（certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia），由欧盟药品质量指导委员会（EDQM）进行认证。2、EDMF：欧盟药品主文件（European Drug Master File），由欧盟的药品注册当局进行审查。3、DMF：美国药物主文件档案（Drug master File），由美国FDA进行认证。第2页，共37页。二、CEP认证和EDMF的区别v是评审方式上的不同；v
2、针对的情况不同；v适用的范围不同；v所要求提供的资料不同；v申请的结果不同；第3页，共37页。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。评审方式上的不同 第4页，共37页。vE
3、DMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。针对的情况不同第5页，共37页。适用的范围不同vEDMF程序适用于所有的原料药品，EDMF的使用范围：1.新原料药2.已知的但欧洲药典或其成员国药典没有收载的原料药3.欧洲药典或成员国药典已收载的原料药只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括
4、生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。第6页，共37页。所要求提供的资料不同vEDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文件并不强求这些资料 第7页，共37页。申请的结果不同v申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药，而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号 第8页，共37页。三、DMF和EDMF的区别 v
5、原料药生产厂家和申请人是两个概念 v保密问题v 递交程序 第9页，共37页。原料药生产厂家和申请人是两个概念vUS DMF可以直接递交，但是要通过你指定的美国代理交给FDA而不是生产厂家直接给FDA。DMF可以单独递交，但如果没有客户提出申请，FDA不会进行审查。第10页，共37页。保密问题v在美国的整个DMF文件均被视为机密保存.该产品的部分DMF摘要资料也许会提供给客户，此部分的DMF资料称为“技术资料档”.在欧盟之EDMF及加拿大的DMF,分为公开及保密管制两个部分.第11页，共37页。递交程序v根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲
6、的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。递交的EDMF应包括两个部分：-EDMF的申请人部分（即公开部分）；-原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）第12页，共37页。GMP知识vGMP是英文单词Good Manufacturing Practices的缩写(药品生产质量管理规范)，它最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制订，20世纪60-70年代的欧美发达国家以法令形式加以颁布，要求制药企业广泛采用。世界上第一个GMP1962年在美国诞生。中国自1988年正式推广GMP标准以来，先后于1992年和1998年进行了两次修订。第13页，共37页。GMP内容vGMP要求
7、在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，通过执行这一系列的规程，藉以达到一个共同的目的：第14页，共37页。共同的目的v防止不同药物或其成份之间发生混杂；v防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染；v防止差错与计量传递和信息传递失真；v防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生；v防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生；第15页，共37页。制订和实施GMP的主要目的v保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；v保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；第16页，共37页。验证 v：“
8、验证”是质量管理朝着“治本”方向发展的必要条件，是GMP发展史上新的里程碑。第17页，共37页。验证的由来 v1962年10月10日美国首版的GMP批准以前，FDA(药品和食品管理局)对药品生产和管理尚处在“治表”的阶段，他们把注意力集中在药品的抽样检验上。当时，样品检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按USP(美国药典)和处方集的要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。但FDA的官员在他们的管理实践中发现，被抽检样品的结果并不都能真实地反映市场上药品实际的质量状况，被抽检样品的结果合格，其同批药品的质量在事实上可能不符合标准。这些不符合质量标准的药品有可能通过检查出厂，危及大众的
9、健康而不受制裁。第18页，共37页。验证的由来v这种状况持续了数年，FDA为此大伤脑筋。在此期间，他们对一系列严重的药品投诉事件进行了详细的调查。在那些事件中，有的用户受到伤害，有的死亡。调查结果表明，多数事故是由于药品生产中的交叉污染所致，并且往往与青霉素及己烯雌酚类药物的污染有关。一系列临床事故的发生成了修订法规的强大推动力。于是，1962年美国国会认真地听取了FDA的报告并采纳了他们的建议，将GMP立法。从此，如果制药工厂所采用的生产工艺达不到规定的要求，不管样品抽检是否合格，FDA有权将这样的工艺生产出来的药品视作伪劣药品而不予认可。GMP的公布从这个意义上来说，是药品生产质量管理中“
10、质量保证”概念的新的起点。第19页，共37页。验证的由来v在60年代末70年代初，FDA的官员曾把他们的注意力放在“药品质量保证计划”(Drug Product Quality Assurance Program)上。他们制定了一个庞大的抽样计划，企图通过扩大抽样检查的办法来实现保证药品质量的目标。在推行这个计划的过程中，FDA的官员们再次碰到了样品是否具备代表性的问题以及如何评价样品抽检结果的问题。他们认识到：一方面，工厂中产品存在与其它药物交叉污染的可能，这种污染靠样品的规格检查通常不易发现问题；另一方面，对样品的无菌检查并不能保证同批的产品都是无菌的，甚至不能保证这个样品的本身就一定是无
11、菌的。第20页，共37页。验证的由来v在深入的调查中并没有查出抽样和检验方法方面的问题、出厂批号的产品、其相应的原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，但他们查不到所采用的工艺能始终如一地生产出符合规定质量标准产品的证据，即投入商业性生产的工艺没有经过验证，问题还是在工艺上，而不是在检验上。FDA的一位高级官员在回顾了这一历史过程后感慨地说：“我们这些药政管理的官员，经历了许多年的经验和教训之后终于明白，我们在制订法规过程中并没真正研究过工艺过程的本身，我们以往的立足点是在质量检验上，而不是在质量保证上”。他从历史的回顾中得出的结论是：“工艺验证应当是我们的立足点”。GMP中验证概
12、念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。工艺验证是GMP发展史上新的里程碑。第21页，共37页。验证定义v为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果提供充分保证的文件程序。（ICH Q7A）vA documented program that provides a high degree of assurance that a specific process,method,or system will consistently produce a result meeting pre-determined acceptance criteria.第22页，共37
13、页。验证内容v验证方针验证方针 v验证文件验证文件 v确认确认 v工艺验证的方法工艺验证的方法 v工艺验证的程序工艺验证的程序 v验证系统的定期评价验证系统的定期评价 v清洗验证清洗验证 v分析方法的验证分析方法的验证 第23页，共37页。验证方针验证方针 v公司的总体验证原则、目的和方法，包括生产工艺、清洁规程、分析方法、过程控制测试规程以及计算机系统的验证和负责设计、审核、批准和为各个验证阶段提供证明文件的人员都应当明文规定。v关键的工艺参数/属性通常应当在开发阶段或从以往的数据中加以确定，并应当规定工艺可重复性操作所必需的范围。第24页，共37页。验证文件验证文件 v应当有书面的验证方案
14、，阐明如何进行某个工艺的验证。验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。v验证方案应当明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型（回顾性验证、预验证、同步验证）和工序运转的次数。第25页，共37页。验证文件验证文件 v应当拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并作出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。v任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。第26页，共37页。确认确认 在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认。确认一般是通过单独或联合进行以下活动来实行的：v设计确认（DQ）：是对提议的设施、设备或系统适用于
15、预期的目的的一种成文的确认；v安装确认（IQ）：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建议的和/或用户的要求的成文的确认；v运行确认（OQ）：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内按要求运行的成文的确认；v性能确认（PQ）：是对设备或其辅助系统在相互连接后，能根据已获准工艺方法和质量标准有效的、重现的进行运转的成文的确认。第27页，共37页。工艺验证的方法工艺验证的方法 v工艺验证（Process Validation）是证明在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定的质量标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。第28页，共37页。工艺验证的方
16、法工艺验证的方法工艺验证方法有三种：首选的方法是预验证。所有原料药生产工艺一般来说都应当进行预验证。对原料药工艺所作的预验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。同步验证：有时由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可进行同步验证。同步验证完成之前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号可以放行并用于最终制剂药的商业销售。回顾性验证：某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可以例外地进行回顾性验证。第29页，共37页。工艺验证的程序工艺
17、验证的程序 v验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。作为一个指南，预验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性（例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长）。回顾性验证一般应当审查从10到30个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。第30页，共37页。验证系统的定期评价验证系统的定期评价 v应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量标准的物料，通常就不必验证了。第
18、31页，共37页。清洗验证清洗验证 v通常应当验证清洗程序。一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。v清洗程序的验证应当反映实际的设备使用情况。如果多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证。应当根据溶解性，清洗难度，以及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。第32页，共37页。清洗验证清洗验证v清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洗程度、要监测和控制的参数、以及分析方法。方案还应当指出要得到的样品的种类，和如何取样及标记。v取样应
19、当包括擦拭法、冲洗法或可供选择的方法（如直接萃取），如果合适的话，同时检测不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地检测出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触的表面，由于设备的设计和/或工艺限制（如，软管的内表面，运输管道，反应釜的开口很小或装卸有毒物质，以及一些小的复杂的设备，如微粉粉碎机，流化床式微粉机），很难触及时，擦拭取样就无法实施。第33页，共37页。分析方法的验证分析方法的验证 v分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。然而，所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下加以证实，并归档备查。v方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中的特征的考虑。方法验证进行的程度应当反映分析的目的和原料药生产工艺的步骤。第34页，共37页。分析方法的验证分析方法的验证v在开始分析方法验证前，应当考虑对分析设备的适当的确认。v已验证过的分析方法的任何修改都应当保存完整的记录。这类记录应当包括修改的理由和合适的数据，以证实该修改所产生的结果和规定的方法同样准确、可靠。第35页，共37页。完谢谢第36页，共37页。演讲完毕，谢谢观看！第37页，共37页。
