1、难治性痛风诊治策略 什么是什么是难治性痛风难治性痛风 refractory gout：/iframe Diagnosed with symptomatic gout refractory to conventional therapy or unable to tolerate conventional therapy(for example:having one or more tophi and/or having experienced a gout flare within the previous 6 months and/or having chronic,gouty arthri
2、tis)难治性痛风诊治策略 什么是什么是难治性痛风难治性痛风1、常规量降尿酸药难以使血尿酸达到目标浓度2、对传统治疗没有反应或者不能耐受3、ULT中出现多次和（或）严重药物不良事件难治性痛风诊治策略何为尿酸何为尿酸“持续达标持续达标”尿酸达标尿酸达标:非难治性痛风非难治性痛风:6 6mg/dl(360umol/L)mg/dl(360umol/L)难治性痛风难治性痛风:4 4 mg/dl(240umol/L)mg/dl(240umol/L)持续达标持续达标:病程越长病程越长,痛风石越多痛风石越多,所需时间越长所需时间越长,甚甚至终身至终身难治性痛风诊治策略尿酸持续达标促进痛风石溶解尿酸持续达标促
3、进痛风石溶解 将血尿酸长期控制在将血尿酸长期控制在6mg/dL6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标尿酸持续达标”是是难治性难治性痛风防治的关键。痛风防治的关键。Sherman M,et al,Adv Drug Deliv Res,2008难治性痛风诊治策略血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关血尿酸水平与痛风石溶解速度密切相关研究表明，SUA水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，将SUA保持在240mol/L以下痛风石溶解速率最快，平均20个月内患者的痛风石可完全溶解。（mol/L)SUA浓度痛风石溶解速度（mm/月）Effect of Urate-Lower
4、ing Therapy on the Velocity of Size Reduction of Tophi in Chronic Gout Arthritis&Rheumatism(Arthritis Care&Research)Vol.47,No.4,August 15,2002,pp 356360 DOI 10.1002/art.10511难治性痛风诊治策略痛风降尿酸痛风降尿酸“持续达标持续达标”现状现状令人忧虑令人忧虑有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者有降尿酸指征，服用过降血尿酸药者维持降尿酸超过半年维持降尿酸超过半年降尿酸持续达标降尿酸持续达标近近7070约约20%不到不到10%痛风患
5、者亚群痛风患者亚群比比 例例难治性痛风诊治策略降尿酸药物治疗起点及治疗目标降尿酸药物治疗起点及治疗目标45678 有痛风，有痛风，开始治疗开始治疗有心血管危险因有心血管危险因素或心血管疾病素或心血管疾病或代谢性疾病，或代谢性疾病，开始治疗开始治疗痛风痛风治疗治疗目标目标难治性痛风难治性痛风治疗治疗目标目标单位：单位：mg/dl初级治疗目标初级治疗目标难治性痛风诊治策略痛风患者痛风患者降尿酸的降尿酸的用药时机用药时机用药时机的选择：用药时机的选择：1 1、传统治疗认为降尿酸治疗应在痛风急性期传统治疗认为降尿酸治疗应在痛风急性期平熄平熄两周后开两周后开始始，从小剂量起始逐渐加量从小剂量起始逐渐加量
6、。2 2、20122012版美国风湿病协会痛风指南首次提出：在痛风急性版美国风湿病协会痛风指南首次提出：在痛风急性发作期发作期，在有效的在有效的抗炎抗炎治疗开始后就治疗开始后就可以降可以降尿酸尿酸治疗治疗。（。（C C级证据）级证据）难治性痛风诊治策略台湾指引台湾指引20162016：急性发作期：急性发作期尿酸药物的使用对疾病控制尿酸药物的使用对疾病控制并无益处。并无益处。日本：痛风急性发作时如果日本：痛风急性发作时如果进行降尿酸治疗，会使血清进行降尿酸治疗，会使血清尿酸浓度波动，大多会使痛尿酸浓度波动，大多会使痛风风症状加重症状加重。20172017年年英国风湿协会痛风指英国风湿协会痛风指南
7、：南：在在急性发作急性发作期间期间不不要停要停止使用别嘌醇。但又说：止使用别嘌醇。但又说：ULT的起始时间最好延迟至炎症的起始时间最好延迟至炎症消失，因为患者无疼痛时可消失，因为患者无疼痛时可以更好讨论以更好讨论ULT。难治性痛风诊治策略 尿酸尿酸“持续达标持续达标”策略策略之之降尿酸药物降尿酸药物难治性痛风诊治策略难治性痛风诊治策略降尿酸药物种类降尿酸药物种类降尿酸药物抑制尿酸生成药物黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布司他、topiroxostat促进尿酸排泄药物促尿酸肾脏排泄药促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂丙磺舒、苯溴马隆尿酸转运蛋白尿酸转运蛋白1 1抑制剂抑制剂
8、Arholofenate、tranilast促进尿酸分解的药物尿酸酶拉布立布（拉布立布（rasburicase）普瑞凯希（普瑞凯希（pegloticase）难治性痛风诊治策略首选哪种降尿酸药？首选哪种降尿酸药？EULAR 和和 ACR 指南推荐首选黄嘌指南推荐首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他），次选促尿酸排泄呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他），次选促尿酸排泄药。而中国和日本指南推荐抑制生成药及促尿酸排泄药均药。而中国和日本指南推荐抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药。是一线药。我们认为应根据患者尿酸代谢情况来定，尿酸排泄不良型我们认为应根据患者尿酸代谢情况来定，尿酸排泄不良型应应以促尿酸
9、排泄药为主，尿酸合成过多型应以抑制尿酸合以促尿酸排泄药为主，尿酸合成过多型应以抑制尿酸合成为主。成为主。难治性痛风诊治策略 尿酸代谢情况的判断尿酸代谢情况的判断 尿酸产生过多 尿酸排泄减少（或为混合型）24小时尿酸排泄 600mg 600mg 随意尿UA/Cr 1.0 0.5 难治性痛风诊治策略 苯苯溴马溴马隆隆使用更多使用更多尿酸分类：尿酸排泄减少型占多数尿酸分类：尿酸排泄减少型占多数副作用低副作用低,肾功要求低肾功要求低:仅要求仅要求CcrCcr2525ml/min,ml/min,而丙磺舒要求而丙磺舒要求CcrCcr8080ml/minml/min药物相互作用少药物相互作用少:仅水杨酸盐和
10、苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸仅水杨酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱减弱 西方由于肝损害风险不使用苯溴马隆西方由于肝损害风险不使用苯溴马隆 Ann Rheum Dis,2009;68:51-56 难治性痛风诊治策略轻者轻者固定性红斑型固定性红斑型麻疹样红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型荨麻疹型玫瑰糠疹型玫瑰糠疹型难治性痛风诊治策略重者重者重症多形红斑重症多形红斑型（型（SJS）中毒中毒性表皮坏性表皮坏死松解型死松解型（TEN）剥脱性皮炎型剥脱性皮炎型难治性痛风诊治策略 中国痛风人群中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率突变阳性率应用应用PCR测序分型法测序分型法(sequencing-based ty
11、ping，PCR-SBT)对中国北对中国北方汉族方汉族560560名痛风患者名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，的检测结果显示，HLA-B*5801突突变阳性率为变阳性率为10.5%10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801 基因突变阳性率基因突变阳性率中国汉族中国汉族10.5%韩国韩国12.6%欧洲欧洲1.6%日本日本1.2%难治性痛风诊治策略别嘌呤醇致别嘌呤醇致1414例例 严重皮肤过敏反应严重皮肤过敏反应HLA-B*5801Allopurinol:The most frequent cause of Stevens-Joh
12、nsons syndrome and TENPNAS 102:41344139,2005难治性痛风诊治策略日本国内报道的日本国内报道的Stevens-Johnson综合征综合征/TEN病例数病例数年度2010200920082007别嘌呤醇别嘌呤醇45196328卡马西平卡马西平39384434拉莫三嗪拉莫三嗪31143-感冒药感冒药25221619扑热息痛扑热息痛2110821洛索洛芬洛索洛芬20252420塞来昔布塞来昔布131174Non-pyrime Non-pyrime 感冒药感冒药1010814左氧氟沙星左氧氟沙星147813唑尼沙胺唑尼沙胺1012185TEN，中毒性表皮坏死松解
13、症难治性痛风诊治策略别嘌呤醇别嘌呤醇非布司他非布司他topiroxostat 此时降尿酸药物的选择此时降尿酸药物的选择HLA-B*5801基因检测基因检测阴性阴性阳性阳性或难治性痛风诊治策略难治性痛风诊治策略同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)(XO)高效抑制，具有强力降低尿酸强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。相对安全。对于不适合于别嘌呤醇治疗不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型还原型XOXO氧化型氧化型XOXO黄嘌呤氧化酶
14、黄嘌呤氧化酶XOXO非布司他非布司他(-)(-)别嘌醇别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化钼蝶呤中心自氧化 非嘌呤类非嘌呤类XO抑制剂抑制剂-非布司他非布司他难治性痛风诊治策略难治性痛风诊治策略FOCUS结果结果:非布司他长期随访疗效和安全性非布司他长期随访疗效和安全性非布司他治疗5年后痛风发作频率明显降低 非布司他5年使69%的患者痛风石溶解 Rheumatology,2009,48:188-194N=N=用药患者总数用药患者总数,n=,n=至少发作至少发作1 1次需治次需治疗的患者数疗的患者数难治性痛风诊治策略难治性痛风诊治策略Image Info -Note to customers:This
15、image has been licensed to be used within this PowerPoint template only.You may not extract the image for any other use.难治性痛风诊治策略BCX4208（Ulodesine,乌地辛），是一种嘌呤核苷磷酸化乌地辛），是一种嘌呤核苷磷酸化酶（酶（PNP）抑制剂，通过抑制尿酸生成来治疗高尿酸血症。）抑制剂，通过抑制尿酸生成来治疗高尿酸血症。乌地辛与乌地辛与XOI或选择性黄嘌呤氧化还原酶（或选择性黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂）抑制剂相比，能更强地抑制尿酸前体的产生。相比，能更强地
16、抑制尿酸前体的产生。难治性痛风诊治策略腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸 鸟嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤核苷黄嘌呤核苷鸟嘌呤核苷鸟嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤嘌呤腺苷嘌呤腺苷磷酸化酶磷酸化酶黄嘌呤黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷嘌呤腺苷磷酸化酶磷酸化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸尿酸鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶嘌呤腺苷嘌呤腺苷磷酸化酶磷酸化酶难治性痛风诊治策略Image Info -No
17、te to customers:This image has been licensed to be used within this PowerPoint template only.You may not extract the image for any other use.难治性痛风诊治策略尿酸酶（尿酸酶（uricase)难治性痛风诊治策略难治性痛风诊治策略难治性痛风诊治策略难治性痛风诊治策略拉布立布（拉布立布（rasburicaserasburicase），是一种重组尿酸氧化酶，主），是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患
18、者的急性HUAHUA，尤，尤其适用于放疗所致的其适用于放疗所致的HUAHUA。不过，使用拉布立布可诱发抗。不过，使用拉布立布可诱发抗体生成而使疗效下降。体生成而使疗效下降。普瑞凯希普瑞凯希（pegloticasepegloticase）,是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，是一种聚乙二醇尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌症的成年难治性痛风患者。在禁忌症的成年难治性痛风患者。难治性痛风诊治策略普瑞凯希普瑞凯希的临床应用的临床应用 禁忌症：禁忌症：难治性痛风诊治策略 新型促尿酸排泄药新型促尿酸排泄药难治性痛风诊治策略 URA
19、T1抑制剂抑制剂-RDEA-594 RDEA-594（Lesinurad）：通过抑制URAT1受体和有机阴离子转运体4（OAT4）的活性，阻断近端肾小管对尿酸的重吸收。突出特点是对线粒体毒性低，被PPAR诱导的风险亦较低。无肝毒性。期临床:疗效与别嘌呤醇相当:服1周和2周后血尿酸降至6mg/dl者分别40%和60%；对轻中度肾功不全者有效:诱发肾结石风险极低:无尿酸过度排泄 耐受性好:无严重不良事件Nat.Rev.heumatol.doi:10.1038/nrrheum.2009.236难治性痛风诊治策略 Lesinurad 期临床期临床-28周结果周结果Vced 别嘌醇别嘌醇33%80%82
20、%92%别嘌醇别嘌醇+lesinuard 600mg 别嘌醇别嘌醇+lesinuard 400mg 别嘌醇别嘌醇+lesinuard 200mgAnn Rheum Dis,2011,63(Suppl0):398难治性痛风诊治策略如如Tranilast,RDEA3170Tranilast,RDEA3170，UR-1102UR-1102、KUX-1151KUX-1151、RLBN1001RLBN1001、LC350189LC350189和和AC-201AC-201等等其中，有些可抑制其中，有些可抑制URAT1URAT1和和GLUT9GLUT9，而而GLUT9GLUT9为更强效的尿酸重吸收蛋白，因此
21、为更强效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9GLUT9抑制剂可抑制剂可能具有更广泛的临床意义。能具有更广泛的临床意义。难治性痛风诊治策略 嘌呤核苷酸代谢黄嘌呤尿酸胃肠道排泄肾脏排泄过度循环尿囊素尿酸氧化酶：拉布立酶、pegloticase黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇、奥昔嘌醇、非布索坦促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆、RDEA594尿酸尿尿酸盐沉淀痛风结节炎症体激活、急性痛风发作炎症抑制剂：秋水仙碱、非固醇类抗炎药、类固醇、IL-1抑制剂抑制刺激嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂：Uodesine爱西特难治性痛风诊治策略难以达标者降尿酸药物使用方法难以达标者降尿酸药物使用方法难治性痛风诊治策略比如临床上使用别嘌
22、醇的常规剂量为比如临床上使用别嘌醇的常规剂量为300 mg/d300 mg/d。其主要目。其主要目的是避免致死性过敏综合征的发生。的是避免致死性过敏综合征的发生。但近来研究显示，高剂量别嘌醇疗效明显，剂量增加而不但近来研究显示，高剂量别嘌醇疗效明显，剂量增加而不良反应并未增加，超过按内生肌酐清除率（良反应并未增加，超过按内生肌酐清除率（CcrCcr）调整量）调整量的别嘌醇也是安全有效的。的别嘌醇也是安全有效的。别嘌醇从低剂量（别嘌醇从低剂量（5050100100）mg/d mg/d起始用药，而后再逐步起始用药，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（增加剂量，但最高剂量为（800800900900）
23、mg/d mg/d。在高剂量。在高剂量下，疗效明显增加，而不良反应并未增加。下，疗效明显增加，而不良反应并未增加。同样，其他降尿酸药如苯溴马隆也可。同样，其他降尿酸药如苯溴马隆也可。难治性痛风诊治策略联合降尿酸的组联合降尿酸的组合方案合方案促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药 非布司他（非布司他（4080mg/d4080mg/d）+RDEARDEA594594（600mg/d600mg/d）非布司他非布司他 两种抑制尿酸合成药间的联合两种抑制尿酸合成药间的联合 别嘌醇（别嘌醇（100300mg/d100300mg/d）+嘌呤嘌呤核核苷磷酸化酶苷磷酸化酶抑抑制剂制剂BCX
24、4208 BCX4208（2080mg/d2080mg/d）别别嘌醇嘌醇别嘌醇别嘌醇(200600200600mg/d)+mg/d)+苯溴马隆苯溴马隆(100 mg/d)(100 mg/d)/丙磺舒丙磺舒(0.5g/d)/RDEA594(200600mg/d)(0.5g/d)/RDEA594(200600mg/d)别别嘌醇嘌醇 二、联合用药二、联合用药难治性痛风诊治策略Ann Rheum Dis,2011,63(Suppl0):401别嘌醇+苯溴马隆别嘌醇 别别嘌醇与苯溴马龙嘌醇与苯溴马龙联合联合降尿酸的降尿酸的疗效疗效*P0.05*难治性痛风诊治策略尿酸达标率尿酸达标率:别嘌醇别嘌醇 +BC
25、X+BCX4208 4208 别别嘌醇嘌醇 BCX4208联合治疗安慰剂20mg40mg80mg安慰剂（N=5）0%（N=4）0%（N=6）17%（N=5）40%别嘌醇100mg（N=5）0%（N=4）0%（N=5）60%（N=5）40%别嘌醇100mg（N=4）0%（N=5）20%（N=5）80%（N=5）80%别嘌醇100mg（N=5）40%（N=4）75%（N=4）100%（N=5）100%Ann Rheum Dis,2011,63(Suppl0):397 BCX4208与别嘌醇与别嘌醇联合可联合可协同降低血尿酸协同降低血尿酸难治性痛风诊治策略 难治性痛风急性关节炎期的药难治性痛风急性关
26、节炎期的药物使用方法物使用方法难治性痛风诊治策略难治性痛风诊治策略难治性痛风急性发作的一线治疗药物主要为难治性痛风急性发作的一线治疗药物主要为NSAIDNSAID、秋水、秋水仙碱和激素，二线药物为阿片类麻醉药及仙碱和激素，二线药物为阿片类麻醉药及IL-1IL-1拮抗剂。拮抗剂。多数难治性痛风石性痛风经一线药物能控制急性发作。对多数难治性痛风石性痛风经一线药物能控制急性发作。对于痛风急性发作频繁的患者，经过上述一线药物治疗仍不于痛风急性发作频繁的患者，经过上述一线药物治疗仍不缓解或使用一线药物不能耐受可采用缓解或使用一线药物不能耐受可采用IL-1IL-1拮抗剂。研究显拮抗剂。研究显示，示，IL-
27、1 IL-1拮抗剂能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效拮抗剂能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但促进病情缓解，但IL-1IL-1拮抗剂昂贵，不能作为普通患者的拮抗剂昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。常规治疗。难治性痛风诊治策略IL-1IL-1拮抗剂拮抗剂 CanakinumabCanakinumab与与RilonaceptRilonacept：均可对痛风病人均可对痛风病人起比较长效的止痛效果起比较长效的止痛效果(Canakinumab 28Canakinumab 28天天,RilonaceptRilonacept一一周周)。难治性痛风诊治策略有学者研究发现，对于常规药物治疗反应不佳
28、的难治性痛有学者研究发现，对于常规药物治疗反应不佳的难治性痛风患者的痛风急性发作，风患者的痛风急性发作，抗抗TNFTNF制剂也能达到有效缓解。制剂也能达到有效缓解。但同样，这种治疗的价格较贵，并有一定风险，一定要严但同样，这种治疗的价格较贵，并有一定风险，一定要严格把握适应证。格把握适应证。此外，联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等也有助此外，联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等也有助于辅助镇痛。于辅助镇痛。难治性痛风诊治策略无论采用哪一种或哪几种降尿酸药，越早达标，越持续达无论采用哪一种或哪几种降尿酸药，越早达标，越持续达标，则预后越好，尿酸持续达标是难治性痛风的关键。标，则预后越好，尿酸持续达标是难治性痛风的关键。另外，可用小剂量秋水仙碱预防急性发作。无效者可用生另外，可用小剂量秋水仙碱预防急性发作。无效者可用生物制剂包括抗白介素物制剂包括抗白介素-1-1和抗肿瘤坏死因子和抗肿瘤坏死因子制剂。制剂。难治性痛风诊治策略难治性痛风诊治策略
