1、肺腺癌国际多学科新分类及其临床意义 胸部肿瘤学杂志（胸部肿瘤学杂志（J Thorac OncolJ Thorac Oncol）上公布了关于）上公布了关于肺腺癌国际多学科分类新标准肺腺癌国际多学科分类新标准肿瘤学家肿瘤学家/呼吸病学专家呼吸病学专家病理学家病理学家放射学家放射学家分子生物学家分子生物学家胸外科专家胸外科专家2011年年国际肺癌研究学会（国际肺癌研究学会（IASLC）美国胸科学会（美国胸科学会（ATS）欧洲呼吸学会（欧洲呼吸学会（ERS）u肺腺癌肺腺癌是肺癌最常见的组织学类型，约占所有是肺癌最常见的组织学类型，约占所有肺癌肺癌50%u肺腺癌肺腺癌不同的组织亚型不同的组织亚型在临床、
2、影像学、病理学、遗传学有明显差异在临床、影像学、病理学、遗传学有明显差异u原有原有WHO2004年肺癌分类年肺癌分类不能充分反映肿瘤分子生物学、病理学和不能充分反映肿瘤分子生物学、病理学和影像学影像学的进展，对治疗、预后没有重要的指导作用的进展，对治疗、预后没有重要的指导作用u21世纪，肺腺癌分子生物学、影像学，新诊断技术、新治疗药物进步世纪，肺腺癌分子生物学、影像学，新诊断技术、新治疗药物进步n肺腺癌手术切除标本分类肺腺癌的最新观点肺腺癌各种组织学亚型的临床病理特点n小标本及细胞学的分类方法小标本活检的诊断规范概概 要要2004年WHO分类对严格定义严格定义:癌细胞沿着原有肺泡壁生长（贴壁状
3、生长癌细胞沿着原有肺泡壁生长（贴壁状生长 Lepicdic growth)，无间质、血管或胸膜浸润。，无间质、血管或胸膜浸润。BACBAC概念概念u孤立性小的非浸润性周围型小肺癌孤立性小的非浸润性周围型小肺癌u微小浸润性腺癌微小浸润性腺癌uLepicdic growth为主浸润性腺癌为主浸润性腺癌u混合性亚型浸润性腺癌混合性亚型浸润性腺癌u生存率极低，广泛播散性粘液腺癌生存率极低，广泛播散性粘液腺癌非浸润性肿瘤非浸润性肿瘤 低度恶性低度恶性高度恶性肿瘤高度恶性肿瘤新分类对于肺腺癌的最新观点 1.1.新分类废除细支气管肺泡癌名称新分类废除细支气管肺泡癌名称2.首先提出浸润前病变及原位腺癌（首先提
4、出浸润前病变及原位腺癌（AIS）的概念）的概念浸润前病变浸润前病变切除标本的肺腺癌新分类u不典型腺瘤样增生不典型腺瘤样增生（Atypical adenomatous hyperplasia AAH 0.5cm）u原位腺癌原位腺癌（Adenocarcinoma in situ AIS）原来3cm BAC）n非黏液型非黏液型n黏液型黏液型n黏液黏液/非黏液混合型非黏液混合型u孤立性孤立性u肿瘤肿瘤3 cm3 cm小腺癌小腺癌,浸润灶浸润灶0.5 cm0.5 cmu沿肺泡壁生长（沿肺泡壁生长（Lepidic growthLepidic growth）为主）为主u5 5年生存率年生存率100%100%
5、3.3.肺腺癌中区分出微浸润腺癌（肺腺癌中区分出微浸润腺癌（Minimally invasive adenocarcinoma MIA)4.4.浸润性腺癌分类以癌细胞的主要生长方式命名浸润性腺癌分类以癌细胞的主要生长方式命名 附壁为主（原伴非黏液型BAC的混合型腺癌）腺泡为主乳头为主微乳头为主：为一新增的组织学亚型实体为主伴粘液产生（每（每2 2个高倍视野至少有个高倍视野至少有5 5个癌细胞个癌细胞 胞浆内有粘液）胞浆内有粘液）将原将原WHOWHO分类中分类中透明细胞腺癌透明细胞腺癌和和印戒细胞腺癌印戒细胞腺癌归入实性生长归入实性生长 方式亚型。方式亚型。浸润性腺癌分类原则浸润性腺癌分类原则1
6、、不再使用混合亚型浸润性腺癌2.用“为主”术语,附加于所有浸润型腺癌的类别中。3.给出各亚型的百分比，判定组织学亚型是以5%增量法，而不是10%。病例:女女 75岁岁 病理号：病理号：1205785送检材料：右下肺送检材料：右下肺4.5cm肿物，边界清楚，切面灰白色肿物，边界清楚，切面灰白色显微镜下病理改变显微镜下病理改变贴壁状生长为主型（贴壁状生长为主型（85%）腺泡状生长方式（腺泡状生长方式（10%）微乳头状微乳头状生长方式（生长方式（5%）病理诊断：病理诊断：（右下叶）肺浸润性腺癌（右下叶）肺浸润性腺癌,贴壁样生长为主型贴壁样生长为主型 85%，腺泡，腺泡状生长方式状生长方式10%，微乳
7、头状生长方式微乳头状生长方式5%。浸润性粘液腺癌浸润性粘液腺癌（之前的粘液性（之前的粘液性BACBAC）胶样型胶样型取消原WHO分类中黏液性囊腺癌，新分类认为这只是胶样型腺癌局部形态学表现。胎儿型胎儿型肠型腺癌肠型腺癌新分类中增加的一种新的变型5.5.浸润性腺癌变异型浸润性腺癌变异型四个变异型四个变异型肺腺癌各种组织学亚型的临床病理特点浸润前病变浸润前病变不典型腺瘤样增生不典型腺瘤样增生（AAH）u单发或多发单发或多发u 0.5cm II型肺泡型肺泡细胞或细胞或Clara细胞不细胞不典型增生典型增生u可为圆形、立方、可为圆形、立方、矮柱状或鞋钉状矮柱状或鞋钉状u细胞间有间隙细胞间有间隙uAAH
8、长期稳定长期稳定u临床暫不处理临床暫不处理u每年每年CT随访一次随访一次u毛玻璃影毛玻璃影u病变单个或多个病变单个或多个u密度很低密度很低3.临床预后临床预后1.AAH-病理病理HE2.AAHCT影像影像浸润前病变浸润前病变原位腺癌原位腺癌（Adenocarcinoma in situ，AIS）定义：定义：0.5CM、3cm局限性小腺癌，肿瘤细胞沿局限性小腺癌，肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁样生长，无间质、血管或胸膜浸润。肺泡壁呈贴壁样生长，无间质、血管或胸膜浸润。u手术切除预后极好，手术切除预后极好，5年生存率达年生存率达100%u2cm,生长缓慢，生长缓慢，CT随访随访1次次u非粘液性非粘液性AI
9、S 0.5cm，3cm：纯毛玻璃结节纯毛玻璃结节u粘液性粘液性AIS：实变影实变影非粘液性非粘液性AIS粘液性粘液性 AIS 微浸润腺癌微浸润腺癌Minimally invasive adenocarcinoma,MIA （3 cm小腺癌小腺癌,浸润灶浸润灶0.5 cm）2cmMIA肺叶切除术，肺叶切除术，5年生存率接近年生存率接近100%临床治疗及预后临床治疗及预后（1）肿瘤细胞除沿着肺泡壁生长沿着肺泡壁生长外，还有腺癌的其他组织学亚型腺泡、乳头、微乳头、实性成分（2）肿瘤细胞浸润到肌纤维母细胞性间质。（3）当肿瘤内存在淋巴管、血管或胸膜侵犯（4）肿瘤性坏死微浸润腺癌Minimally in
10、vasive adenocarcinoma,MIAn浸润成分判断标准手术切除标本的肺腺癌新分类病例一病例一 黄黄xx 女女 61岁岁病史：体检发现左肺毛玻璃影病史：体检发现左肺毛玻璃影3年多，最近增大。年多，最近增大。HRCT:毛玻璃密度中的实毛玻璃密度中的实变影变影病理诊断：左肺微浸润性腺癌病理诊断：左肺微浸润性腺癌分子病理检测分子病理检测EGFR：21号外号外显子突变显子突变CK7手术切除标本的肺腺癌新分类手术切除标本的肺腺癌新分类原位腺癌原位腺癌AIS病理特点：病理特点：三种病变主要表现贴壁生长三种病变主要表现贴壁生长（Lepidic growth）的生长方式）的生长方式uAAH：0.5
11、cm病灶病灶uAIS:0.5CM 3cm病灶病灶uMIS:3cm病灶病灶,浸润灶浸润灶0.5 cm分子生物学分子生物学:非粘液性非粘液性AIS、MIA EGFR突变突变 粘液性粘液性AIS、MIAKRAS突变突变影像学特点：影像学特点：三种病变主要表现为毛玻璃密度阴影AAH 05 cm病灶AIS 3 cm病灶MIS 3cm结节结节，内有实变灶，且其最大径05 cm（粘液性AIS、MIA为实性结节）非典型腺瘤样增非典型腺瘤样增生生AAH微浸润腺癌微浸润腺癌MIA临床：临床：预后好，预后好，5年生存率近年生存率近100%浸润性腺癌浸润性腺癌（Invasive Adenocarcinoma)分型分型
12、五种亚型五种亚型贴壁状贴壁状腺泡状腺泡状乳头状乳头状微乳头状微乳头状伴粘液产生的伴粘液产生的实性为主型实性为主型印戒细胞癌印戒细胞癌透明细胞癌透明细胞癌 去除印戒细胞与透明细胞癌的理由去除印戒细胞与透明细胞癌的理由：2004年年WHO分类将这两种腺癌列为分类将这两种腺癌列为浸润性腺癌的特殊类型浸润性腺癌的特殊类型，胞浆透，胞浆透明或呈印戒样可发生于多种组织学类型中，并不被认为是具体的组织明或呈印戒样可发生于多种组织学类型中，并不被认为是具体的组织学亚型，但在报告中应记录这些细胞的出现的百分比学亚型，但在报告中应记录这些细胞的出现的百分比u实性为主腺癌中印戒细胞的数量实性为主腺癌中印戒细胞的数量
13、10%的病例的病例u高达高达56%病例有病例有棘皮动物微管相关蛋白样物质棘皮动物微管相关蛋白样物质4（EML4）和间变性淋巴）和间变性淋巴瘤激酶（瘤激酶（ALK）基因的融合（）基因的融合（EML4-ALK）u有此易位的肿瘤与EGFR和KRAS基因突变互相排斥uALK抑制剂克立唑替尼对抑制剂克立唑替尼对EML4-ALK易位的肺腺癌治疗有效。易位的肺腺癌治疗有效。u总有效率达总有效率达72%。新近研究新近研究（1）沿肺泡壁生长浸润灶0.5cm临床预后临床预后预后好，预后好，期期LPA五年生存率达五年生存率达95%（2）微乳头状为主浸润性腺癌癌细胞小、立方形微乳头呈簇状生长缺乏纤维血管轴心可与肺泡壁
14、相连或分离悬浮于肺泡腔内常见脉管和间质浸润，砂粒体常见较强的侵袭行为较强的侵袭行为易发生早期转移易发生早期转移预后差预后差较强的侵袭行为较强的侵袭行为易发生早期转移易发生早期转移预后差预后差为低分化腺癌为低分化腺癌临床预后临床预后以往的研究对该型的划分以往的研究对该型的划分使用了很低的门槛使用了很低的门槛(1-5%)，应诊断为伴微乳头成分，微乳头成分与实性腺癌成分一样预后不良，即使达不到诊断微乳头为主腺癌时，也要客观的客观的反映出所占比例反映出所占比例 病理特点（病理特点（HE）浸润性腺癌的其他变型浸润性腺癌的其他变型浸润性粘液腺癌浸润性粘液腺癌 胶样癌胶样癌 胎儿型腺癌胎儿型腺癌 肠型腺癌肠
15、型腺癌（1）浸润性粘液腺癌（原黏液型）浸润性粘液腺癌（原黏液型BAC）（2）胶样癌（粘液性囊腺癌）胶样癌（粘液性囊腺癌）细胞异型性不明显，或漂浮在粘液中，多个囊腔，形成粘液湖（3 3）胎儿型腺癌胎儿型腺癌FetalFetal(low and high grade)(low and high grade)特殊类型腺癌特殊类型腺癌富含糖原的柱状细胞排列富含糖原的柱状细胞排列成管状结构成管状结构形态和胎儿肺相似形态和胎儿肺相似u多见年轻患者多见年轻患者u低度恶性低度恶性u预后较好，预后较好，u-catenin基因突变基因突变u免疫组化免疫组化-catenin特异特异性抗体表达性抗体表达病例三：黎XX
16、 男 42岁 病理号：1407894临床诊断：左上肺占位查因：肺癌？感染？病理诊断：肺母细胞瘤CT:左主支气管腔内及左肺门区肿块，累及左上肺动脉，左肺不张，考虑中央型肺癌影像学改变影像学改变-catenimTTF-1（4）肠型肺腺癌（肠型肺腺癌（Enteric adenocarcinomaEnteric adenocarcinoma）新分类增加的一种新的变型新分类增加的一种新的变型肺的原发性肠型腺癌由具有结直肠腺癌的某肺的原发性肠型腺癌由具有结直肠腺癌的某些形态学和免疫表型特点的成分组成些形态学和免疫表型特点的成分组成贴壁状（Lepidic）生长方式肠分化成分占肿瘤50%50%表达CK7和TT
17、F-1（肺肿瘤标记物）至少一种肠上皮标记阳性（CDX-2、CK20、MUC2）关于粘液性肿瘤关于粘液性肿瘤沿肺泡壁生长沿肺泡壁生长（Lepidic growth)浸润性生长浸润性生长粘液性原位腺癌AIS粘液性微浸润腺癌粘液性微浸润腺癌浸润性粘液腺癌浸润性粘液腺癌 分子病理学分子病理学粘液性肿瘤有粘液性肿瘤有KRAS基因的突变基因的突变几乎没有几乎没有EGFR基因突变基因突变非粘液性AIS/MIA/LPA中EGFR突变率达45%I级级(低度危险低度危险)一原位腺癌、一原位腺癌、MIA、LPA；lI级级(中度危险中度危险)一腺泡为主型和乳头为主型；一腺泡为主型和乳头为主型；llI级级(高度危险高度
18、危险)一实体为主型、微乳头为主型及浸润性黏液腺癌、一实体为主型、微乳头为主型及浸润性黏液腺癌、胶样腺癌和肠型腺癌等变型胶样腺癌和肠型腺癌等变型 Russell PA，et a1J Thorac Oneol，20ll，6(9)：496一一1504u 高分化高分化(1级级)u 中分化中分化(2级级)u 低分化低分化(3级级)2004版的版的WHO分级标准将肺腺癌分为分级标准将肺腺癌分为3个级别：个级别：在在2011年新分类的基础上依据年新分类的基础上依据Russell等的研究对肺腺癌进行分级：等的研究对肺腺癌进行分级：肺癌小标本活检诊断和分类方法规定肺癌小标本活检诊断和分类方法规定n大约大约70的
19、肺癌患者在做病理诊断时已的肺癌患者在做病理诊断时已属晚期或发生转移属晚期或发生转移.只能通过小活检诊断，只能通过小活检诊断，因此新分类标准提供了较详细的针对小因此新分类标准提供了较详细的针对小活检标本的指导。活检标本的指导。n大约70的肺癌患者在做病理诊断时已属晚期或发生转移.只能通过小活检诊断，因此新分类标准提供了较详细的针对小活检标本的指导。肺癌小标本活检诊断和分类方法规定1）新分类推荐不再使用细支气管肺泡癌（BAC）,在小活检中使用腺癌的术语代替。2）腺癌分类以癌细胞的主要生长方式命名其分型n3)由于肺癌异质性明显，小活检和细胞学标本不能反映由于肺癌异质性明显，小活检和细胞学标本不能反映
20、整个肿瘤的组织学亚型，也难以判断是否浸润。整个肿瘤的组织学亚型，也难以判断是否浸润。nAIS和和 MIA不能用于小活检和细胞学标本的诊断。不能用于小活检和细胞学标本的诊断。肺癌小标本活检诊断和分类方法规定4).建议做免疫组化，尽可能作出腺癌、鳞癌、小细胞癌的诊断Small cell carcinomaCD56、CgA、Syn（神经内分泌标记神经内分泌标记）肺癌小标本活检诊断和分类方法规定肺癌小标本活检诊断和分类方法规定 AdenocarcinomaCK7，TTF-1,NapisinASquamous cell carcinomaCK5/6，P63CK7TTF-1CK5/6P63CD56Naps
21、inASynCgA肺癌小标本活检诊断和分类方法规定肺癌小标本活检诊断和分类方法规定5）建议做特殊染色实性为主伴粘液型腺癌PAS不能基于小活检不能基于小活检/细胞学诊断其他类型的癌细胞学诊断其他类型的癌大细胞癌大细胞癌腺鳞癌腺鳞癌要求腺癌和鳞癌成分要求腺癌和鳞癌成分10%非小细胞癌，非特殊类型非小细胞癌，非特殊类型是排除性诊断，需要切除的标本全面检查是排除性诊断，需要切除的标本全面检查肉瘤样癌肉瘤样癌低分化低分化NSCLC伴梭形和巨细胞癌伴梭形和巨细胞癌要求梭形和要求梭形和/巨细胞成分巨细胞成分10%6）大细胞癌和多形性癌也无法依据小活检或细胞学做出诊）大细胞癌和多形性癌也无法依据小活检或细胞学做出诊断断具有鳞状细胞及腺癌的表现的非小细胞癌具有鳞状细胞及腺癌的表现的非小细胞癌7）对小活检标本除用于病理诊断外，应适当留存一些标本做基因突变、扩增和染色体易位等分子检测，能用于预测某些靶向药物治疗的疗效
