1、A1 心血管安全热点话题心血管安全热点话题 2004年9月30日万络撤市 西乐葆心血管风波 2005年2月FDA听证会专家投票i西乐葆 31：1通过i万络 17：15通过 2007年4月12日，FDA因为依托考昔的心血管风险以20:1投票结果拒绝批准60-90mg依托考昔的临床使用 FDA最终认为心血管风险是所有NSAIDs的类效应A2 西乐葆心血管安全性的认识历程西乐葆心血管安全性的认识历程 20102006199820002001200320042005VIGOR CLASSWhite 2002White 2003Whelton 2001/2Observational罗非昔布出现罗非昔布出
2、现心血管问题心血管问题*Preliminary AnalysisA3 时间（天）时间（天）血栓栓塞性严重不良反应血栓栓塞性严重不良反应 发生率发生率(%)04080120 160 200 240 280 320 36000.51.01.52.02.5西乐葆西乐葆 400 mg QD(n=3105)NSAIDs(n=3124)西乐葆西乐葆 vs NSAIDs，Log-Rank P=0.899时间（天）时间（天）0408012016020024028032036000.51.01.52.02.5万络万络 vs 萘普生萘普生，P25 mg其它其它 NSAIDs消炎痛消炎痛双氯芬酸双氯芬酸校正后比值比
3、校正后比值比(95%可信区间可信区间)1.00(对照对照)0.86(0.69-1.07)1.09(0.99-1.21)1.18(1.04-1.35)3.15(1.14-8.75)1.16(1.04-1.30)1.33(1.09-1.63)1.69(0.97-2.93)P=0.01P0.01P=0.005罗非昔布罗非昔布 25 mg1.29(0.93-1.79)P0.01P=0.06AMI=急性心梗急性心梗;SCD=心源性猝死心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ,Campen D
4、,Hui R,et al.Lancet.2005.A9 西乐葆心血管安全性的认识历程西乐葆心血管安全性的认识历程 20102006199820002001200320042005VIGOR CLASSWhite 2002White 2003Whelton 2001/2ObservationalAPPROVe*APC*PreSAP*ADAPT*FDA AC RCT meta-APC APCPreSAPADAPT41 meta-2007PRECISION罗非昔布罗非昔布心血管问题出现心血管问题出现APC研究显示与研究显示与安慰剂比较心血安慰剂比较心血管风险增加管风险增加 所有所有NSAIDs 均可
5、能增均可能增加加 CV风险风险 西乐葆与传统西乐葆与传统NSAID心血管安全性相似心血管安全性相似有心血管疾病的患者中，西乐葆与萘普生的相对心血管风险*Preliminary Analysis万洛撤市万洛撤市A10 塞来昔布的心血管安全性：塞来昔布的心血管安全性：4141项项 随机对照研究荟萃分析随机对照研究荟萃分析4430844308位位*Am J Cardiol.2006.DOI:10.1016/j.amjcard.2006.07.069A11 塞来昔布不增加塞来昔布不增加CV风险风险（心血管性死亡、心肌梗塞和中风（心血管性死亡、心肌梗塞和中风)200 mg200 mg或以上的或以上的塞来
6、昔布与安慰剂和塞来昔布与安慰剂和NSAIDNSAID比较比较 与安慰剂比较与安慰剂比较与与NSAIDNSAID比较比较 与与萘普生萘普生比较比较 与与双氯芬酸比较双氯芬酸比较 与与布洛芬布洛芬比较有利于有利于塞来昔布塞来昔布有利于有利于对照药物对照药物*Am J Cardiol.2006.DOI:10.1016/j.amjcard.2006.07.069Mata分析分析41RCT荟荟萃萃对比：安慰剂、布洛对比：安慰剂、布洛芬、双氯芬酸等芬、双氯芬酸等研究时限：研究时限：2周周-1年年A12 0.86(0.59,1.26)0.93(0.52,1.68)0.75(0.34,1.67)0.91(0.
7、53,1.58)200 mg200 mg400 mg800 mg有利于有利于塞来昔布塞来昔布有利于传统有利于传统NSAID不同剂量均未增加不同剂量均未增加CV风险风险（心血管性死亡、心肌梗塞和中风（心血管性死亡、心肌梗塞和中风）塞来昔布与塞来昔布与NSAIDNSAID比较：按剂量比较：按剂量*Am J Cardiol.2006.DOI:10.1016/j.amjcard.2006.07.069Mata分析分析41RCT荟荟萃萃对比：安慰剂、布洛对比：安慰剂、布洛芬、双氯芬酸等芬、双氯芬酸等研究时限：研究时限：2周周-1年年A13 大剂量使用可增加心血管风险大剂量使用可增加心血管风险(APC)与
8、安慰剂心血管安全性相似与安慰剂心血管安全性相似(Mata)与传统与传统NSAID心血管安全性相似心血管安全性相似(Mata)A14 2006年美国修改后的NSAID说明书A15 西乐葆为什么要第一个主动在说明书上增加安西乐葆为什么要第一个主动在说明书上增加安全性警示语？全性警示语？基于美国食品药品监督管理局（FDA）对整体对整体NSAIDs类处方药的统一要求，类处方药的统一要求，2005年美国所有处方非甾体年美国所有处方非甾体类抗炎药（类抗炎药（NSAIDs）的说明书都增加了心血管和胃肠道风险的警）的说明书都增加了心血管和胃肠道风险的警示语示语西乐葆和其他常见西乐葆和其他常见NSAIDs，如双
9、氯芬酸、美洛昔康、布洛芬等共，如双氯芬酸、美洛昔康、布洛芬等共21类均包括在内类均包括在内基于国家食品药品监督管理局（SFDA）要求要求要求NSAID类生产厂家进一步开展药品安全性研究、强化药品不类生产厂家进一步开展药品安全性研究、强化药品不良反应监测、完善药品说明书等良反应监测、完善药品说明书等原产国保持一致原产国保持一致基于辉瑞公司的全球规范，也基于对辉瑞产品安全性的一也基于对辉瑞产品安全性的一贯承诺和对患者的负责态度，辉瑞中国率先与全球同步增贯承诺和对患者的负责态度，辉瑞中国率先与全球同步增加相关安全性警示语。加相关安全性警示语。A16 A17 塞来昔布是为了减少消化道风险而研制塞来昔布
10、是为了减少消化道风险而研制大量大量I级循证研究证实其良好的安全性级循证研究证实其良好的安全性1.与非选择性与非选择性NSAIDs相比，西乐葆显著减低了相比，西乐葆显著减低了消化道症消化道症状状,包括消化不良包括消化不良,腹痛和恶心腹痛和恶心1-52.因消化道事件因消化道事件不能耐受而中止治疗不能耐受而中止治疗的患者的患者,西乐葆低于西乐葆低于非选择性非选择性NSAIDs2,3,63.与非选择性与非选择性NSAIDs相比，西乐葆显著降低上相比，西乐葆显著降低上/下消化下消化道道内镜下溃疡及溃疡并发症的发生率内镜下溃疡及溃疡并发症的发生率7-11References:1.Goldstein JL
11、et al.Aliment Pharmacol Ther.2002;16:819-827.2.McKenna F et al.Clin Exp Rheumatol.2002;20:35-43.3.Moore RA et al.Arthritis Res Ther.2005;7:R644-R655.4.Bensen WG et al.J Rheumatol.2000;27:1876-1883.5.CELEBREX package insert.New York,NY:Pfizer Inc.6.Shi W et al.Clin Drug Invest.2004;24:89-101.6.Emery P et al.Lancet.1999;354:2106-2111.7.Deeks JJ et al.BMJ.2002;325:619-623.8.Simon LS et al.Arthritis Rheum.1998;9:1591-1602.9.Simon LS et al.JAMA.1999;282:1921-1928.105.Scheiman JM et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004;2:290-295.11.Goldstein JL et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2005;3:133-141.
