1、1 2 目 录儿童过敏进程及其特点儿童过敏进程防治原则西替利嗪在儿童过敏进程中的临床应用3 2015年，中国疾病预防控制中心妇幼保健中心发起了中国城市婴幼儿过敏流行病学调查中国儿童过敏人数也在急剧增加0-24月龄婴幼儿过敏性疾病的总现患率为12.3%2岁以下曾发生或正在发生过敏性疾病症状的婴幼儿比例高达40.9%王硕,等.城市024月龄婴幼儿过敏性疾病症状流行病学调查.中国儿童保健杂志.2016,24(2):119-122.4 4 过敏性疾病是儿童常见疾病赵京,柏娟,申昆玲,等.北京、重庆、广州三城市中心城区014岁儿童过敏性疾病问卷调查J.中华儿科杂志,2011,49(10):740-744
2、.报告率（%）2.09%7.83%7.22%5.36%12.59%13.42%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%既往哮喘既往过敏性鼻炎既往湿疹既往过敏性疾病报告率报告率最小值报告率最大与最小值差2008年10月2009年3月，采用多阶抽样的方法，从北京、重庆、广州的中心城区分别抽取014岁儿童10372名、9874名及4072名，通过问卷对儿童哮喘、过敏性鼻炎及湿疹既往患病情况进行调查。北京、重庆、广州三城市既往哮喘、既往过敏性鼻炎和既往湿疹的报告率分别为2.09%7.45%，7.83%20.42%和7.22%20.64%5 5 世界过敏日提出“关爱儿童过敏”
3、“关注过敏进程”7月8日世界过敏日2012年世界过敏日主题“关爱儿童过敏”2013年世界过敏日主题“关注过敏进程，重视食物过敏”http:/ 6 儿童过敏进程的定义及表现1.邵洁.儿童过敏性疾病的早期预防J.临床儿科杂志,2012,30(4):398-400.2.赵德育.儿童变态反应性疾病J.中华实用儿科临床杂志,2010,25(21):1609-1610.3.高琦,向莉,申昆玲.儿童过敏进程及其防治研究进展J.中国儿童保健杂志,2014,22(11):1168-1170.定义 1991年Bergman等提出过敏进程(allergic march)概念，指过敏性疾病的发生具有典型的年龄特征，随
4、年龄增长，过敏症状可以缓解也可能被其他症状代替1表现 一种临床综合症候群,包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、哮喘等；彼此间关系密切,可以同时存在或先后发病，具有鲜明的年龄特征2。一般而言，常首先表现为婴儿湿疹或食物变态反应症状，继之发展为哮喘及过敏性鼻炎3。7 7 在有牛奶蛋白过敏史的儿童中，患哮喘，过敏性鼻炎和湿疹比一般人群更常见Wood RA.Pediatrics 2003;111(Supplement):1631-7.过敏性鼻结膜炎过敏性鼻结膜炎食物过敏的食物过敏的胃肠道症状胃肠道症状特应性皮炎特应性皮炎支气管哮喘支气管哮喘食物过敏自然食物过敏自然进程进程8 8 牛奶蛋白过敏的婴
5、儿10岁时的过敏状况Host A,et al.Clinical course of cows milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood.Pediatr Allergy Immunol,2002,13(Suppl.15):23289 9 儿童早期湿疹增加哮喘风险Lj H,Dm F,Ft S.Social and familial factors in the development of early childhood asthmaJ.Pediatrics,1985,75(5):859-68.6岁时哮喘发病
6、相对风险3.455.8011012345671岁男孩1岁女孩湿疹无湿疹P0.001P0.001一项在新西兰进行的出生队列研究，纳入1056名儿童，分别在出生时、4月龄、之后每年1次随访至6岁，每次通过结构式访谈获取孩子健康、家庭社会背景和其他相关资料，分析儿童哮喘、家庭过敏史、出生1年的健康情况、早期喂养、家庭环境、社会心理因素和家庭社会背景灯10 10 婴幼儿期湿疹是之后五年内鼻炎和哮喘发病最强危险因素之一5年后患病相对风险Kobyletzki L B V,Bornehag C G,Hasselgren M,et al.Eczema in early childhood is strongl
7、y associated with the development of asthma and rhinitis in a prospective cohortJ.Bmc Dermatology,2012,12(1):1-9.3.072.631100.511.522.533.5哮喘鼻炎湿疹无湿疹P0.001P0.001瑞典住宅潮湿与健康(Dampness in Building and Health,DBH)研究，共纳入3124名1-2岁儿童，以父母填写调查问卷的形式随访5年。儿童早期湿疹与之后哮喘与鼻炎发病率的关系通过单变量与多变量logistic回归模型分析11 11 美国一项回顾性队列研
8、究，覆盖1年内4944例哮喘合并鼻炎患者 结果：治疗AR人群IDR=0.49，表明该人群发生哮喘相关事件的风险仅为未治疗AR人群的近一半哮喘相关事件发生密度比（IDR）Crystal-Peters J,Neslusan C,Crown W H,et al.Treating allergic rhinitis in patients with comorbid asthma:the risk of asthma-related hospitalizations and emergency department visits.J.Journal of Allergy&Clinical Immuno
9、logy,2002,109(1):57-62.10.4900.20.40.60.811.2未治疗AR人群AR治疗人群P=0.001IDR代表两个发生密度的比率：(a/N1)/(b/N2)，a和b代表事件发生数，N1和N2分别代表暴露和非暴露组累计时间AR治疗可降低AS相关事件的风险12 12 目 录儿童过敏进程及其特点儿童过敏进程防治原则西替利嗪在儿童过敏进程中的临床应用13 13 儿童过敏进程的预防原则针对健康儿童，预防过敏疾病的发生妊娠期饮食回避母乳喂养添加辅食时机（耐受）家庭环境干预针对已发生过敏患儿采取有效措施预防过敏症状加重针对慢性病患者采取有效的治疗方案防止病情恶化 降低疾病对生活
10、质量、学习能力的不良影响邵洁.儿童过敏性疾病的早期预防J.临床儿科杂志,2012,30(4):398-400.一级预防二级预防三级预防14 14 向莉,申昆玲.儿童常见过敏性疾病诊疗概述J.中国医学前沿杂志:电子版,2013(8):1-5.儿童过敏进程的治疗原则1.识别和避免过敏原2.药物对症治疗3.脱敏治疗避免吸入性过敏原及相关诱发因素是治疗现患鼻炎和哮喘的首要措施当不能确定过敏原诱发因素，或者避免过敏原，对症状改善无显著效果，需应用药物对症治疗通过对过敏患者反复皮下注射过敏原提取液或者经持续舌下含服过敏原提取液的途径，最终达到降低对过敏原敏感反应的治疗手段15 儿童过敏进程干预目标预防/减
11、少过敏性疾病的发生降低疾病的严重度，增加缓解可能性，改善生活质量降低过敏进程中新的过敏性疾病发生风险邵洁.儿童过敏性疾病的早期预防J.临床儿科杂志,2012,30(4):398-400.16 目 录儿童过敏进程及其特点儿童过敏进程防治原则西替利嗪在儿童过敏进程中的临床应用17 17 IgE脱颗粒产生I 型超敏反应过程刺激过敏原吸附肥大细胞或嗜碱性粒细胞组胺皮肤的H1受体组胺细胞因子（嗜酸性粒细胞趋化因子）嗜酸性粒细胞释放炎性介质活化募集 增殖分化平滑肌收缩、血管通透性增加、血管扩张、腺体分泌增加金伯泉,等.医学免疫学.北京：人民卫生出版社.2010.（Anti-FcR）（FcR）18 18 参
12、考文献：Physiological and pathophysiological functions of intestinal mast cells 人体中肥大细胞分泌介质肝素硫酸软骨素类胰蛋白酶糜蛋白酶类3.酶类、蛋白多糖 组胺(5-羟色胺?)颗粒中事先合成 分泌粘液和电解质 肌肉收缩、蠕动增强 血管舒张、血管通透性增强 调控神经元 抗凝作用 稳定蛋白酶 调节骨骼功能?抗炎作用?降解细胞外基质、神经肽和细胞因子 增强组胺效应 分泌粘液 活化TGFb 转化血管紧张素IIL-1,-6,-8,IL-16,-18 TNFaIL-3,-5,-13TGF bbasic FGFMCP-1MIP-1a,-
13、1bVEGFLTB4LTC4PGD21.细胞因子 募集中性粒细胞 调控Th2 细胞和IgE 分泌 募集嗜酸性粒细胞 促进机体组织转化、伤口愈合及纤维化过程 免疫调节作用 调控内皮细胞 趋化作用 募集中性粒细胞 组胺类似效应但作用更强 炎症反应 免疫调节作用(诱导Th2反应)即时合成2.类花生酸类物质19 19 I型超敏反应类型金伯泉,等.医学免疫学.北京：人民卫生出版社.2010.反应类型开始及持续时间过程表现即刻/早期反应接触过敏原数秒内发生，可持续数小时 由组胺、前列腺素等引起，表现为血管通透性增强，平滑肌快速收缩晚期反应过敏原刺激后46小时，可持续数天或更长时间局部的以嗜酸性粒细胞、中性
14、粒细胞等浸润为特征的炎性反应，嗜酸性粒细胞占炎性细胞30%20 20 组胺是过敏性疾病的主要介质Daniel Bovet1957年诺贝尔奖21.高珍,崔征,寇俊萍.组胺H1受体功能及调节机制研究进展J.现代生物医学进展,2009,9(19):3768-3771.支气管平滑肌收缩剂有效的血管活性物质痛感神经刺激剂12.Slater J W,Zechnich A D,Haxby D D G.Second-Generation AntihistaminesJ.Drugs,1999,57(1):31-47.参与早期过敏反应参与晚期过敏反应组胺活化嗜酸性粒细胞，中性粒细胞，促进炎症121 21 西替利嗪
15、抗组胺抗炎双相抗过敏速发相抗组胺1迟发相抑制嗜酸性粒细胞2I型变态反应理想的抗组胺药物应同时治疗速发相和迟发相1.Gillard M,Christophe B,Wels B,et al.H1 antagonists:receptor affinity versus selectivity.J.Cheminform,2003,52 Suppl 1(43):4094-103.2.郭志丽.抗组胺药物的合理应用J.中国医院用药评价与分析,2004,4(3):186-187.22 22 儿童过敏进程中的常见疾病特应性皮炎/湿疹过敏性鼻炎伴哮喘过敏性鼻炎过敏性结膜炎荨麻疹I型超敏反应3,41.邵洁,王愚珍
16、.食物过敏的临床和诊断J.临床儿科杂志,2006,24(2):150-151.2.唐素萍.儿童食物过敏与其相关性疾病J.中国实用儿科杂志,2015(1):29-32.3.刘恩梅,杨锡强.过敏性疾病研究进展与展望J.中华实用儿科临床杂志,2007,22(21):1603-1604.4.张石革,宋菲,郝红兵.荨麻疹与抗过敏药J.中国药房,2004,15(10):639-640.1,223 23 荨麻疹临床表现及治疗原则2.Zuberbier T,Aberer W,Asero R,et al.The EAACI/GA 2 LEN/EDF/WAO Guideline for the definitio
17、n,classification,diagnosis,and management of urticaria:the 2013 revision and updateJ.Allergy,2014,69(7):868887.1.消除和避免变应原和刺激2.减少肥大细胞介质释放和或这些介质对靶器官的影响，进行对症治疗3.减少耐受2荨麻疹临床表现为风团，其发作形式多样，多伴有瘙痒，少数患者可合并血管性水肿11.中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.中国荨麻疹诊疗指南(2014版)J.中国实用乡村医生杂志,2015.治疗原则临床表现24 24 第二代抗组胺药是荨麻疹治疗的一线用药中国荨麻疹指南（2014版）
18、一线治疗：首选二代抗组胺药治疗有效后逐渐减少剂量，以达到有效控制风团发作为标准。为提高患者的生活质量，慢性荨麻疹疗程一般不少于1个月，必要时延长至36个月，或更长时间。二代抗组胺药包括西替利嗪等。中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.中国荨麻疹诊疗指南(2014版)J.中国实用乡村医生杂志,2015.25 25 西替利嗪快速持久缓解儿童急性荨麻疹风团 潮红 P0.05，盐酸西替利嗪 VS 安慰剂*P 0.05，治疗后 VS 基线 *P 0.05，盐酸西替利嗪 VS 氯雷他定Simons F E R,Johnston L,Simons K J.Clinical pharmacology of the
19、 H 1-receptor antagonists cetirizine and loratadine in childrenJ.Knowledge&Information Systems,2000,11(2):116-9.风团面积潮红面积一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在观察抗组胺盐酸西替利嗪和氯雷他定治疗儿童过敏症状的起效时间及持续时间，共纳入15例平均年龄为9岁的儿童，分别以盐酸西替利嗪/氯雷他定/安慰剂治疗组胺诱发的皮肤风团及潮红反应。研究结果显示：同治疗初相比，西替利嗪显著减少0.25-24h风团面积，起效时间较氯雷他定快（0.25h vs 0.75h）；显著减少0.5-24h潮红
20、面积，在2-24h潮红基本消失。26 26 管理慢性荨麻疹，欧洲指南与中国指南一致推荐二代抗组胺药为一线选择1.Zuberbier T,Aberer W,Asero R,et al.Methods report on the development of the 2013 revision and update of the EAACI/GA 2 LEN/EDF/WAO guideline for the definition,classification,diagnosis,and management of urticariaJ.Allergy,2014,69(7):e1e29.2.中华医
21、学会皮肤性病学分会免疫学组.中国荨麻疹诊疗指南(2014版)J.中国实用乡村医生杂志,2015.EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南荨麻疹的推荐治疗方案（2013年更新）1中国荨麻疹诊疗指南慢性荨麻疹治疗流程（2014）2一线：现代二代抗组胺药二线：增加二代抗组胺药的剂量直至四倍三线：在二线治疗基础上联合：奥马珠单抗、环孢素A或孟鲁司特当病情加重时，可根据需要使用糖皮质激素进行短期治疗（最多10天）如果症状持续超过2周如果症状又持续1-4周第二代非镇静或低镇静抗组胺药更改抗组胺药的种类、剂量或联用增加24倍剂量抗组胺药联合应用更换抗组胺药三线治疗(环孢素、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白
22、和生物制剂等)常规剂量使用12周不能有效控制症状是否是诱导性荨麻疹诱导性荨麻疹的特殊治疗否是症状仍无改善症状仍无改善症状仍无改善2627 27 过敏性鼻炎临床症状及治疗目的缓解症状和消除日常生活的困难。治疗方式的选择取决于疾病的严重程度，疾病类型和患者生活方式21.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组.变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年,天津)J.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,51(1):6-24.2.Okubo K,Kurono Y,Fujieda S,et al.Japanese Guideline for Allergic Rhinitis 2014J.Allergology
23、 International Official Journal of the Japanese Society of Allergology,2011,60(2):171-89.典型症状为阵发性喷嚏、清水样涕、鼻塞和鼻痒。可伴有眼部症状，包括眼痒、流泪、眼红和灼热感等，多见于花粉过敏患者1治疗目的临床症状28 28 抗组胺药治疗AR获得指南一致推荐2014美国耳鼻咽喉头颈外科学会临床实践指南：过敏性鼻炎（变应性鼻炎）强烈推荐主诉喷嚏和鼻痒过敏性鼻炎患者使用口服第二代抗组胺药。儿童鼻炎意见书：欧洲变态反应与临床免疫学会推荐口服抗组胺药同鼻用糖皮质激素均是过敏性鼻炎一线用药1。过敏性鼻炎及其对哮喘
24、的影响(ARIA)指南2010版对于过敏性鼻炎患者，推荐新一代口服抗组胺药，不会产生镇静效应并不与细胞色素P450反应3。RobertsG，XatzipsaltiM，BorregoLM，et a1Paediatric rhinitis：positionpaperoftheEuropeanAcademy ofAllergy andClinicalImmunologyJAllergy，2013，68(9)：1102111629 29 TSS评分自基线变化值12周时PRQLQ评分自基线减少值P0.001PRQLQ评分自基线减少值一项随机、双盲、空白对照、平行分组实验，共纳入60名2-6岁儿童，随机分
25、为3组每组20人。分别接受以下治疗方案:（i）西替利嗪睡前口服5mg;（ii）孟鲁斯特睡前口服4mg;(iii)空白对照（葡糖糖）睡前口服5mg，疗程12周，每4周检查一次。每次检查都会回顾之前的活动记录并进行体检、鼻气道阻力（NAR）实验和鼻涂片。首次和末次检查评估血清总IgE水平，血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）水平和总外周血嗜酸性粒细胞。家长被要求完成儿童鼻结膜炎生活质量调查问卷（PRQLQ）。同空白对照组比较（*P0.05,*P0.01）,同孟鲁斯特比较（#P0.05）TSS:总症状得分PRQLQ:儿童鼻结膜炎生活质量调查问卷Chen S T,Lu K H,Sun H L,et al
26、.Randomized placebo-controlled trial comparing montelukast and cetirizine for treating perennial allergic rhinitis in children aged 26yrJ.Pediatric Allergy&Immunology,2006,17(1):4954.31.153.85010203040西替利嗪安慰剂西替利嗪显著改善AR患儿症状和生活质量30 30 西替利嗪对过敏性鼻炎合并哮喘的疗效人数：43名患者入组患者：患有AR伴AS至少两年，皮肤点刺试验阳性，血液初始嗜酸性粒细胞和总血清Ig
27、E水平高评价方法：总血清IgE、Eos胞数量、抗炎药物及支气管扩张剂的使用、过敏评分等时间：6个月，2到6岁儿童5mg/d，大于6岁者10mg/d研究设计：一项前瞻性研究Al-Hindawi E,Wahadneh A,Immunology M,et al.THE EFFICACY OF CETIRIZINE IN THE TREATMENT OF ALLERGIC RHINITIS AND ALLERGIC BRONCHIAL ASTHMAJ.31 31 西替利嗪显著降低血清IgE水平、嗜酸性粒细胞数量等过敏反应指标P0.0001单位（IU）单位（/mm2）P0.0001Al-Hindawi
28、E,Wahadneh A,Immunology M,et al.THE EFFICACY OF CETIRIZINE IN THE TREATMENT OF ALLERGIC RHINITIS AND ALLERGIC BRONCHIAL ASTHMAJ.90015002004006008001000血清IgE水平起始6个月后20002500100020003000嗜酸性粒细胞数量32 32 瘙痒是特应性皮炎/湿疹的标志性症状 特应性皮炎：临床表现多种多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮炎和剧烈瘙痒1 湿疹：皮疹一般对称分布、常反复发作，自觉症状为瘙痒，甚至剧痒21.中华医学会皮肤性病学
29、分会免疫学组.中国特应性皮炎诊疗指南(2014版)J.全科医学临床与教育,2014(6):603-606.2.中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.湿疹诊疗指南.中华皮肤科杂志.2011;44(1):5-6.33 33 缓解瘙痒是特应性皮炎/湿疹治疗内容之一1.缓解或消除临床症状，如瘙痒等2.消除诱发和/或加重因素3.减少和预防复发4.提高患者的生活质量中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.中国特应性皮炎诊疗指南(2014版)J.全科医学临床与教育,2014(6):603-606.治疗目的治疗药物系统治疗时对于瘙痒明显的患者，可选用第二代抗组胺药抗炎止痒34 34 西替利嗪显著改善组胺引起的瘙痒疗效优
30、于特非那丁瘙痒评分均值P0.02P=0.02一项4期、双盲、交互、随机研究，共纳入12名健康成年人。在每一期，分为4组：安慰剂组、西替利嗪组（10mg）、特非那丁组（60mg，bid）和特非那丁组（120mg）。皮肤点刺试验（100mg/ml组胺）在服药前和服药后5，12，17和24小时进行。在每期试验后使用视觉量表评价瘙痒程度。Coulie P J,Ghys L,Rihoux J P.Histamine-induced wheal,flare,and pruritus:Inhibition by cetirizine,terfenadine,and placeboJ.Journal of t
31、he Physical Society of Japan,1991,23(3):269274.37.914.54.0010203040安慰剂特非那丁（60mg,bid）西替利嗪（10mg）35 35 过敏性结膜炎临床症状及治疗目的2.M.C.Sanchez,B.Fernandez Parra,V.Matheu,et al.Allergic conjunctivitis.J.Journal of Investigational Allergology&Clinical Immunology,2011,21(4):1-16.过敏性结膜炎一方面是预防和最小化结膜炎过敏原接触，保护性方法有：环境控制，
32、冷水垫，无防腐剂的滴眼液，隐形眼镜等）；另一方面控制由过敏反应引起的症状，给予不同的药物组如抗组胺药，肥大细胞稳定剂，非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素等2出现眼痒、流泪、畏光、异物感、反复眼红、晨起粘稠样分泌物、喷嚏、流涕等症状，以眼痒和异物感为主要症状11.乔彤,胡义珍.儿童过敏性结膜炎诊治进展J.国际眼科杂志,2007,7(2):502-505.治疗目的临床症状36 36 指南推荐抗组胺药应用于多种结膜炎美国眼科学会临床指南：结膜炎（2013）抗组胺药季节性过敏性结膜炎春季/过敏性结膜炎腺病毒性结膜炎AAO:Conjunctivitis PPP Limited Revision-2
33、01137 37 西替利嗪显著改善过敏性结膜炎症状Ciprandi G,Buscaglia S,Pesce G,et al.Cetirizine reduces inflammatory cell recruitment and ICAM-1(or CD54)expression on conjunctival epithelium in both early-and late-phase reactions after allergen-specific challenge.J.Journal of Allergy&Clinical Immunology,1995,95(2):612-621
34、.治疗前后与过敏原特异性结膜激发实验前后总症状评分中位数一项空白对照、随机双盲、平行分组实验，在过敏原特异性结膜激发实验筛选过后，12名患者随机分为西替利嗪组（口服片剂10mg/d）和安慰剂组，疗程3.5天。临床评估在过敏原特异性激发实验起始、30min、6h和24小时后进行，内容包括结膜充血、流泪、瘙痒或灼痛、眼睑肿胀，评分根据从0到3的4点量表进行（0=无，1=轻度，2=中度，3=重度），总的评分由症状单独评分相加得到。西替利嗪VS安慰剂 *p0.004,*p0.0002,*p0.000338 38 儿童过敏进程中疾病间具有相关性，需早期干预组胺是过敏性疾病主要介质，西替利嗪抗炎抗组胺双相抗过敏西替利嗪显著改善过敏性鼻炎、过敏性结膜炎以及过敏引起的瘙痒和荨麻疹症状等，在儿童过敏进程中具有重要临床应用价值小 结39 39 谢 谢！
