1、HVAC系统及验证 新版GMP对HVAC系统要求 应根据药品品种、生产操作要求要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。n空气净化系统的原理 细菌，病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在，在用HEPA过滤器将空气中的颗粒物除去，亦就达到了除菌目的，它是洁净室建设的理论基础。HVAC系统的产品是空气。主要功能 辅助功能 除尘 灭菌 除气 加湿 滤网除尘 臭氧灭菌 物理吸附 湿膜加湿 静电除尘 紫外线灭菌 光催化分解 超声波 负离子 化学灭菌 化学法 电极式nHVAC系统对产品污染风险的控制 空气中微
2、生物基本为革兰氏阳性菌，他们有可能形成芽孢使其耐热性增大。更严重的是，一旦被尘埃包藏时，这类芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级。用于制备美国药典生物指示剂的细菌的两个属性：芽孢杆菌属、梭菌属都是革兰氏阳性菌。这类芽孢有厚的皮层结构，只含核酸及少量萌发必需物，含水量极低在灭菌过程中呈现很强耐热性。为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁或已清洁/灭菌的物品例如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向流保护下。无菌药品净化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，使得有效控制微粒的同时，也在很大程度上自然地消除了尘埃包藏芽孢，避免了造成难以灭菌的风险。nHVAC系统控制的内容 室内温度和相对湿度
3、主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度和存贮温湿度条件带来的对产品质量的影响；换气次数 影响洁净度和人员舒适度 工作面截面空气流动速度 影响洁净度和人员舒适度 静压差 影响洁净度 照度 影响产品的工艺条件 噪声 影响人员的舒适度 新风量 影响人员的舒适度 系统自净时间 代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”悬浮粒子和微生物 主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度nHVAC系统净化方法及系统简图经HEPA过滤器的空气向操作间供洁净空气，维持洁净/无菌室内的洁净等级。系统基本组成 排风罩 消声器 风量控制器 风机过滤器 进风罩 调节 加热预过滤器 去湿器 终端过滤器 生产厂房 加热盘管
4、带挡水板表冷器 中效过滤器 回风nHVAC系统简图 组件功能n 进风罩 防昆虫、树叶、脏物进入；n 消声器 降低空气流动所致的噪音；n 风量调节器 自动调节风量（晚上、白天、压力）；n 节气阀 风量的固定调节（手动）；n 加热器 将空气调节到适当温度；表冷器/去湿器n 降温，去除空气中的水分加湿器n 如湿度太低，需适当加湿过滤器n 初步去除空气中的微粒及微生物风管n 输送空气nHVAC系统的几种形式 低湿度房间的空调净化系统加转轮除湿机 房间单独控制湿度的空气净化系统房间单独加热器 带消毒排风的无菌室空气净化系统排风机加消毒过滤装置空气循环会用+补充新风 排风机组 新风 生产车间 中央空调机组
5、 回风全新风系统（无回风）排风机组 新风 生产车间 中央空调机组nHVAC系统空气循环方式和回风利用n全新风与空气循环回用方式洁净度比较 空气循环回用方式10%新风120万个/ft3d0.5m21万个/ft3d0.5m50%效率d0.5m10.5万个/ft3d0.5mRFMF最差情况9万个/ft3d0.5mHEPA12个/ft3d0.5m洁净区99.99%d0.5mn全新风与空气循环回用方式洁净度比较 全新风直接排放方式120万个/ft3d0.5m50%效率d0.5m60万个/ft3d0.5mRFMFHEPA60个/ft3d0.5m洁净区99.99%d0.5mn洁净室中采用的回风方式全新风直接
6、排放方式乱流：将脏空气稀释 单向流：将脏空气置换发烟管测试气流方向：当烟雾符合气流方向时，确认为合格。乱流-顶送-下回少量排风单向流-少量回风乱流-顶送-顶回空调器nHVAC系统与气流方式 B级区域送风 通常，B级区域的送风量很大，换气次数高达50次以上。需要均匀布置送风口，在送风管上安装定风量调节装置（CAV），配合送风调节装置对关键区域室内的风量精确调控。B级区域回风 从经济性考虑，为节能。B级区域的面积尽量设计小，能用于回风的墙面面积较小，而回风速度通常不希望超过1.5m/s。为使功能房间内回风口尽量均与布置，最大限度地快速带走污染物。可考虑利用将墙板设计为中空结构，利用墙面回风。墙面回
7、风其墙内夹道应根据回风目标隔断成独立风管。无菌药品灌装关键控制点空气流向要求有验证资料 具有真实、可见的单向流空气n洁净/无菌区域的压差数值P的选择 洁净空气差压能抵御较低级别区域的空气污染 考虑因素 当无菌室的门被打开时压差应符合要求 能使无菌室的门自动关闭 大量的气体从无菌室的门缝逃逸 无菌室的门被打开或关闭的瞬间压差的降低，此时洁净室的门微开或半开，此种情况应被严格控制，并能采取措施使压差合格。有压差降低警报响应程序n洁净/无菌区域的空气压差与控制 EU-GMP：1015Pa；FDA：=12.5Pa；压差的参考数值P=12.5Pa的理由。确保污染控制的可靠性；使空调系统周期运行费用缩到最
8、小。最差情况下的 压差：3.5Pa 17.0 20.5 10.0 15.0 22.5 27.5 传感器允 控制幅度 误差2Pa 控制幅度非洁净区域0Pa低级别区域12.5Pa高级别区域25.0Pa3.5Pan洁净/无菌区域的空气压差与控制 气锁 梯度式气锁 负压式气锁（陷阱）正压式气锁 （多粉尘埃区域一般采用）注意：气锁室两侧的门不应同时打开，应采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。n洁净/无菌区域的空气压差与控制使用变频技术控制HVAC系统的总送风量，保持洁净/无菌区域内的总送风量始终符合工艺设计要求。在变频技术控制室内送风量的基础上，使用定风量调节器（CAV）和变风
9、量控制器（VAV）辅助控制，稳定、精确地控制室内空气流量。室内正压控制方法定风量调节器CAV的使用风量调好后，风量过大时阀关小，风量小时开大；CAV阀不节能，但消耗阻力，主要设在房间支风管上。消耗风压50Pa，精度510%；HVAC系统中主要用于工艺操作功能房间的微压差异控制。在排风或送排风系统中加设定风量阀，就能有效保证洁净房间的正压值；阀前阀后至少应用50Pa压差，否则定风量阀不能工作n洁净/无菌区域的空气压差与控制 排风与防止室外空气倒灌的措施 产生粉尘的功能房间，通常设置局部排风系统，需要考虑排风机不运行时的室外空气倒流污染。排风加过滤器；排风加止回阀；排风电动阀与止回阀联锁。nHVA
10、C系统的噪音控制 噪音主要影响人员舒适度和保持操作过程的清醒；洁净室内声音场的形成；噪音和振动的产生情况；噪音和振动的控制发放 在药品生产用HVAC系统中，可采用下列几种方法降低噪音 选择合适的送风机；在出、入风口加入消音箱；经由弯管或加装吸音材料等设计降低风管噪音；隔振与减振的设计，可以降低因振动所引起的噪音；加装隔音与吸音装置；采取隔振措施，对所有的旋转设备设置减震器，控制结构性的噪音。nHVAC系统的控制 HVAC系统自动控制的目标：保证工艺环境温、湿度可控制，始终稳定在GMP和工艺规定的精度范围之内；风量恒定可控，始终确保室内换气次数处于设计允许的范围内，保持对室内污染的快速带走能力；
11、压差稳定可控，确保低洁净级别的区域空气不会对高洁净级别区域造成污染；微粒可连续监控（FDA及欧盟项目的要求）；可有效记录，电子签名，不可更改。nHVAC系统的管理HVAC系统日常监控管理l 送风温/湿度；l 回风温/湿度；l 典型房间温/湿度；l 新/回/排风阀；l 冷/热水阀门；l 加湿阀门；l 送风机状态/启停；l 回风机状态/启停；l 过滤器状态；l 防冻开关状态。控制操作方法l 根据室外温度，调节新/回/排风阀门的开度；l 根据回风温度，调节冷/热水阀门；l 根据回风的湿度，调节加湿阀门的开度；l 监测防冻开关的状态。nHVAC系统的验证 验证的依据 不同药品生产对空气洁净度要求（GM
12、P规范及其附则）；药品生产工艺条件对HVAC系统的特殊要求；待验证洁净厂房的工程设计参数；无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符合条件：区域内洁净度为100级；区域内空气流动状态为单向流；相邻环境至少为1万级，并与非洁净区空气保持正压关系nHVAC系统验证 设计确认 作为设备合理性的确认的一环、用科学方法证明设备选定（设备设计）的合理性。DQ的要点 设计文件的确认；房间布局和HVAC系统图的确认；房间参数的确认（风量、温湿度、压差等）；设备和组件的确认；仪器仪表的确认；系统风管和风口布置图的确认；空调控制功能的确认；人员的确认；偏差报告。nHVAC系统验证 DQ需要的HVAC设计文件
13、 设计说明；房间平面图；洁净区划分图；人流物流图；HVAC系统区域划分图；房间压力分布图；HVAC系统流程图；风管布置图（送、回、排风）；设备和仪表清单；风量平衡计算表；空气处理计算表（机组冷热负荷计算）。nHVAC系统验证 安装确认 作为设备/系统合理性确认的一环，检查设备/系统的制作，安装是否正确，即是否符合设计要求。IQ的要点 文件的确认；风管安装的确认；系统图和布局图的确认；设备安装的确认；关键仪表和校准的确认；高效过滤器布置的确认；公用设施的确认；人员确认；偏差报告。nHVAC系统验证 运行确认 作为设备/系统合理性确认的一环、确认设备/系统按设定规格运行。OQ的要点 验证仪器校准的
14、确认；高效过滤器完整性检查（DOP测试）；房间风量和换气次数测试；房间压差测试；房间温湿度测试；气流流型测试；自净时间测试；洁净度测试（动态）；人员确认；偏差报告。nHVAC系统验证 性能确认 作为性能确认，确认设备/系统在设定规格运行时，能否产生预期效果。PQ的要点 验证仪器校准的确认；系统标准操作程序（SOP）的确认；验证取样计划；洁净房间洁净度的测试（静态条件下）；房间压差的测试；房间温湿度的测试；房间微生物的测试。nHVAC系统验证 HVAV系统验证确认顺序 安装确认（IQ）检查风量的漏风量；风机空吹；室内清扫；初步调整系统风量；安装中效过滤器；安装高效过滤器；高效过滤器泄露检查；DO
15、P或POA实验；运行确认（OQ）系统实验；调整送风量；调整室内压差；调整室内温度；调整温湿度；测定室内洁净度；数据测试（PQ）测定室内空气流动状态；测定室内压差；测定室内换气次数；测定室内温湿度；测定室内微生物；测定室内空气与热量平衡。n室内温湿度确认检测 测量位置 空调机送回风温度；室内代表性点；室中心；室内传感器处（与显示仪表比较）；室内回风口处。检测仪器 通风干湿球温度计；自记式温度计。标准 符合生产工艺和GMP规范对温湿度要求。n高效空气过滤器确认检测 高效过滤器性能测试（DOP测试）在被检测高效过滤器上风侧发生气溶胶作为尘源，在下风侧用扫描仪进行采样，含尘气体经过扫描仪产生的散射光由
16、光电效应和线性放大转换为电量，并由显示表快速显示。采集到的空气样品通过扫描仪的扩散室，由于粒子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强度，扫描仪便可测得气溶胶的相对浓度;通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及其他安装的缺陷所在，以便采取补救措施；检测点 过滤器的滤材；过滤器的滤材与其框架内部的连接；过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；支撑框架和墙壁或顶棚之间。n高效空气过滤器确认检测 DOP测试操作要点 房间处于稳定状态；气溶胶发生器尽量靠近高效过滤器，保持稳定，下游光度计探头距离高效表面2.54cm，慢速扫描、覆盖所有表面，包括高效过滤器、高效过滤器与框架内部的连接、过滤器框架的密封垫和
17、过滤器组支撑框架之间、支撑框架和墙壁或顶棚之间；测试方法 DOP油雾化产生含0.3m粒子，浓度1090g/L;扫描速度：5cm/s；距离过滤器表面：2.5cm；0.01%的泄露 测试频率 A、B级区：每年二次；C、D级区：每年1次。n室内空气洁净度确认检测 取样点数：面积的平方根，不少于2个；取样量 100级：不少于1m3；10000级、100000级：理论上要取得20个大颗粒（5m），所有对10000级需要用流量为28.3L/min的测试仪 洁净度验证检测的状态 空态 静态 动态 动态监控检测无菌灌装工艺，FDA要求对A级区域洁净度进行连续检测。n室内空气洁净度确认检测 洁净度的计算方法 美
18、国联邦标准FS-209E中规定了任意等级的微粒上限浓度可近似用下列公式求出：NM=10M(0.5/D)2.2 式中：NM大于或等于粒径为D的微粒上限浓度（粒/m3）；M国际单位制的洁净度级别序号 D粒径（m）在线集中检测 无菌灌装关键控制点连续检测空气质量 洁净度（100级）浮游菌 沉降菌n送风速度确认检测 单向流（层流）风速测试 高效送风面约1530cm处进行测试 取样数量为该层流罩送风面的面积的10倍的平方根，但不小于4个，每个过滤器或FFU出口必须有一个测试点 取样点按送风面平均分布 标准 水平层流：0.45m/s20%垂直层流：0.35m/s20%n室内换气次数检测 室内换气次数的作用
19、 有效地阻止室外的污染侵入室内和保持室内的压力；形成良好的气流组织，迅速有效地排除室内污染；控制污染源，减少污染发生量 测试仪器 同风速测试；测试方法 风口法（现场测定，不在风管上打孔，不进夹层）；风管法（风管上打孔测定，适合总风量测定，适用倾斜式微压计和皮管托）；风量平衡和压差调试后进行记录风机频率、阀门位置等等n室内换气次数检测 数据处理 室内总风量：L=该室各风口平均速度（m/s）室内风口截面积 F（m2）3600（m3/h）；换气次数：N=L/房间体积V（m3）（次/时）；判断与调整 换气次数应符合设计要求，否则结合压差调整 在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅能保证洁净室为正压，
20、同时对洁净系统的自净时间影响很大，而自净时间将直接影响洁净室的动态性能（即实用性）。换气次数是控制微粒污染的有效途径n新老GMP风速与换气次数标准比较区域98版风速和换气次数新版风速和换气次数增至AA风速：0.25米/秒A风速：0.4520%米/秒180%无菌操作B+AC+A：A风速0.25米/秒，换气次数约400次/h；万级：一般按25次/h综合后约100次/h左右B+A：A风速0.45米/秒，换气次数约650次/h；辅助房间等应适当提高，B级有A级层流贡献3045次/h综合后约150次/h左右150%C配液区一般C区：25次/h一般C区：25次/h基本相当C+A灌装间：100次/hC+A灌
21、装间：100次/h基本相当D原30万级：12次/h15次/h咯有增大压差5Pa,空气损耗约0.8次/h10Pa,空气损耗1.4次/h咯有增大n室内气流流型确认检测 测试仪器 发烟器，风速仪，35mm照相机或摄像机；检测方法 用发烟器或悬挂单丝线的方法逐点观察、记录（有条件的话可以拍摄）气流流型，并在测试点布置的剖面图上标出留向。用摄像机拍摄烟雾流动方向层流：单向平行移动n室内洁净状态恢复实验 测试方法 洁净室自净时间的测定应在洁净室停止运行相当时间，室内含尘浓度已接近大气尘浓度时进行。如果要求很快测定，可以用发烟器人工发烟。测试状态 以大气尘浓度为基准 以人工发烟（如发巴兰香烟）为基准n室内洁
22、净状态恢复实验 测试位置的选择 主要功能间均测试；换气次数最小的房间；无论如何均应检测关键工艺区域。以B级房间测试为例的恢复性实验 0.5m，350000个/m3，连续监测0.5m的尘粒数；0.5m的尘粒数3500个/m3后，停止监测；计算所需时间；标准：根据FDA、EU、WHO、GMP的相关标准；恢复性实验所用时间参考值：1520分钟。n空气压差P确认检测 空气压差在洁净室管理中的作用 在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺入洁净室内；在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬间带进来的气流量，并在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小
23、到最低程度。平面图中的空气差压关系 相邻室间的空气差压 测定时间 空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定；测量仪器 精度1Pa的倾斜式微压计或其他微压计；过滤器压差测定 仪器 倾斜式压差计、皮托管、直读式微压计等，两成01000Pa；n空气压差P确认检测 测试方法 所有房间的门要关闭；用微压计测出高效过滤器的上气流侧空气静压值与下气流侧的空气静压值之差压，静压测口的位置在上气流侧和下气流侧，距离实验过滤器固定部分的距离应是管道直径的二分之一；选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器，安装直接显示式空气微压差压计，其测量范围为01000Pa，分别测量运行中过滤器的上气流侧和下气流侧及与室内的空气差压，定期观察其差压的变化。判断标准 高效过滤器上气流侧和下气流侧之压差大于或等于500Pa时，应考虑换高效过滤器。nHVAC系统验证测试异常情况处理 HVAC系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作规程、维护保养程序、检测程序和质量标准进行操作和判定。出现个别项目部符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：待系统稳定后重新检测；必要时，分区分段进行对照检测，分析检测结果以确定不合格的原因；若属系统运行方面的原因，必要时报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。
