1、HCONPSHONSPCCOONHPNOSSH第一章绪论第一章绪论 第一章绪论第一章绪论 年代 天然物的分离、结构阐明、合成 年代 重要合成药物发明 1769 从酒石中生产出酒石酸 1869 水合氯醛Chloral Hydrate 1783 从橄榄油中生产出甘油 1875 水杨酸Salicylic Acid 1806 从鸦片中发现及分离出吗啡 1885 安替匹林Antipyrine 1818 从树叶中分离出叶绿素 1888 非那西丁Phenacetin 1819 从从咖咖啡啡中中得得到到咖咖啡啡因因 1897 匹拉米董Aminophenazone 1831 从胡萝卜中分离得到胡萝卜素 1898
2、 苯佐卡因Benzocaine 1886 第一个生物碱毒芹碱的合成 1899 阿斯匹林Aspirin 1890 葡萄糖、果糖、甘露糖的合成 1908 巴比妥Barbital 1901 第一个激素药肾上腺素分离成功 1910 胂凡钠明Arsphenamine 1901 阿托品合成成功 1912 苯巴比妥Phenobarbital 1904 肾上腺素合成成功 1921 普鲁卡因Procain 1909 罂粟碱全合成成功 1923 米帕林Mepacrin 1918 麦角胺生物碱制得纯品 1924 舒拉明钠Suramin 年代 天然物的分离、结构阐明、合成 年代 重要合成药物发明 1921 胰岛素分离
3、取得纯品 1924 硝酸甘油Nitroglycerin 1925 吗吗啡啡的的化化学学结结构构得得以以阐阐明明 1927 帕马喹Pamaquine 1926 通过光照获得Vit D 1931 丁卡因Tetracaine 1928 Vit C分离出纯品 1932 海索比妥Hexobarbital 1932 从睾丸中分离出第一个雄性激素 1933 磺胺柯定Sulfachrysoidine 1933 Vit C全合成成功 1936 磺胺Sulfanilamide 1936 分离出皮质激素并确定化学结构 1945 氯喹Chloroquine 1937 Vit A全合成成功 1945 甲硫氧嘧啶Meth
4、ylthiouracil 1939 Vit B1结构阐明、全合成成功 1964 甲基多巴Methyldopa 1940 发现青霉素并分离得到纯品 1967 可乐定Clonidine 1944 奎宁全合成成功 1967 乙胺丁醇Ethambutol 1944 链霉素分离得到纯品 1969 格列本脲Glibenclamide 1947 发现氯霉素并阐明其结构 1970 甲氧苄啶Trimethoprin 年代 天然物的分离、结构阐明、合成 年代 重要合成药物发明 1950 胡萝卜素全合成成功 1975 硝苯地平Nifedipine 1951 麦角生物碱结构阐明 1979 顺铂Cisplatin 19
5、52 吗吗啡啡全全合合成成成成功功 1980 吡喹酮Praziquantal 1953 胰岛素结构阐明 1981 卡托普利Captopril 1953 发现利血平 1981 西米替丁Cimetidine 1960 Vit D3全合成成功 1982 阿维A酯Etretinate 1966 PGE1绝对构型确定 1984 他莫昔芬Tamoxifen 1970 甲状腺释放因子全合成成功 1985 氧氟沙星Ofloxacin 1972 Vit B12全合成成功 1988 西沙必利Cisapride 1983 青蒿素全合成成功 1989 米非司酮Mifepristone 1988 青蒿素新药上市作为药用
6、 1989 奥丹西隆Odnsetron 1993 紫杉醇新药上市作为药用 1993 阿仑膦酸钠 Alendronate Sodium 1994 紫杉醇全合成成功 1996 雷洛昔芬Raloxifen 第一章绪论第一章绪论细胞器官动物人受体、酶基因高通量筛选普通药理学虚拟筛选 第一章绪论第一章绪论基因组基因组靶标靶标药物药物 基因组信息 生物信息学第一章绪论第一章绪论ReceptorMessengerCell MembraneCellReceptorMessengerCell MembraneCellMessengerCellReceptorCell Membrane第一章绪论第一章绪论受体 药
7、物 激动或抑制 用途 M型乙酰胆碱受体 氯贝胆碱 激动 胃肠道痉挛 M型乙酰胆碱受体 异丙基阿托品 拮抗 支气管哮喘 肾上腺素能受体阿替洛尔 拮抗 心律失常 肾上腺素能受体可乐定（氯压定）激动 高血压 肾上腺素能受体 普萘洛尔（心得安）拮抗 心律失常 肾上腺素能受体 特拉唑嗪 拮抗 高血压 肾上腺素能受体 沙丁胺醇（舒喘灵）激动 支气管哮喘 肾上腺素能受体 卡维地洛 拮抗 高血压 血管紧张素受体A T1 氯沙坦 拮抗 高血压 血管紧张素受体A T1 依普沙坦 拮抗 高血压 受体 药物 激动或抑制 用途 降钙素受体 降钙素 激动 骨质疏松 多巴胺受体D2 氟哌啶醇 拮抗 精神病 促性腺激素释 放
8、 因 子 受 体 戈那瑞林 拮抗 肿瘤 组胺受体H1 茶苯海明 拮抗 晕动症 组胺受体H2 雷尼替丁 拮抗 胃肠道溃疡 5-羟色胺受体5-HT3 利坦色林 拮抗 止吐药 5-羟色胺受体5-HT4 莫沙必利 激动 胃肠运动障碍 5-羟色胺受体5-HT1B 曲唑酮 激动 抑郁症 5-羟色胺受体5-HT2A/2C 氯氮平 拮抗 精神病 白三烯受体 普仑司特 过敏、哮喘 受体 药物 激动或抑制 用途 阿片受体丁丙诺啡 激动 中枢镇痛 阿片受体阿芬他尼 激动 中枢镇痛 阿片受体吗啡 激动 中枢镇痛 催产素受体 催产素 激动 分娩 前列腺素受体 米索前列醇 激动 胃肠道溃疡 抑生长素受体 奥曲肽 激动 肿
9、瘤 胰岛素受体 胰岛素 激动 降血糖 雌激素受体 雌二醇 激动 性激素 雌激素受体 他莫昔芬 拮抗 肿瘤 雌激素受体 雷洛昔芬 拮抗 骨质疏松 孕激素受体 米非司酮 拮抗 抗早孕 ENZYMESUBSTRATEactive siteActive SiteActive Site第一章绪论第一章绪论酶的催化作用ENZYMESUBSTRATEENZYMESUBSTRATEENZYMEENZYMESUBSTRATEBLOCKEDBindingReaction酶 药物 用途 血管紧张素转化酶（ACE）卡托普利 降血压 HMG-CoA还原酶 洛伐他丁 降血脂 环氧化酶-2（COX2）阿斯匹林 抗炎 芳构化
10、酶 氨鲁米特 乳腺癌 二氢叶酸还原酶 甲氧苄啶 抗菌 二氢叶酸合成酶 磺胺甲基异噁唑 抗菌-内酰胺酶 舒巴坦 消炎 酶 药物 用途 RNA聚和酶 利福霉素 抗结核 血栓素合成酶 利多来尔 抗凝血 胆固醇合成酶 美格鲁特 降血脂 醛糖还原酶 依帕司他 糖尿病 乙酰胆碱酯酶 溴新斯的明 重症肌无力 GABA转氨酶 丙戊酸钠 抗癫痫 神经氨酸酶 扎那米韦 流感 蛋白酶 Ampremavir 爱滋病 核糖基转酰胺酶 6-巯基嘌呤 抗癌 OHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOHOOCSugarOHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOH
11、OOCSugar抗血栓药-受体阻滞剂作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物HMG-CoA还原酶抑制剂强心药NO供体药物ACE抑制剂钾通道阻滞剂作用于肾上腺素受体的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物血管紧张素II受体拮抗剂钠通道阻滞剂钙通道阻滞剂心血管疾病治疗药物氟桂利嗪Diltiazem 维拉帕米硝苯地平吗多明硝酸甘油地高辛米力农匹莫苯烟酸非诺贝特氯贝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔噻吗洛尔奎尼丁美西律普鲁卡因胺普罗帕酮酚妥拉明酚苄明特拉唑嗪可乐定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利缬沙坦厄贝沙坦缬沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平OHHOHOVitD3
12、25-OH-VitD31,25-(OH)2-VitD324,25-(OH)2-VitD3肝肾OHHOOHHOOHOH(无活性)肝素、葡聚糖硫酸盐苏拉明、钨酸锑、甲酸磷、叠氮胸苷无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核苷、干扰素、蛋白酶抑制剂干扰素DNA 进一步药效学试验进一步药理学实验对先导化合物进行结构修饰体内外动物模型进行初筛现有有机化合物（如染料、植物提取物）新化合物的设计及合成药物临床试验 先 导 化 合 物天 然 产 物、大 量 筛 选、文 献 专 利基 本 循 环临 床 前 研 究生 物 活 性 测 定 及药 效 学 试 验来 源理 化 性 质
13、、3D 小 分 子 库3D 蛋 白 质 结 构、序 列 库分 子 生 物 学受 体 蛋 白 质 克 隆、表 达 等生 物 化 学受 体 蛋 白 质 的 纯 化、结 构 表 征新 化 合 物 的 合 成结 构 分 析 和化 合 物 设 计S A 推 测新 类 似 物 的 预 测全 新 设 计以 小 分 子 为基 础 的 循 环配 体 3D结 构Q S A R受 体 模 建3D-Q S A R以 蛋 白 质 结 构模 型 为 基 础 的 循 环配 体-受 体 三 维 结 构同 源 蛋 白 模 建以 受 体 实 验 结 构为 基 础 的 循 环配 体-受 体 三 维 结 构X-R A YN M R生
14、 物 信 息 学 和 组 合 化 学如 有 可 能 第一章绪论第一章绪论第一章绪论第一章绪论2019年年2000年年2019年年！第一章绪论第一章绪论第一章绪论第一章绪论候选物候选物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 新药5 亿美元，亿美元，1015年年第一章绪论第一章绪论DNADNA2%2%激素和分泌激素和分泌因子因子11%11%核受体核受体2%2%离子通道离子通道5%5%酶酶28%28%未知未知7%7%受体受体45%45%Nature Biotechnology,2019第一章绪论第一章绪论发现药物新靶标是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头候选物候选物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 化合物化合物创新药物体系新药药物靶标药物靶标药物靶标药物靶标:药物作用的靶分子药物作用的靶分子化学生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学毒理学生物化学药物分析学药剂学
