1、1新版新版GMPGMP对药品生产企业的影响对药品生产企业的影响楚雄州药品监督管理局楚雄州药品监督管理局 周 宏 智 2011.32011.32周宏智 楚雄州食品药品监督管理局 Tel :0878-3026096（兼传真）13578454819 Email： QQ :6255487163GMP的概念 Good Manufacture Practice for Drugs,简称GMP 我国原先执行的GMP规范是由WHO制定的适用于发展中国家的GMP规范，偏重对生产硬件比如生产设备的要求，标准比较低。4cGMP的概念 而美国、欧洲和日本等国家执行的国际GMP（即Current Good Manufa
2、cture Practice for Drugs简称cGMP）。也叫动态药品生产管理规范，它的重心在生产软件方面，比如操作人员的动作和如何处理生产流程中的突发事件。5GMP的目标要素：将人为差错控制在最低限度；防止对药品的污染和降低质量；建立保证高质量产品的质量管理体系。6一、药品一、药品GMP发展历程发展历程 19821982年，中国医药工业公司制订的年，中国医药工业公司制订的药品药品生产管理规范生产管理规范（施行稿）（施行稿）19841984年，中国医药工业公司修订年，中国医药工业公司修订药品生药品生产管理规范产管理规范 19881988年，卫生部颁布年，卫生部颁布药品生产质量管理药品生产
3、质量管理规范规范 19921992年，卫生部第年，卫生部第2727号令颁布号令颁布药品生产药品生产质量管理规范质量管理规范（19921992年修订）年修订）7一、药品一、药品GMP发展历程发展历程 19991999年年6 6月月1818日，国家药品监督管理局第日，国家药品监督管理局第9 9号令发布号令发布药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（19981998年修订）年修订）19991999年年6 6月月1919日，国家药品监督管理局印发日，国家药品监督管理局印发药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（19981998年修订年修订）附录（国药管安）附录（国药管安19991681999168
4、号）号）发布发布药品药品GMPGMP认证检查评定标准认证检查评定标准（225225条）条）8一、药品一、药品GMP发展历程发展历程19991999年颁布实施年颁布实施药品药品GMPGMP认证管理办法认证管理办法和和药品药品GMPGMP认证工作程序认证工作程序。20012001新的药品管理法实施后，对药品新的药品管理法实施后，对药品GMPGMP认认证有关法规、办法进行修订证有关法规、办法进行修订,发布发布药品生药品生产质量管理规范认证办法产质量管理规范认证办法。20082008年年1 1月实施修订的药品月实施修订的药品GMPGMP评定标准评定标准9 一、药品一、药品GMPGMP发展历程发展历程
5、19981998年底，血液制品全部通过认证；年底，血液制品全部通过认证；20002000年底粉针剂、大容量注射剂通过认年底粉针剂、大容量注射剂通过认证；证；20022002年底小容量注射剂通过认证；年底小容量注射剂通过认证；20042004年年6 6月月3030日，所有制剂和原料药的生日，所有制剂和原料药的生产必须全部符合产必须全部符合GMPGMP要求并取得要求并取得GMPGMP认证认证证书。证书。10 一、药品一、药品GMP发展历程发展历程 20032003年年1 1月月1 1日两级认证工作全面启动；日两级认证工作全面启动；国家食品药品监督管理局负责生产注射剂、国家食品药品监督管理局负责生产
6、注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品的认证工作；的生物制品的认证工作；省级药品监督管理局负责其他药品生产企业省级药品监督管理局负责其他药品生产企业的药品的药品GMPGMP认证工作。认证工作。11一、药品一、药品GMP发展历程发展历程 中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部 令令 第 79 号 药品生产质量管理规范（2010年修订）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。部长陈竺 二一一年一月十七日12贯彻实施贯彻实施药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（20102010年修订）年
7、修订）的的 时限要求 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局关于贯彻实施关于贯彻实施的的通知通知(国食药监安2011101号 2011年02月25日 发布)提出了分三个阶段全面执行新版GMP:13贯彻实施贯彻实施药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（20102010年修订）年修订）的的 时限要求 自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合药品生产质量管理规范（2010年修订）的要求。14贯彻实施贯彻实施药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（20102010年修订）年修订）的的 时限要求 现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生
8、产，应在2013年12月31日前达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求 15贯彻实施贯彻实施药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（20102010年修订）年修订）的的 时限要求 其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求。16二、中国药品二、中国药品GMP特点特点 中国药品中国药品GMPGMP主要参照主要参照WHOWHO的的GMPGMP规范制定但规范制定但包含传统中药生产内容。包含传统中药生产内容。对传统中药涉及的中药饮片也制定了相应对传统中药涉及的中药饮片也制定了相应的的GMPGMP规范附录。规范附录。中国药品管理在注册时已经对
9、原料药品实中国药品管理在注册时已经对原料药品实行批准文号管理，因此在行批准文号管理，因此在GMPGMP规范中规定对规范中规定对生产原料药品，要逐一品种进行生产原料药品，要逐一品种进行GMPGMP认证。认证。实行两级认证，具有专门的药品实行两级认证，具有专门的药品GMPGMP证书。证书。17二、中国药品二、中国药品GMPGMP特点特点 药品药品GMPGMP证书证书5 5年有效期，到期重新认证年有效期，到期重新认证。在执法中，除按照法律规定警告、限期在执法中，除按照法律规定警告、限期改正、停产整顿、召回产品、吊销许可改正、停产整顿、召回产品、吊销许可证等处罚外，还有收回药品证等处罚外，还有收回药品
10、GMPGMP证书的情证书的情况。况。18三、修订药品GMP 中央经济工作会议提出，食品药品质中央经济工作会议提出，食品药品质量安全事关人民群众生命、事关社会量安全事关人民群众生命、事关社会稳定、事关国家声誉，要高度重视并稳定、事关国家声誉，要高度重视并切实抓好食品药品质量安全；建立最切实抓好食品药品质量安全；建立最严格的食品药品安全标准。严格的食品药品安全标准。完善标准体系和监管法制建设，把建完善标准体系和监管法制建设，把建立最严格的质量安全标准和法规制度立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程。性、战略性工程。19（一）修
11、订背景 随着世界经济的快速发展，科学技术随着世界经济的快速发展，科学技术进步和更加广泛应用，药品安全形势进步和更加广泛应用，药品安全形势需求越来越强烈，我国现行药品需求越来越强烈，我国现行药品GMPGMP已已越来越不适应党和人民对药品安全的越来越不适应党和人民对药品安全的更高要求，不符合国际上对药品生产更高要求，不符合国际上对药品生产质量保证的先进理念。质量保证的先进理念。20药品生产环节存在的主要问题药品生产环节存在的主要问题 1 1、不按生产工艺生产；、不按生产工艺生产；2 2、用工业原辅料代替药用原辅料生产、用工业原辅料代替药用原辅料生产药品；药品；3 3、在非、在非GMPGMP车间、厂
12、房生产药品；车间、厂房生产药品；4 4、低限投料；、低限投料；5 5、产品未经检验合格即销售；、产品未经检验合格即销售；6 6、生产管理、质量管理等关键岗位工、生产管理、质量管理等关键岗位工作人员流动频繁，组织机构不稳定。作人员流动频繁，组织机构不稳定。21生产环节监管存在的主要问题生产环节监管存在的主要问题 对药品安全监管的严峻形势认识不到位对药品安全监管的严峻形势认识不到位 对药品安全风险的关键环节监督不到位对药品安全风险的关键环节监督不到位 对违法违规行为处罚不到位对违法违规行为处罚不到位 地方保护、执法环境影响监管工作进展地方保护、执法环境影响监管工作进展 监管队伍业务素质不适应监管工
13、作要求监管队伍业务素质不适应监管工作要求 认证过程不适应生产监管的发展认证过程不适应生产监管的发展 不适应国际组织对我国不适应国际组织对我国GMPGMP实施要求实施要求22 三、修订药品GMP 因此，修订我国药品因此，修订我国药品GMPGMP、提高我国药、提高我国药品品GMPGMP实施水平，不仅可以提高我国药实施水平，不仅可以提高我国药品生产企业的生产和质量管理水平，更品生产企业的生产和质量管理水平，更好地保证人民用药安全有效，而且有利好地保证人民用药安全有效，而且有利于与国际先进水平接轨，促进我国药品于与国际先进水平接轨，促进我国药品进入国际市场。因此，修改和完善现行进入国际市场。因此，修改
14、和完善现行药品药品GMPGMP势在必行。势在必行。23（二）修订的总体思路（二）修订的总体思路 在在9898版的基础上尽量完善版的基础上尽量完善 软件要求细化软件要求细化 参考借鉴欧盟、参考借鉴欧盟、FDAFDA、WHOWHO的的GMPGMP24（三）修订过程（三）修订过程 20052005年组织开展了国内外年组织开展了国内外GMPGMP对比调研工作对比调研工作，20062006年年9 9月正式启动了月正式启动了GMPGMP修订工作。修订工作。修订工作共召开了修订工作共召开了多多次大型专家咨询会，次大型专家咨询会，涉及国内外企业、科研、教学、设计等单涉及国内外企业、科研、教学、设计等单位的专家
15、。位的专家。20092009年年4 4月发布了月发布了专家修订稿专家修订稿，20092009年年1010月月发布了征求意见稿。发布了征求意见稿。20092009年年1212月月5 5日发布了第二次征求意见稿日发布了第二次征求意见稿25（四）主要修订内容（四）主要修订内容 包括基本要求和包括基本要求和5 5个附录（无菌药品、血液个附录（无菌药品、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药）。制品、生物制品、中药制剂、原料药）。原原9898版版GMPGMP中的非无菌药品附录要求合并到中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。基本要求中。9898版版GMPGMP中的中药饮片、放射性药品、医用中的中药饮片、放
16、射性药品、医用气体等附录继续使用。这样，药品气体等附录继续使用。这样，药品GMPGMP将有将有一个基本要求、一个基本要求、5 5个新附录以及个新附录以及3 3个旧附录个旧附录。269898版药品版药品GMPGMP附录附录 1 1、无菌药品、无菌药品 2 2、非无菌药品、非无菌药品 3 3、原料药、原料药 4 4、生物制品、生物制品 5 5、放射性药品、放射性药品 6 6、中药制剂、中药制剂 7 7、中药饮片、中药饮片 8 8、医用氧气、医用氧气27新版药品新版药品GMPGMP附录附录 1 1、无菌药品、无菌药品 2 2、原料药、原料药 3 3、生物、生物制制品品 4 4、血液血液制品制品 5
17、5、中药制剂中药制剂 6 6、中药饮片、中药饮片 7 7、医用氧气、医用氧气 8 8、放射性药品、放射性药品28四、新版GMP的特点（一）、结构框架（二）、主要内容（三）、主要特点（四）、新版GMP与98版的不同点29（一）、结构框架 采用基本要求加附录的框架 基本要求 无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品、血液制品30（二）、主要内容 1、修订版：基本要求（包括原版非无菌药品附录）、无菌制剂、血液制品、生物制品、中药制 剂、原料药、中药饮片、放射性药品、医用气体。修订版将基本要求和无菌药品附录做为修订的重点，并增加血液制品附录。2、原版：非无菌制剂、生物制品、中药制剂、原料 药、中药饮片、放
18、射性药品、医用气体。31（三）、新版GMP的主要内容 修订版 除包含原版GMP大部分章节外，同时涵盖了欧盟GMP基本要求及WHO的GMP主要原则内容。修改版GMP 强调了人员及质量体系建设的特点。32（三）、新版GMP的主要内容 新版新版GMPGMP基本要求共有基本要求共有1414章、章、313313条，条，近三万二千字（不含附录），详细描近三万二千字（不含附录），详细描述了药品生产质量管理的基本要求，述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了条款所涉及的内容基本保留了9898版版GMPGMP的大部分章节和主要内容，涵盖了欧的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟盟GMPGMP基本要
19、求和基本要求和WHOWHO的的GMPGMP主要原则中主要原则中的内容，适用于所有药品的生产。的内容，适用于所有药品的生产。新版新版GMPGMP修订体现了强调人员和质量体修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。系建设的特点。33 药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（20102010年版）年版）药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（19981998年版）年版）第一章第一章 总则总则 第第1-41-4条条第一章第一章 总则总则 第第1-21-2条条第二章第二章 质量管理质量管理 5-155-15条条第二章第二章 机构人员机构人员 3-73-7条条第三章第三章 机构与人员机构与人员 16
20、-3716-37条条第三章第三章 厂房与设施厂房与设施 8-308-30条条第四章第四章 厂房与设施厂房与设施 38-7038-70条条第四章第四章 设备设备 31-3731-37条条第五章第五章 设备设备 7171-101-101条条第五章第五章 物料物料 38-4738-47条条第六章第六章 物料与产品物料与产品 102-137102-137条条第六章第六章 卫生卫生 48-5648-56条条第七章第七章 确认与验证确认与验证 138-149138-149条条第七章第七章 验证验证 57-6057-60条条第八章第八章 文件管理文件管理 15150-180-183 3条条第八章第八章 文件
21、文件 61-6561-65条条第九章第九章 生产管理生产管理 184-216184-216条条第九章第九章 生产管理生产管理 66-7366-73条条第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 217217-27-277 7条条第十章第十章 质量管理质量管理 74-7674-76条条第十一章第十一章 委托生产与委托检验委托生产与委托检验27278-2928-292条条第十一章第十一章 产品销售与收回产品销售与收回 77-7977-79条条第十二章第十二章 产品发运与召回产品发运与召回 29293 3305305条条第十二章第十二章 投诉与不良反应投诉与不良反应 80-8280-82条条
22、第十三章第十三章 自检自检 306306-30-309 9条条第十三章第十三章 自检自检 83-8483-84条条第十四章第十四章 附则附则 310310-313-313条条(术语术语4242个个)（原第十三章为投诉与不良反应、第十四原第十三章为投诉与不良反应、第十四章为术语章为术语）第十四章第十四章:附则附则 85-8885-88条条34无菌药品附录无菌药品附录 定义:无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。适用范围:适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。35无菌药品附录无菌药品附录 无菌药品附录采用了欧盟和最新无菌药品附录采
23、用了欧盟和最新WHOWHO的的A A、B B、C C、D D分级标准，并对无菌药品生产的洁分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测设定了游菌、沉降菌和表面微生物的监测设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求管理的要求，增加了无菌操作的具体要求。36无菌药品附录 1、修改依据：为了确保无菌药品的安全 性
24、，按照欧盟和 WHO 标准进行了修改。2、净化区（室）分级标准：A、B、C、D A A 级：高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其 工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。应有数据 证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。37无菌药品附录3、新条文的作用及要求：a、明确了对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面 微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了确切的说明；b、细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求；c
25、、增加了无菌操作的具体要求；d、强化了无菌保证的措施；以此做为强有力地保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据。38无菌药品附录 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作 A级区所处的背景区域。C C级和 D D级：指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁 净操作区。39以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表 悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 静态 动态 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA级 3520 20 3520 20 B级 3520 29 352000 2900C级 352000 2900 3520000 29000D级 3520000 29000 不作规定 不作规定40附注（1）为
26、确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。41附注（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。42附注（3）动态测试可在常规操作、培养基模
27、拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。43无菌药品附录 洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：洁净度 浮游菌 沉降菌（90mm）表面微生物 级别 cfu/m3 cfu/4小时 接触（55mm）5指手套 cfu/碟 cfu/手套 A级 1 1 1 1 B级 10 5 5 5C级 100 50 25 _D级 200 200 50 _ 44以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别洁净度级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米静态静态动态动态(3)0.5m5.0m(2)0.5m5
28、.0mA级级(1)352020352020 B级级3520293520002900C级级3520002900352000029000D级级352000029000不作规定不作规定不作规定不作规定45无菌药品附录 工艺分类:无菌药品按生产工艺可分为两类：1、采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；2、部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。46无菌药品附录 洁净区的出入要求:无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。47无菌药品附录 生产要求:物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。48无菌药品附录
29、 洁净级别的确定原则:应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。49无菌药品附录 洁净区设计要求：洁净区设计要求：洁净区的设计必须符合相应的洁净度要洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到求，包括达到“静态静态”和和“动态动态”的标准的标准。50以上各级别空气悬浮粒子的标准规以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：定如下表：洁净度级别洁净度级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米静态静态动态动态(3)0.5m5.0m(2)0.5m5.0mA级级
30、(1)352020352020 B级级3520293520002900C级级3520002900352000029000D级级352000029000不作规定不作规定不作规定不作规定51无菌药品附录 对洁净区的悬浮粒子动态监测对洁净区的悬浮粒子动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对对A A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如级洁净
31、区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A A级洁净区监测级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点子或液滴，允许灌装点5.0m5.0m的悬浮粒子出现不符合标的悬浮粒子出现不符合标准的情况。准的情况。52无菌药品附录 对洁净区的悬浮粒子动
32、态监测对洁净区的悬浮粒子动态监测：（三）在（三）在B级洁净区可采用与级洁净区可采用与A级洁净区相似的监级洁净区相似的监测系统。可根据测系统。可根据B级洁净区对相邻级洁净区对相邻A级洁净区的影级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。响程度，调整采样频率和采样量。（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。度和弯管的半径对测试结果的影响。（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。净化系统确认时的空气采样量不同。53无菌药品附录 对洁净区的悬浮粒子动态监
33、测对洁净区的悬浮粒子动态监测：（六）在（六）在A级洁净区和级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出级洁净区，连续或有规律地出现少量现少量5.0 m的悬浮粒子时，应当进行调查。的悬浮粒子时，应当进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的当达到表中的“静态静态”标准。标准。（八）应当按照质量风险管理的原则对（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒级洁净区（必要时）进行动态监
34、测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。当达到规定要求。（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。54无菌药品附录 对微生物进行监测要求：对微生物进行监测要求：应当对微生物进行动态监测，评估无菌生应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如定量空气浮游菌采样
35、法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。录的审核应当包括环境监测的结果。55无菌药品附录 对表面和操作人员的监测要求：对表面和操作人员的监测要求：对表面和操作人员的监测，应当在关键操对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。后增加微生物监测。56洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的
36、动态标准(1)(1)如下：如下：洁净洁净度级度级别别浮游菌浮游菌cfu/mcfu/m3 3沉降菌沉降菌（90mm90mm）cfu/4cfu/4小时小时(2)(2)表面微生物表面微生物接触接触（55mm55mm）cfu/cfu/碟碟5 5指手套指手套cfu/cfu/手套手套A A级级 1 1 1 1 1 1 1 1B B级级10105 55 55 5C C级级10010050502525D D级级2002001001005050注：注：（1 1）表中各数值均为平均值。）表中各数值均为平均值。（2 2）单个沉降碟的暴露时间可以少于）单个沉降碟的暴露时间可以少于4 4小时，同一位置可使用多个沉降碟小
37、时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。连续进行监测并累积计数。57洁净度级别洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的级背景下的局部局部A级级高污染风险高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）的产品灌装（或灌封）C级级1.产品灌装（或灌封）；产品灌装（或灌封）；2.高污染风险高污染风险(2)产品的配制和过滤；产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级级1.轧盖；轧
38、盖；2.灌装前物料的准备；灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。无菌药品的生产操作环境：无菌药品的生产操作环境：58洁净度级别洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下级背景下的的A级级1.处于未完全密封处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；灌
39、装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级级1.处于未完全密封处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的状态下的产品置于完全密封容器内的转运；转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。的转运和存放。C级级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；
40、2.产品的过滤。产品的过滤。D级级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。装、灭菌。注：注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在可选择在C级或级或D级背景下的级背景下的A级送风环境中进行。级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。级区的静态要求。59无菌药品附录 隔离操作技术要求：隔离操作技术要求：高污染
41、风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。系统。物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净级洁净区。区。60
42、无菌药品附录 隔离操作技术要求：隔离操作技术要求：隔离操作器只有经过适当的确认后方可投隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。操作以及隔离系统的完整性。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。试验。61无菌药品附录 吹灌封技术要求：吹灌封技术要求：用于
43、生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有有A级空气风淋装置，人员着装应当符合级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级洁级洁净区的式样，该设备至少应当安装在净区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。微生物应当达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在装在D级洁净区环境中。级洁净区环境中。62无菌药品附录 吹
44、灌封技术要求：吹灌封技术要求：因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。的无菌装配。63无菌药品附录 人员要求：人员要求：洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。尽可能在无菌生产的洁净区外进行。
45、第二十条第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。64无菌药品附录 人员要求：人员要求：从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生从事动物组织加工处理的
46、人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。的人员净化操作规程。第二十二条第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。的措施。65无菌药品附录 人员
47、要求：人员要求：应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。66无菌药品附录 人员要求：人员要求：工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：各洁净区的着装要求规定如下：D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋
48、子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。的污染物。C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时遮盖，头罩
49、应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。或微粒，并能滞留身体散发的微粒。67无菌药品附录 个人外衣不得带入通向个人外衣不得带入通向B级或级或C级洁净区的级洁净区的更衣室。每位员工每次进入更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，
50、级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。必要时更换口罩和手套。68无菌药品附录 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。69无菌药品附录 洁净厂房的
