1、 浙江大学医学院附属二院浙江大学医学院附属二院浙江大学呼吸疾病研究所浙江大学呼吸疾病研究所沈华浩沈华浩 徐卫华徐卫华支气管哮喘的流行病学 9090年代美国哮喘有关数据小结年代美国哮喘有关数据小结美国哮喘病人数美国哮喘病人数:1460万万18岁以下哮喘患者岁以下哮喘患者:480万万发病率发病率:1994为为5.4%,较较1980增长增长75%因哮喘而住院的病人数因哮喘而住院的病人数:1994为为46.6万万因哮喘发作入急诊室的病人数因哮喘发作入急诊室的病人数:1995年为年为190万万用于哮喘的医疗费用用于哮喘的医疗费用:预计每年预计每年60亿美元亿美元因哮喘而失学的人次因哮喘而失学的人次:每年
2、每年1000万人次万人次父母因照顾哮喘儿童而误工损失父母因照顾哮喘儿童而误工损失:预计每年预计每年10亿美元亿美元 哮喘症状的发病率哮喘症状的发病率变化变化International Study of Asthma and Allergies in Children(ISAAC)Lancet 1998;351:12251818-4445-6465+Total(All Ages)哮喘哮喘的概念的概念 哮喘是由嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、上皮细哮喘是由嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与的胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性气道慢性炎症性疾病疾病。这种慢性炎症导致。这种慢性炎
3、症导致气道高反应性气道高反应性，并引起，并引起反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作，通常具有出现广泛的在夜间和（或）清晨发作，通常具有出现广泛的可逆性气流受限可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。缓解。2002 GINA2002 GINA和中国哮喘防治指南和中国哮喘防治指南支气管哮喘的病因 一、遗传因素 二、变应原 三、促发因素哮喘病因遗传因素 哮喘是一种具有复杂性状和多基因遗传倾向的疾病 其特征：外显不全的显性遗传、遗传异质化、多基因遗传、协同作用 哮喘发病与某一组群体中发现的遗传连锁
4、相关哮喘病因变应原 吸入性变应原 室内变应原：屋螨、蟑螂、真菌 室外变应原：花粉、草粉 职业性哮喘的常见变应原 谷物粉、面粉、木 材、饲料、茶、咖啡豆、蚕、鸽子等 哮喘病因促发因素 感染 吸烟 大气污染 围生期胎儿的母体和体外环境 运动 气候变化 精神因素哮喘的发病机制哮喘的发病机制 肺局部环境的免疫反应嗜中性细胞嗜中性细胞T 淋巴细胞淋巴细胞嗜酸性细胞嗜酸性细胞抗原抗原巨噬细胞巨噬细胞肥大细胞肥大细胞.感觉神经感觉神经传导神经传导神经上皮脱落上皮脱落上皮下纤维化上皮下纤维化平滑肌粘液栓粘液栓血管扩张血管扩张新血管形成新血管形成血浆渗漏血浆渗漏抗原气道激发后骨髓来源的全能造血干细胞在血液中的分
5、化步骤抗原气道激发后骨髓来源的全能造血干细胞在血液中的分化步骤肥大细胞肥大细胞机制机制结果结果结合结合 IgEIgE释放组胺释放组胺引引起起 CysLTsCysLTs 合成合成增加气道平滑肌张增加气道平滑肌张力，气流阻塞力，气流阻塞释放蛋白酶释放蛋白酶(胰酶、胰酶、stromolysinstromolysin、糜蛋白酶糜蛋白酶)前炎症细胞因子前炎症细胞因子(TNF-TNF-、GM-CSFGM-CSF、IL-3IL-3、IL-4 IL-4、IL-5IL-5、IL-13)IL-13)气道炎症气道炎症趋化因子趋化因子气道高反应性气道高反应性参与哮喘发病的细胞参与哮喘发病的细胞肥大细胞肥大细胞抗原抗原
6、嗜酸性粒 细胞。机制机制结果结果释放毒性介质释放毒性介质(碱性蛋白、碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和嗜酸性粒细胞衍生物酶和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素的神经毒素)活性氧活性氧白三烯白三烯前炎症性细胞因子前炎症性细胞因子(GM-GM-CSFCSF、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-5)IL-5)气道反应性增高、气气道反应性增高、气道上皮破坏道上皮破坏参与哮喘发病的细胞参与哮喘发病的细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-4IL-4、IL-13IL-13诱导、促进诱导、促进IgEIgE的合成的合成IL-13IL-13粘液的高分泌、
7、上皮下的纤维化和嗜酸性粒细胞粘液的高分泌、上皮下的纤维化和嗜酸性粒细胞趋化物、嗜酸性粒细胞活化趋化因子的增高趋化物、嗜酸性粒细胞活化趋化因子的增高IL-5IL-5、GM-CSFGM-CSF诱导嗜酸性粒细胞的趋化、分化和激活，诱导嗜酸性粒细胞的趋化、分化和激活，并延长嗜酸性粒细胞的存活。并延长嗜酸性粒细胞的存活。T T淋巴细胞淋巴细胞分泌分泌IL-2IL-2、干扰素、干扰素 和和TNF-TNF-分泌分泌IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-13IL-13THTH1 1THTH2 2介导迟发型变态反应介导迟发型变态反应机制机制结果结果介导过敏性炎症反应介导过敏性炎症反应参与哮喘发病的细胞参与哮
8、喘发病的细胞 T T 淋巴细胞淋巴细胞上皮细胞上皮细胞1.1.作为物理屏障，参与粘液纤毛的清除和有害作为物理屏障，参与粘液纤毛的清除和有害物质的去除；物质的去除；2.2.释放类花生四烯酸类物质、肽酶、基质蛋白、释放类花生四烯酸类物质、肽酶、基质蛋白、前炎症性细胞因子、趋化因子和氧化氮；前炎症性细胞因子、趋化因子和氧化氮；3.3.表达主要组织相容性复合体表达主要组织相容性复合体II(II(人白细胞抗原人白细胞抗原DR)DR)而起抗原呈递功能。而起抗原呈递功能。参与哮喘发病的细胞参与哮喘发病的细胞上皮细胞上皮细胞气道平滑肌细胞气道平滑肌细胞纤维母细胞纤维母细胞可活化成产生与哮喘发病机制有关可活化成
9、产生与哮喘发病机制有关的前炎症性细胞因子的细胞的前炎症性细胞因子的细胞参与哮喘发病的细胞参与哮喘发病的细胞气道平滑肌细气道平滑肌细胞、纤维母细胞胞、纤维母细胞哮喘是一类慢性炎症性疾病 气道炎症存在于哮喘的所有阶段；症状和气道高反应性的物质基础是炎症；哮喘可通过抑制炎症而得到控制；反复的炎症刺激及细胞因子和炎症介质的作用，气道上皮下基底膜网状结构增厚和纤维化、细胞外基质沉积增多、平滑肌增生肥厚等结构的变化，即发生气道重构。气道炎症与气道重构气道炎症与气道重构炎症：有血管的组织对损伤的一种反应。急性炎症通过短暂重建的修复过程来保护机体，使组织恢复正常，此期有一过性重构反应。重构：是在生长时或对损伤
10、和(或)炎症的反应中组织结构发生的大小、质量或数量的改变。哮喘发病的病理基础 气道狭窄 哮喘早期产生的气道狭窄，主要由于气道平滑肌收缩和粘膜水肿所致，气道狭窄也有较大的可逆性。如哮喘未得到控制而持续发展时，会出现支气管平滑肌肥大，气道上皮下的纤维化及气道重构，乃进入不可逆阶段。轻度稳定的哮喘的特征轻度稳定的哮喘的特征极早期变化：存在网状基底膜的增厚，肥大极早期变化：存在网状基底膜的增厚，肥大 细胞、细胞、ThTh细胞和激活的嗜酸性细胞和激活的嗜酸性 粒细胞的粘膜炎症。粒细胞的粘膜炎症。调节性细胞因子调节性细胞因子IL-4IL-4和和IL-5IL-5的产的产 生和释放是变应性哮喘的特征。生和释放
11、是变应性哮喘的特征。致死性哮喘病理特征致死性哮喘病理特征 气道表层上皮丢失，网状基底膜增厚，粘膜气道表层上皮丢失，网状基底膜增厚，粘膜水肿，存在嗜酸性细胞和淋巴细胞性炎症，支气水肿，存在嗜酸性细胞和淋巴细胞性炎症，支气管平滑肌质量增大。管平滑肌质量增大。哮喘猝死：哮喘猝死：最后的发作较短时，通常中性粒细胞数量较最后的发作较短时，通常中性粒细胞数量较嗜酸性粒细胞多。嗜酸性粒细胞多。最后的发作较长时，嗜酸性粒细胞的数量增最后的发作较长时，嗜酸性粒细胞的数量增加，而中性粒细胞不常找到。加，而中性粒细胞不常找到。哮喘病人正常人气道炎症图图 1.正常对照正常对照(图图 A)和哮喘患者和哮喘患者(图图 B
12、)的黏膜标本的黏膜标本(HE染色染色,x40).正常对照的标本中正常对照的标本中,上皮完整上皮完整;基膜无增厚基膜无增厚,无细胞渗出无细胞渗出.哮喘患者的标本中哮喘患者的标本中,可见杯状细可见杯状细胞增生胞增生,基膜增厚基膜增厚,基膜下区域胶原沉积和细胞渗出基膜下区域胶原沉积和细胞渗出.图片源于图片源于 Nizar N.Jarjour,M.D.,University of Wisconsin.左图左图:正常肺组织正常肺组织 右图右图:因哮喘猝发而死亡患者的肺组织因哮喘猝发而死亡患者的肺组织,IL-13可诱发黏液增生可诱发黏液增生,气道缩窄气道缩窄.图片来源图片来源:Warnock et al,
13、Practical Pathology of Chest Disease,1996哮喘发病机制小结哮喘发病机制小结环境因素有遗传特异质的宿主各种细胞细胞因子和炎症介质气道炎症气道高反应性气道重构气道狭窄临床表现支气管哮喘的临床表现和诊断支气管哮喘的症状 典型症状：发作性的咳嗽、喘鸣、胸闷、以呼气相为主的呼吸困难。哮喘症状趋于缓解时可出现咳痰，多为白色粘痰。部分病人伴有咽部刺痒、过敏性鼻炎，即所谓“同一气道，同一疾病”。哮喘发作症状轻时仅有胸部紧迫感，持续数分钟。重者则极度呼吸困难，甚或可出现呼吸衰竭。不典型症状：有相当数量患者仅表现为咳嗽或干咳，即咳嗽变异性哮喘。支气管哮喘的体征 典型体症：与
14、呼吸困难同时出现并且同时消失的呼气相延长、伴呼气相哮鸣音。部分危重病人气道几乎完全阻塞，气流严重受限，哮鸣音反而消失，此时呼吸音也极弱，即出现所谓“沉默肺（silent Lung）”。发作期与哮鸣音同时存在的体征还有：肺过度充气现象，如桶状胸、叩诊过清音、触觉语颤及呼吸音减弱等。病情严重时可有紫绀、呼吸辅助肌和胸锁乳突肌收缩增强，并由于胸内压增高，外周血回流受限制出现呼气相颈静脉怒张、奇脉等。儿童及成人儿童及成人哮喘的诊断标准哮喘的诊断标准反复发作喘息，呼吸困难，胸闷或咳嗽，多与接触各种变应原，冷反复发作喘息，呼吸困难，胸闷或咳嗽，多与接触各种变应原，冷空气，物理，化学性刺激，病毒性上呼吸道感
15、染，运动等有关。空气，物理，化学性刺激，病毒性上呼吸道感染，运动等有关。发作时，双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气发作时，双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。相延长。上述症状可自行缓解或经治疗缓解。上述症状可自行缓解或经治疗缓解。症状不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳症状不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性：性：1 1）支气管激发试验或运动试验阳性；）支气管激发试验或运动试验阳性；2 2）支气管扩张试验阳性；）支气管扩张试验阳性；3 3）PEFPEF日内变异率或昼夜波动率日内变异率或昼夜波动率2020。除外其他疾病引
16、起的喘息，胸闷，咳嗽。除外其他疾病引起的喘息，胸闷，咳嗽。2003年中华医学会颁布年中华医学会颁布支气管哮喘防治指南支气管哮喘防治指南 婴幼儿哮喘的诊断标准婴幼儿哮喘的诊断标准 年龄年龄3 3岁，喘息发作岁，喘息发作33次；次；发作时双肺闻及喘鸣音，呼气相延长；发作时双肺闻及喘鸣音，呼气相延长；具有特应体质，如过敏性湿疹、过敏性鼻炎等；具有特应体质，如过敏性湿疹、过敏性鼻炎等；父母有哮喘病等过敏史；父母有哮喘病等过敏史；除外其他引起喘息的疾病；除外其他引起喘息的疾病；喘息一到二次，持续时间喘息一到二次，持续时间2 2周以上，对抗哮喘治疗有效。周以上，对抗哮喘治疗有效。咳嗽变异性哮喘的诊断标准咳
17、嗽变异性哮喘的诊断标准 咳嗽是主要症状，持续或反复发作大于咳嗽是主要症状，持续或反复发作大于1 1月，常在夜间和月，常在夜间和(或或)清晨清晨发作，运动后加重，痰少，临床无感染征象，或经抗生素治疗无效；发作，运动后加重，痰少，临床无感染征象，或经抗生素治疗无效；支气管扩张剂治疗可使咳嗽发作缓解，特别是晚上服用长效支气管支气管扩张剂治疗可使咳嗽发作缓解，特别是晚上服用长效支气管扩张剂能改善症状，可明确诊断；扩张剂能改善症状，可明确诊断；有个人过敏史或家族过敏史，变应原皮试阳性可作辅助诊断；有个人过敏史或家族过敏史，变应原皮试阳性可作辅助诊断；气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性可作辅助诊断；气
18、道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性可作辅助诊断；痰中嗜酸性粒细胞阳性，肺功能可以正常；痰中嗜酸性粒细胞阳性，肺功能可以正常；除外其他原因引起的慢性咳嗽。除外其他原因引起的慢性咳嗽。可疑哮喘诊断程序可疑哮喘诊断程序病史病史,X X线胸片线胸片气道反应性（气道反应性（PC/PDPC/PD2020-FEV-FEV1 1）支气管扩张剂试验（支气管扩张剂试验（FEVFEV1 1%）最大呼气流量及其变异率（最大呼气流量及其变异率（PEFPEF）诱导痰诱导痰 Eos Eos 计数计数血血 ECP ECP 及及 Eos Eos 测定测定试验性治疗：包括试验性治疗：包括 强的松强的松 2 2周周支气管哮喘的鉴
19、别诊断 1.心源性哮喘 2.自发性气胸 3.大气道阻塞性疾病 4.过敏性肺泡炎 5.急、慢性支气管炎 6.变态反应性支气管肺曲菌病 7.胃食管反流性疾病 8.鼻后滴漏综合征咳嗽变异性哮喘的鉴别诊断 1.胃食管反流性咳嗽 2.鼻后滴漏综合征 3.嗜酸性粒细胞性支气管炎 4.变应性咳嗽 5.感冒后咳嗽哮喘的严重程度分级哮喘患者的病情严重程度分级应分为三个部分：1.治疗前哮喘病情严重程度的分级：包括新发生的哮喘患者和既往已诊断为哮喘而长时间未应用药物治疗的患者。2.治疗期间哮喘病情严重程度的分级3.哮喘急性发作时，病情严重程度的分级 治疗前哮喘病情严重程度的分级 间歇状态（第间歇状态（第1 1级）级
20、）:症状每周1次；短暂出现；夜间哮喘症状每个月2次；FEV1占预计值%80%或PEF80%个人最佳值，PEF或FEV1变异率20%轻度持续（第轻度持续（第2 2级）级）：症状每周1次，但每月2次，但30%重度持续（第重度持续（第4 4级）级）：每天有症状；频繁出现；经常出现夜间哮喘症状；体力活动受限；FEV1占预计值%60%或PEF30%治疗期间哮喘病情严重程度的分级目前患者的症状和肺功能 原 设 定 的 治 疗 级 别 间歇状态 轻度持续 中度持续 间歇状态 间歇状态 轻度持续 中度持续 轻度持续 轻度持续 中度持续 重度持续 中度持续 中度持续 重度持续 重度持续 重度持续 重度持续 重度
21、持续 重度持续 哮喘急性发作时严重程度的分级（一）轻度：步行、上楼时气短；可平卧；讲话连续成句；可有焦虑，尚安静；出汗无；呼吸频率轻度增加；辅助呼吸肌活动常无；哮鸣音散在；脉率30次/分；常有辅助呼吸肌活动；哮鸣音响亮、弥漫；脉率120 次/分；常有奇脉；危重：讲话困难；嗜睡或意识模糊；胸腹矛盾运动及三凹征；呼吸末期减弱、乃至无；脉率变慢或不规则；无奇脉，提示呼吸肌疲劳；哮喘急性发作时严重程度的分级（二）轻度：使用2激动剂后PEF预计值或个人最佳值%80%；PaO2正常；PaCO295%；血pH不变 中度：使用2激动剂后PEF预计值或个人最佳值%为60%80%；PaO2 60 mmHg；PaC
22、O245 mmHg；SaO2(吸空气)为9195%；血pH不变 重度：使用2激动剂后PEF预计值或个人最佳值%60%或100L/min；PaO245 mmHg；SaO2(吸空气)90%；血pH不变 危重：使用2激动剂后PEF预计值或个人最佳值%60%或100L/min；PaO245 mmHg；SaO2(吸空气)90%；血pH降低 支气管哮喘的治疗支气管哮喘的治疗治疗原则 早期治疗：治疗越早，越不易发生气道重构 长期治疗：哮喘是慢性炎症性疾病，需要长期治疗 抗炎：以吸入糖皮质激素为代表 对症：以吸入2 激动剂为代表 免疫疗法：以抗原特异免疫疗法为代表最基本的治疗方法最基本的治疗方法 （一）（一）
23、GINAGINA阶梯疗法阶梯疗法快速缓解药物（快速缓解药物（5 5岁以上儿童及成人）：岁以上儿童及成人）：一级：间歇发作一级：间歇发作 根据症状按需吸入速效根据症状按需吸入速效2 2激动剂激动剂 运动或暴露于变应原前使用吸入型速效运动或暴露于变应原前使用吸入型速效2 2激动剂、或色甘酸钠、或抗白三烯药激动剂、或色甘酸钠、或抗白三烯药 二级：轻度持续二级：轻度持续 根据症状按需吸入速效根据症状按需吸入速效2 2激动剂激动剂 吸入抗胆碱能药吸入抗胆碱能药 或短效口服或短效口服2 2激动剂激动剂 短效茶碱短效茶碱 三级：中度持续三级：中度持续 根据症状按需吸入速效根据症状按需吸入速效2 2激动剂激动
24、剂 吸入抗胆碱能药吸入抗胆碱能药 或短效口服或短效口服2 2激动剂激动剂 短效茶碱短效茶碱 四级：严重持续四级：严重持续 根据症状按需吸入速效根据症状按需吸入速效2 2激动剂激动剂 吸入抗胆碱能药吸入抗胆碱能药 或短效口服或短效口服2 2激动剂激动剂 短效茶碱短效茶碱 症状控制并维持超过症状控制并维持超过3 3个月后方可降一级治疗。症状加重随时升级治疗。个月后方可降一级治疗。症状加重随时升级治疗。（二）（二）GINAGINA阶梯疗法阶梯疗法长期预防药物（长期预防药物（5 5岁以上儿童及成人）岁以上儿童及成人）一级：间歇发作一级：间歇发作 不需用药不需用药 二级：轻度持续二级：轻度持续 每日吸入
25、型糖皮质激素每日吸入型糖皮质激素200200500500微克（微克（BDPBDP或等效）或等效）或缓释茶碱、或色甘酸钠或缓释茶碱、或色甘酸钠/NedocromilNedocromil、或抗白三烯药、或抗白三烯药 三级：中度持续三级：中度持续 每日吸入型皮质激素每日吸入型皮质激素20010002001000微克（微克（BDPBDP或等效）或等效）每日吸入型长效每日吸入型长效2 2激动剂激动剂 或每日吸入型皮质激素或每日吸入型皮质激素50010005001000微克（微克（BDPBDP或等效）加或等效）加 缓释茶碱、或抗白三烯药缓释茶碱、或抗白三烯药 每日吸入型皮质激素每日吸入型皮质激素10001
26、000微克（微克（BDPBDP或等效）或等效）四级：严重持续四级：严重持续 每日吸入型皮质激素每日吸入型皮质激素10001000微克（微克（BDPBDP或等效）或等效）每日吸入型长效每日吸入型长效2 2激动剂激动剂 每日加用下列之一或数药：缓释茶碱、抗白三烯药、口服皮质激素每日加用下列之一或数药：缓释茶碱、抗白三烯药、口服皮质激素 病情控制并维持超过病情控制并维持超过3 3个月后方可降一级治疗。病情加重随时升级治疗。正规治疗婴幼儿、儿童哮个月后方可降一级治疗。病情加重随时升级治疗。正规治疗婴幼儿、儿童哮喘不低于喘不低于2 2年；成人不少于年；成人不少于4 4年。年。糖皮质激素的发展历史糖皮质激
27、素的发展历史 6060年代初，口服糖皮质激素开始在急性和慢性支气管哮喘年代初，口服糖皮质激素开始在急性和慢性支气管哮喘治疗中使用，但副作用大治疗中使用，但副作用大 7070年代，最早开发的用于哮喘抗炎治疗的吸入糖皮质激素年代，最早开发的用于哮喘抗炎治疗的吸入糖皮质激素二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松 80809090年代，随着人们认识到吸入激素为哮喘抗炎治疗的年代，随着人们认识到吸入激素为哮喘抗炎治疗的首选药物而不断研发新产品，以提高局部抗炎活性，减少首选药物而不断研发新产品，以提高局部抗炎活性，减少全身作用全身作用8080年代布地奈德年代布地奈德9090年代丙酸氟替卡松年代丙酸氟替卡松 (辅舒酮
28、辅舒酮)吸入糖皮质激素的临床作用吸入糖皮质激素的临床作用 控制哮喘症状，减轻病情恶化程度控制哮喘症状，减轻病情恶化程度.降低气道高反应性降低气道高反应性.改善病人生活质量改善病人生活质量 预防气道重构预防气道重构:HoshinoHoshino等的研究发现，吸等的研究发现，吸入入 GCS GCS 可通过调节胰岛素样生长因子抑制可通过调节胰岛素样生长因子抑制炎症细胞浸润，降低气道基底膜厚度炎症细胞浸润，降低气道基底膜厚度。糖皮质激素糖皮质激素结结构构细细胞胞。炎炎症症细细胞胞嗜酸性细胞嗜酸性细胞-淋巴细胞淋巴细胞肥大细胞肥大细胞巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞上皮细胞上皮细胞内皮细胞内皮细胞
29、气道平滑肌气道平滑肌腺体腺体 细胞因子介质细胞因子介质 渗漏渗漏 受体受体 腺体分泌腺体分泌 数量数量（凋亡）（凋亡）细胞因子细胞因子 数量数量 细胞因子细胞因子 数量数量糖皮质激素针对气道炎症反应的主要环节糖皮质激素针对气道炎症反应的主要环节 吸入糖皮质激素治疗哮喘吸入糖皮质激素治疗哮喘 GCSGCS对哮喘的临床疗效已得到确定对哮喘的临床疗效已得到确定,但不同但不同的的GCSGCS制剂其疗效存在差异制剂其疗效存在差异.目前常用的目前常用的GCSGCS有有:BDP,BUD,FP.BDP,BUD,FP.进行不同进行不同GCSGCS有效性比较有效性比较,需考虑需考虑:药物的药代动力学药物的药代动力
30、学药物的临床效果药物的临床效果药物药物低剂量低剂量中剂量中剂量高剂量高剂量二丙酸倍氧米松二丙酸倍氧米松168168504504m mg g504504840840m mg g840840m mg g布地萘德布地萘德200200400400m mg g400400600600m mg g600600m mg g氟尼绪松氟尼绪松50050010001000m mg g1000100020002000m mg g20002000m mg g曲安萘德曲安萘德40040010001000m mg g1000100020002000m mg g20002000m mg g丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松（辅舒酮）
31、辅舒酮）8888264264m mg g264264660660m mg g660660m mg g(US National Heart,Lung&Blood Inst,1997)药物药物低剂量低剂量中剂量中剂量高剂量高剂量二丙酸溶氧米松二丙酸溶氧米松8484336336m mg g336336672672m mg g672672m mg g布地萘德布地萘德100100200200m mg g200200400400m mg g400400m mg g氟尼绪松氟尼绪松500500750750m mg g1000100012501250m mg g12501250m mg g曲安萘德曲安萘德40
32、0400800800m mg g80080012001200m mg g12001200m mg g丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松（辅舒酮）（辅舒酮）8888176176m mg g176176440440m mg g440440m mg g(US National Heart,Lung&Blood Inst,1997)吸入药物的药吸入药物的药代代动力学动力学Pedersen&OByrne,1997GCS定量剂量吸入药量肺利用度全身利用度肝胃肠道吸收 吸入时，全身生物利吸入时，全身生物利用度是由肺和胃肠道进用度是由肺和胃肠道进入体内药量的总和入体内药量的总和A+B A B肝内肝内“首过代谢首过代谢”
33、后灭活后灭活肺吸收吸入糖皮质激素的几个临床问题吸入糖皮质激素的几个临床问题*吸入糖皮质激素的时机吸入糖皮质激素的时机*吸入糖皮质激素的剂量吸入糖皮质激素的剂量*吸入糖皮质激素减量停药问题吸入糖皮质激素减量停药问题*吸入糖皮质激素的安全性吸入糖皮质激素的安全性*吸入糖皮质激素存在的缺陷吸入糖皮质激素存在的缺陷 吸入糖皮质激素的剂量吸入糖皮质激素的剂量 中国中国(2002)(2002)GINA(2002)GINA(2002)-轻度轻度(持续持续)200)600)600 g/d g/d 800-2000800-2000 g/dg/d 吸入激素减量停药问题吸入激素减量停药问题 临床症状改善临床症状改善
34、 肺功能恢复正常或接近正常肺功能恢复正常或接近正常 PEF PEF 变异率变异率 15%15%痰痰 EOS EOS 绝对计数明显下降或正常绝对计数明显下降或正常 痰痰 ECP ECP 浓度明显下降或正常浓度明显下降或正常 BALF BALF 中炎症细胞数明显减少中炎症细胞数明显减少 气道反应性下降或正常气道反应性下降或正常 气道粘膜活检炎症明显减轻或基本正常气道粘膜活检炎症明显减轻或基本正常 吸入激素维持剂量问题吸入激素维持剂量问题 对于低剂量吸入对于低剂量吸入GCS GCS 曾经有过误解，即认为曾经有过误解，即认为只要能控制症状应尽可能用低剂量维持。已只要能控制症状应尽可能用低剂量维持。已有
35、报道吸入低剂量二丙酸培氯松有报道吸入低剂量二丙酸培氯松(BDP)BDP)(336mg/(336mg/天天)4)4周，病人症状及通气功能改善，周，病人症状及通气功能改善，但反映气道炎症的指标无好转。因此，过份但反映气道炎症的指标无好转。因此，过份强调低剂量吸入强调低剂量吸入 GCS GCS 可能会减弱激素的抗炎可能会减弱激素的抗炎作用而最终影响疗效作用而最终影响疗效。FahyFahy JV.Eur Respir JV.Eur Respir J 1998;11(6):1240-J 1998;11(6):1240-12471247 g 儿童儿童 g 目前，还没有证据显示在儿童目前，还没有证据显示在儿
36、童或成人哮喘病人长期应用吸入或成人哮喘病人长期应用吸入激素能增加骨质疏松或骨折的激素能增加骨质疏松或骨折的危险性。危险性。吸入糖皮质激素存在的缺陷吸入糖皮质激素存在的缺陷 吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素-小结小结 吸入糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药物。吸入糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药物。这些治疗的目标主要集中在疾病的最终阶段气这些治疗的目标主要集中在疾病的最终阶段气道慢性炎症上，与高血压降压、糖尿病降糖的对道慢性炎症上，与高血压降压、糖尿病降糖的对症处理似无本质差异。症处理似无本质差异。若把应用支气管扩张剂视为浅层次的对症治疗，若把应用支气管扩张剂视为浅层次的对症治疗，吸入糖皮质激素可
37、认为仅仅是深层次的对症治疗。吸入糖皮质激素可认为仅仅是深层次的对症治疗。哮喘治疗的目标应趋于疾病发病的起始阶段。哮喘治疗的目标应趋于疾病发病的起始阶段。2 2激动剂的应用激动剂的应用 长效长效 2 2激动剂如激动剂如SalmeterolSalmeterol(施立稳施立稳)对慢性哮对慢性哮喘、尤其是夜间哮喘的疗效肯定喘、尤其是夜间哮喘的疗效肯定.当吸入或口服当吸入或口服GCS GCS 仍不能很好控制症状时，合仍不能很好控制症状时，合并吸入长效并吸入长效 2 2 激动剂常可奏效。因此，不少学激动剂常可奏效。因此，不少学者推荐把吸入长效者推荐把吸入长效 2 2激动剂作为成年和青少年激动剂作为成年和青
38、少年慢性哮喘治疗中一种有效且可调整的方法慢性哮喘治疗中一种有效且可调整的方法.但对儿童哮喘其应用价值尚未得到证实但对儿童哮喘其应用价值尚未得到证实。茶茶 碱碱 的的 应应 用用 茶碱用于哮喘的治疗已有茶碱用于哮喘的治疗已有6060多年的历史。多年的历史。1010年前由于吸入年前由于吸入 GCS GCS 及吸入及吸入 2 2 激动剂的广激动剂的广泛应用，茶碱的应用受到限制。泛应用，茶碱的应用受到限制。近年来许多动物和人体研究表明，茶碱具有一近年来许多动物和人体研究表明，茶碱具有一定的抗炎和免疫调节作用，它可减少嗜酸性粒定的抗炎和免疫调节作用，它可减少嗜酸性粒细胞细胞(Eos)Eos)在气道的浸润
39、，降低在气道的浸润，降低T T淋巴细胞的增淋巴细胞的增殖和积聚，抑制夜间哮喘时抗原诱导的迟发反殖和积聚，抑制夜间哮喘时抗原诱导的迟发反应。其价值得到重新评价应。其价值得到重新评价.抗抗 白白 三三 烯烯 制制 剂剂 LTLT受体抑制剂受体抑制剂:ZafirlukastZafirlukast，MontelukastMontelukast，PranlukastPranlukast；5-5-脂氧酶抑制剂：脂氧酶抑制剂：ZileutonZileuton 和和 ZD-ZD-12381238；5-5-脂氧酶活性蛋白抑制剂：脂氧酶活性蛋白抑制剂：MK 886 MK 886 和和 BAY x1005BAY x
40、1005 抗抗 白白 三三 烯烯 制制 剂剂 多项随机双盲、安慰剂对照的研究显多项随机双盲、安慰剂对照的研究显示，抗示，抗LTLT制剂可有效控制哮喘症状，制剂可有效控制哮喘症状，改善肺功能，并可降低改善肺功能，并可降低AHRAHR。与吸入与吸入GCSGCS合用有协同作用并减少合用有协同作用并减少GCSGCS用量。用量。由于为口服制剂，病人的依从性明显由于为口服制剂，病人的依从性明显高于吸入用药。高于吸入用药。免疫疗法免疫疗法 -抗原特异免疫疗法抗原特异免疫疗法 19111911年，英国的年，英国的NoonNoon和和FreemanFreeman应用抗原特异免应用抗原特异免疫疗法（疫疗法（All
41、ergen Specific ImmunotherapyAllergen Specific Immunotherapy,SIT)SIT)治疗枯草热和过敏性鼻炎获成功。之后治疗枯草热和过敏性鼻炎获成功。之后SITSIT广泛应用于包括哮喘在内的过敏性疾病的治疗。广泛应用于包括哮喘在内的过敏性疾病的治疗。然而，半个多世纪以来对然而，半个多世纪以来对SITSIT治疗哮喘的临床疗治疗哮喘的临床疗效和安全性一直有二种完全不同的观点效和安全性一直有二种完全不同的观点.在英国的免疫治疗指南中甚至把哮喘作为禁忌在英国的免疫治疗指南中甚至把哮喘作为禁忌。免疫疗法免疫疗法 -抗原特异免疫疗法抗原特异免疫疗法 Abr
42、amsonAbramson和和MallingMalling等总结了等总结了19661966年年-1997-1997年发表的年发表的2929篇有篇有SIT SIT 治疗哮喘的随机双盲、治疗哮喘的随机双盲、安慰剂对照的临床报告，结果表明安慰剂对照的临床报告，结果表明SIT SIT 是是过敏性哮喘安全、有效的治疗方法。过敏性哮喘安全、有效的治疗方法。WHO(1998)WHO(1998)在一份抗原免疫疗法现状的报在一份抗原免疫疗法现状的报告中指出，告中指出，SITSIT对许多花粉（包括花草、对许多花粉（包括花草、豚草等）、屋尘螨及少数动物毛屑（如猫）豚草等）、屋尘螨及少数动物毛屑（如猫）引起的过敏性哮
43、喘有效。引起的过敏性哮喘有效。免疫疗法免疫疗法 -抗原特异免疫疗法抗原特异免疫疗法 抗原提取物抗原提取物(Allergen ExtractAllergen Extract更名为更名为抗原疫苗抗原疫苗(Allergen Vaccine,AV)Allergen Vaccine,AV)。为了提高疗效和安全性，在为了提高疗效和安全性，在WHOWHO的报告中的报告中还提出，必须使用标准化的还提出，必须使用标准化的 AV.AV.目前条件下由屋尘、细菌、白色念珠菌和目前条件下由屋尘、细菌、白色念珠菌和毛癣菌制备的毛癣菌制备的AVAV不能用作不能用作 SITSIT。免疫疗法免疫疗法 -抗原特异免疫疗法抗原特异
44、免疫疗法 SITSIT治疗成功的关键在于选择合适的病人，治疗成功的关键在于选择合适的病人，应用标准化的应用标准化的AVAV，坚持足够疗程，并与抗，坚持足够疗程，并与抗炎对症药物联合应用。炎对症药物联合应用。考虑到有考虑到有 0.006%-0.1%0.006%-0.1%病人在病人在 SIT SIT 期期间发生全身不良反应（包括哮喘发作、寻间发生全身不良反应（包括哮喘发作、寻麻疹、过敏性休克、甚至死亡），不少学麻疹、过敏性休克、甚至死亡），不少学者主张当病人的一秒钟用力呼气容积或最者主张当病人的一秒钟用力呼气容积或最大呼气流量小于大呼气流量小于70%70%预计值时应暂时停止预计值时应暂时停止 SI
45、T SIT 治疗。临床上应避免滥用治疗。临床上应避免滥用 SITSIT。免疫疗法免疫疗法 -抗原特异免疫疗法抗原特异免疫疗法 目前正在研制开发编码特异抗原蛋白质的质粒目前正在研制开发编码特异抗原蛋白质的质粒 DNA DNA(pDNA(pDNA)。动物试验发现，应用。动物试验发现，应用 pDNA pDNA 进行进行 SIT SIT 可降可降低血中低血中 IgEIgE水平，肺嗜酸性粒细胞浸润，并且只需水平，肺嗜酸性粒细胞浸润，并且只需注射注射2-3 2-3 次即可获持久免疫。次即可获持久免疫。应用同时编码数种常见抗原蛋白质和细菌应用同时编码数种常见抗原蛋白质和细菌DNADNA片段的片段的pNDA
46、pNDA 来进行免疫治疗也在开发之中来进行免疫治疗也在开发之中.应用无致敏性抗原、抗原片段或肽类等进行应用无致敏性抗原、抗原片段或肽类等进行 SIT SIT 将将是今后研究的方向。是今后研究的方向。哮喘治疗现状和趋势哮喘治疗现状和趋势-小结小结 哮喘最基本的治疗方法哮喘最基本的治疗方法:抗炎抗炎 (以吸入以吸入 GCS GCS 为代表为代表)对症对症 (以吸入以吸入 2 2 激动剂为代表激动剂为代表)免疫疗法免疫疗法(以以SITSIT为代表为代表)糖皮质激素作为很强的抗炎和免疫调节剂，糖皮质激素作为很强的抗炎和免疫调节剂，仍然是目前最有效的药物。仍然是目前最有效的药物。SIT SIT 哮喘的疗
47、效哮喘的疗效和安全性已经明确。和安全性已经明确。哮喘治疗现状和趋势哮喘治疗现状和趋势-小结小结 这些治疗的目标主要集中在疾病的最终阶段这些治疗的目标主要集中在疾病的最终阶段气道慢性炎症上，与高血压降压、糖尿病气道慢性炎症上，与高血压降压、糖尿病降糖的对症处理似无本质差异。降糖的对症处理似无本质差异。治疗的目标趋于哮喘发病的起始阶段。本文治疗的目标趋于哮喘发病的起始阶段。本文介绍的介绍的IL-5 IL-5 制剂，抗制剂，抗IgEIgE治疗及治疗及ISSISS免疫治疗免疫治疗等的开发将为哮喘治疗提供更为有效的手段。等的开发将为哮喘治疗提供更为有效的手段。哮喘控制的定义 最少的最少的(理想，无理想，
48、无)哮喘症状，包括夜间症状哮喘症状，包括夜间症状 最少的最少的(不常有的不常有的)哮喘发作哮喘发作(加重加重)无急诊就医无急诊就医 最少最少(或无或无)需用需用 2激动剂激动剂 无活动受限，包括运动无活动受限，包括运动 PEF变异率变异率 60 60m m粒子有高度收集作用。粒子有高度收集作用。支气管第一分支支气管第一分支：直径直径 2 2m m粒子在此没有沉积。粒子在此没有沉积。支气管第二分支支气管第二分支：直径直径 2 0.6 0.6m m粒子在此没有沉积。粒子在此没有沉积。肺泡肺泡：直径直径 2 2m m粒子不能到达此区域。粒子不能到达此区域。通常认为：通常认为：1 1-5-5 m m
49、粒子最为适宜。粒子最为适宜。雾化疗法在急性哮喘的应用 雾化吸入可选择的药物雾化吸入可选择的药物 1.1.吸入型吸入型2 2激动剂：激动剂：叔丁喘宁雾化液（博利康尼）叔丁喘宁雾化液（博利康尼）沙丁胺醇（全乐宁雾化液）沙丁胺醇（全乐宁雾化液）2.2.吸入型糖皮质激素：布地耐德雾化混悬液吸入型糖皮质激素：布地耐德雾化混悬液 3.3.吸入型抗胆碱药：溴化异丙托品吸入型抗胆碱药：溴化异丙托品 注：注：1 1、2 2 为为 WHO WHO 基本药物基本药物 雾化疗法在急性哮喘的应用 雾化吸入短效雾化吸入短效2 2激动剂的适应症激动剂的适应症 可应用于哮喘急性发作、特别是重症哮喘发可应用于哮喘急性发作、特别
50、是重症哮喘发作的病人，对作的病人，对5 5岁以下儿童和老年人尤其适宜岁以下儿童和老年人尤其适宜。在北美等国家，雾化吸入在北美等国家，雾化吸入2 2激动剂激动剂作为急性严重哮作为急性严重哮喘发作的一线治疗，已广泛应用于急诊科、喘发作的一线治疗，已广泛应用于急诊科、ICUICU、呼吸科病房，以及家庭呼吸科病房，以及家庭。雾化疗法在急性哮喘的应用 雾化吸入短效雾化吸入短效2 2激动剂的临床应用激动剂的临床应用 剂量：博利康尼雾化液剂量：博利康尼雾化液 5-10 5-10 mg/mg/次，次，吸入吸入2020分钟，分钟，q 2 h x 4q 2 h x 4。，或。，或 5 5-10-10 mg+100
