1、主要内容主要内容vSection I IntroductionvSection II Design of the synthetic routevSection III Selection and evaluation of the synthetic routesv Total synthesis v Semi synthesisv Pre-clinical:labv Postclinical:economicv Industrial productive valuev Environmental friendly;v Biotechnology:vAntibioticsvAmino aci
2、dvVitaminvSteroid一、合成路线设计的相关概念一、合成路线设计的相关概念v药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类和半合成两类 。v半合成（半合成（Semi synthesis）：由具有一定基本结构）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。杂化合物的过程。v全合成（全合成（Total synthesis）：以化学结构简单的化）：以化学结构简单的化工产品
3、为起始原料，经过一系列化学反应和物理处工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程理过程制得复杂化合物的过程。（一）合成路线设计的基本策略（一）合成路线设计的基本策略v 由原料而定的合成策略：由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线来制定合成路线 。v 由产物而定的合成策略：由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止
4、，是合成中最为常见的策略。试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。NSHNONH2OCOOHCH3H H头孢拉定COOHH3COH3C H萘普生（二）工艺路线（二）工艺路线v一个一个化学合成药物化学合成药物往往可通过多种不同的合往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的成途径称为该药物的工艺路线工艺路线。v在在化学合成药物化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺的工艺研究中，首先是工艺路线的路线的设计和选择设计和选择，以确定一条经济而有效，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。的生产工艺路线。v化学合成药物化学合成药物:此时
5、称为此时称为 研究中新药研究中新药 （Investigational New Drug，IND）ER（三）工艺路线设计与选择的研究对象（三）工艺路线设计与选择的研究对象v1.1.即将上市的新药即将上市的新药v在新药研究的初期阶段，对在新药研究的初期阶段，对研究中新药研究中新药（Investigational New Drug，IND）的成本等经）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。进行。Pre-clinical:Labv当当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并
6、根据社会的潜在需求量确紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本最优化和降低生产成本放在首位。放在首位。Postclinical:Economic（二）工艺路线设计与选择的研究对（二）工艺路线设计与选择的研究对象象-2-2v2.2.专利即将到期的药物专利即将到期的药物v药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理将在市场上
7、具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。的工艺路线显得尤为重要。v3.3.产量大、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物 v某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。会效益。研究具体内容总结研究具体内容总结 1 1、对具有活性的天然药物，研究其全合成和、对具有活性的天然药物，研究其全
8、合成和半合成路线；半合成路线；2 2、对研究出的具有临床应用价值的药物，、对研究出的具有临床应用价值的药物，及时申请专利和合成方法研究，拿到新药证及时申请专利和合成方法研究，拿到新药证书后，尽快进入规模化生产；书后，尽快进入规模化生产；3 3、对引进或正在生产的药物，为降低成本、对引进或正在生产的药物，为降低成本、或提高产品质量、或降低污染，在工艺上进或提高产品质量、或降低污染，在工艺上进行改进和革新。行改进和革新。Section 2 Design of Synthetic Routing 第二节第二节 工艺路线的设计工艺路线的设计一、药物工艺路线设计的基本内容一、药物工艺路线设计的基本内容二
9、、药物工艺路线设计的基本原则与途径二、药物工艺路线设计的基本原则与途径fastfast：三、几种药物工艺路线设计方法三、几种药物工艺路线设计方法药物工艺路线设计的基本内容药物工艺路线设计的基本内容v针对已经确定化学结构的药物或潜在药物针对已经确定化学结构的药物或潜在药物 （如（如INDIND等）；等）；v研究如何应用化学合成的理论和方法研究如何应用化学合成的理论和方法 ；v设计出适合其生产的工艺路线。设计出适合其生产的工艺路线。药物工艺路线设计基本原则与途径药物工艺路线设计基本原则与途径 采用有机合成的方法采用有机合成的方法 -即从剖析药物的化学结构入手，然后即从剖析药物的化学结构入手，然后针
10、对化学结构特点考虑其合成方法。针对化学结构特点考虑其合成方法。同时对药物发现过程、化学结构测同时对药物发现过程、化学结构测定中的一些有关资料及前人的研究情况作必定中的一些有关资料及前人的研究情况作必要的调查研究。要的调查研究。1.1.分清主次，基本骨架与功能基，以及它们分清主次，基本骨架与功能基，以及它们间的结合情况，找出间的结合情况，找出易拆键易拆键部位；部位；2.2.考虑主环形成方法，基本碳架的组合方式，考虑主环形成方法，基本碳架的组合方式，功能基和侧链的与引入方法和顺序；功能基和侧链的与引入方法和顺序；3.3.若系手征性药物，需考虑其立体构型和不若系手征性药物，需考虑其立体构型和不对称合
11、成等对称合成等 。Course design,Retro-synthesis三、药物工艺路线设计方法三、药物工艺路线设计方法 第一、类型反应法第一、类型反应法 第二、分子对称法第二、分子对称法 第三、追溯求源法第三、追溯求源法 第四、模拟类推法第四、模拟类推法 第一、利用类型反应法第一、利用类型反应法 1 1、什么是类型反应法、什么是类型反应法；2 2、本方法的适用范围；、本方法的适用范围；3 3、例抗真菌药物、例抗真菌药物克霉唑克霉唑的合成。的合成。类型反应法的定义类型反应法的定义。进一步解释：进一步解释：如功能基形成的单元反应（功能基的形成、如功能基形成的单元反应（功能基的形成、转换和保护
12、合成反应）和特殊反应（人名反转换和保护合成反应）和特殊反应（人名反应），以及各类物质的通用合成方法等。应），以及各类物质的通用合成方法等。举例说明举例说明 A A 格氏反应：格氏反应：格氏试剂和醛、酮、格氏试剂和醛、酮、酯的加成反应；酯的加成反应；格氏试剂格氏试剂RMgXRMgX：醛、酮、酯与格氏醛、酮、酯与格氏试剂反应形成多级醇试剂反应形成多级醇。B B 傅傅-克反应：苯环上发克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化生的烷基化、酰基化反应；反应；C C 卤化反应：有机化合卤化反应：有机化合物中氢被卤素取代的物中氢被卤素取代的反应（反应（C-XC-X）。）。2 2、类型反应法的适用范围、类型反应法的
13、适用范围v适合于有适合于有明显结构特点明显结构特点及及功能基结构特点功能基结构特点的的创新药物或非专利药物；创新药物或非专利药物；vWithout reported synthetic route or ideal methods。3 3、举例、举例1 1：克霉唑的合成：克霉唑的合成抗真菌药物克霉唑抗真菌药物克霉唑(ClotrimazoleClotrimazole)()()可由可由邻氯苯基邻氯苯基-二苯基氯代甲烷二苯基氯代甲烷与咪唑通过与咪唑通过脱氯化氢、缩合制得：脱氯化氢、缩合制得：PhPhClNN PhPhClClNNHIIIIII邻氯苯基-二苯基氯代甲烷（）咪唑（）邻氯苯基邻氯苯基-二苯
14、基氯代甲烷二苯基氯代甲烷用邻氯苯甲酸乙酯（用邻氯苯甲酸乙酯（）+溴苯溴苯 进行格氏反应进行格氏反应叔叔醇醇()()，再经氯化制得（，再经氯化制得（）ClOC2H5OOH PhPhClIIPhBr/Mg/(C2H5)2OCl PhPhClSOCl2VIV优点：产品质量好；缺点：Grignard试剂，要求高度无水操作，原材料和溶剂质量要求严格，需安全措施，生产受到一定的限制。Improvement Methods 以以为原料为原料 以以邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸为原料的合成为原料的合成工艺路线工艺路线傅傅-克反应克反应；卤化反应卤化反应。、从、从v 参考的类型反应类型反应为：CCl4C6H63Cl Ph
15、PhPhAlCl3VI傅-克反应三苯基氯甲烷四氯化碳苯优点：路线间捷，收率良好；优点：路线间捷，收率良好；缺点：氯化不仅温度高缺点：氯化不仅温度高(180),(180),而且尾气中未反应而且尾气中未反应的的ClCl2 2含量也高，消耗大大超过理论量，并需采取含量也高，消耗大大超过理论量，并需采取安全措施处理尾气，增加了成本。安全措施处理尾气，增加了成本。IICl PhPhClCH3ClCl2/PCl5ClCCl3C6H6/AlCl3VII邻氯甲苯氯化傅-克反应以邻氯苯甲酸为原料的工艺以邻氯苯甲酸为原料的工艺优点：条件缓和，收率较高，优点：条件缓和，收率较高，4 4步总收率为理论量步总收率为理论
16、量60%60%缺点：合成步骤较长缺点：合成步骤较长;ClOIIPhClOSOCl2COOHClC6H6/AlCl3ClCl PhClClPCl5C6H6/AlCl3Cl PhPhCl二次氯化二次F-C4 4、举例、举例2 2：头孢菌素类抗生素：头孢菌素类抗生素v 头孢菌素类抗生素的头孢菌素类抗生素的原料原料v 7-ACAv 7-ADCAv Recall：first 3-，then 7-v 7-Acylation method：v Chloride，mixt anhydride，active ester，carboxylate acid。NSOH2NHHCOOHRR=H,OAcReagents
17、used for 7-introductionvChloride:R2COX;vMixed anhydride:R2COOCOR3;vActive ester:R2COOR3;vCarboxylate acid:R2COOHCephradine 头孢拉定头孢拉定v 7-ADCA:Chloride method；NSOH2NHHCOOHNSOH2NHHCOOSi(CH3)3ClONH2.HClPyridineNSOHNHHCOOSi(CH3)3NH2Chloride methodTEA,CH3OHNSOHNHHCOOHNH22 DMFNH4OH/HClNSOHNHHCOOHNH2H2OCeftr
18、iaxone 头孢曲松头孢曲松v Raw material：7-ACA:active esterNSH2NSSNONONSH2NOHONOHSSN+2-mecapto-benzothiazoleSide chain acidGeneral Method第二、分子对称法第二、分子对称法Molecular symmetry1、Typical symmetry:具有典型分子对称结构的化合物；具有典型分子对称结构的化合物；2、Latent symmetry:表面看来不具对称结构，仔细剖析具有对称性表面看来不具对称结构，仔细剖析具有对称性.药物或其中间体的分子对称性种类：Two kindsUsage o
19、f symmetry 1 by symmetry；可由两个相同的分子经过；可由两个相同的分子经过一步化学反应合成制得。一步化学反应合成制得。2 by symmetry；same two parts of the molecule could be built up in a same step at the same time。That is the Molecule Symmetric Method.1.1.具有典型分子对称结构的化合物具有典型分子对称结构的化合物 e.g.:雌激素类药物雌激素类药物己烯雌酚己烯雌酚 Diethylstilbestrol;己烷雌酚己烷雌酚 HexestrolH
20、exestrol.OHHOCH3H3CH3CCH3HOOH二苯乙烯类衍生物分子对称法的实例分析（分子对称法的实例分析（1 1）乙烷雌酚的合成路线乙烷雌酚的合成路线v 2 moleculars of p-nitro-benzylpropane are reduced by hydrazine hydrate under KOH,as well as condensation,the product undergoes diazonization and hydrolysis to give Hexestrol.水合肼Reduction3,4-双对氯氨基己烷己烷雌酚分子对称法的实例分析（2）骨骼肌
21、松弛药肌安松（paramyon，2-22）l内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐 分子对称法的实例分析（3）川芎嗪（ligustrazine，2-23）l从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。l根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。分子对称法的实例分析（4）姜黄素（Curcumin，2-38）l食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用。l2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。2.2.具有潜在对称结构的化合
22、物具有潜在对称结构的化合物v For example:anti-leprotics Clofaziminev 氯法奇明的工艺设计氯法奇明的工艺设计 AnalysisNNNNClClHCH3H3CHClClNNNNH 双分子的N-对氯苯邻苯二胺吩嗪亚胺环的2,5-有相同的取代基Synthetic Route of Clofazimine HClClNNNNHNH2NHClNH2NHClFeCl3/EtOHH2NCH(CH3)2H3CCH3ClClNNNN缩合反应加压反应N-对氯苯基邻苯二胺2-对氯苯胺基-5-对氯苯基-3,5-二氢-3-亚胺基吩嗪Clofazimine-TM第三、追溯求源法第三、
23、追溯求源法 1 1、什么是追溯求源法、什么是追溯求源法 2 2、追溯求源法的适用范围、追溯求源法的适用范围 3 3、实例分析、实例分析 4 4、碳架的形成和官能团的运用、碳架的形成和官能团的运用1 1、什么是追溯求源法、什么是追溯求源法 Definition：从最终产品的化学结构出发，将：从最终产品的化学结构出发，将其合成过程一步一步的其合成过程一步一步的逆向推导逆向推导进行寻源得进行寻源得方法，称为追溯求源法；方法，称为追溯求源法；追溯求源法又称追溯求源法又称倒推法倒推法或或逆向合成分析逆向合成分析。Retro synthesis analysis逆合成分析方法逆合成分析方法v逆合成（逆合成
24、（Retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断）的过程是对目标分子进行切断（Disconnection），寻找合成子（），寻找合成子（Synthon）及其合成等）及其合成等价物（价物（Synthetic equivalent）的过程。该方法，由）的过程。该方法，由E.J.Corey于于1964年正式提出。年正式提出。v切断（切断（Disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。出合成所需要的原料。v切断的方式有均裂和异
25、裂两种，即切成自由基形式切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正或电正性、电负性形式，后者更为常用。性、电负性形式，后者更为常用。v切断部位极为重要，原则是切断部位极为重要，原则是“能合的地方才能切能合的地方才能切”，合是目，合是目的，切是手段，与的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。余种常用的有机反应相对应。l合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。l合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。以抗真菌药物克霉唑为例：NPh PhClNPh PhCl+NN-P
26、h PhClClHNN 逆合成方法的基本过程逆合成方法的基本过程v化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。定采用全合成或半合成策略。v化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。v目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基目标分子基本骨架的切断：
27、在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。择是整个合成路线的设计关键步骤。l合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。l重复上述过程，直至得到可购得的原料。(2-10)4%HCl/NH4OHNH2 OHHHCOOHOCH3NSN.H2O.2DMFTEA/CH3OHNH2 OHHHCOOHOCH3NSNNH2 OOOSi(CH3)3HHHOCH3NSN
28、ClONH2.HCl(CH3)3SiNH2CONSNCH3OHH(CH3)3SiHOSi(CH3)3O(2-11)(2-9)NSH2NCH3OCOOHHH吡啶/NPh PhClNPhPhCl+PhPhClClPh PhClOHClOH+Ph-PhMgBrClOEtO克霉唑的合成工艺路线设计克霉唑的合成工艺路线设计PCl5C6H6/AlCl3ClPhOPhClClCl C6H6/AlCl3ClClOSOCl2COOHCl(2-6)PhPhClCl克霉唑中间体的其它合成路线克霉唑中间体的其它合成路线Retro synthesis analysis最终产品的化学结构最终产品的化学结构（药物最后一个结
29、合点）（药物最后一个结合点）考虑前一步的中间体考虑前一步的中间体 这步中间体经过什么反应制得这步中间体经过什么反应制得 不断逆向切断、连接、添加、消不断逆向切断、连接、添加、消除、重排和功能基互换除、重排和功能基互换 直至追溯到最后一步前驱直至追溯到最后一步前驱物质（即物质（即起始原料起始原料）为止）为止v Raw material:v 起始原料起始原料v Raw material should be easily available chemical material,intermediates,side products,or natural product with resonalbe
30、price.2、追溯求源法的适用范围追溯求源法的适用范围有机化合物中具有碳有机化合物中具有碳-杂键的结构，如杂键的结构，如 C-N,C-O,C-S键等，从这些键等，从这些易拆键易拆键入手，选择结合点，然后追入手，选择结合点，然后追溯求源最后到已知的简单的起始原料，进而设计出溯求源最后到已知的简单的起始原料，进而设计出药物的合成路线。药物的合成路线。对于分子中具有较为复杂的基本骨架结构和多功能对于分子中具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药物，可从基的药物，可从易拆键易拆键入手，寻找结合点，分别合入手，寻找结合点，分别合成基本骨架，并逐步引入各个功能基。成基本骨架，并逐步引入各个功能基。追溯求
31、源法也适合于分子中含有追溯求源法也适合于分子中含有CC、CC、CC键化合物的设计。键化合物的设计。ONNClClClabEconazoleReview:Clotrimazole PhPhClNN PhPhClClNNHIIIIIITypical Reaction:2-F-C instead of Grignard Reaction31-230-2NNClClOClOClClClClNNaaNNClOClClHH虚线虚线 a 处断开：处断开：C-O键键Feature：First C-N bond;then C-O bond.虚线虚线 b 处断开：处断开：C-N键键Drawbacks：1-(2,4
32、-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-)-2-氯氯乙醇会发生自身分子间乙醇会发生自身分子间的烷基化反应，副产物的烷基化反应，副产物增多，使中间体增多，使中间体(2-32)(2-32)的收降低。的收降低。ClClOClNNbClClClOClOClClClNN2-2-31b32ClClH1-(2,4-二氯苯基)-2-氯乙醇Feature：First C-O bondthen C-N bondConclusion-11.CO键与键与CN键的形成的先后次序不同，键的形成的先后次序不同，对合成产生较大的影响。对合成产生较大的影响。2.采用先形成采用先形成CN键，然后再形成键，然后再形成CO键键的的a
33、法法连接装配更为有利。连接装配更为有利。中间体中间体:1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-氯乙醇氯乙醇 仲醇可由相应的酮还原制得，其前体化合仲醇可由相应的酮还原制得，其前体化合物为物为-氯代氯代-2,4二氯苯乙酮，二氯苯乙酮，可由可由2,4-二氯二氯苯与氯乙酰氯经傅苯与氯乙酰氯经傅-克反应制备。克反应制备。HOClClClOClClClClClOCl+Cl2-chloroacetyl chloride2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanolO2NN O2Fe/HClH2NN H2
34、1.2.N aN O2/HClHCl /Cu2Cl2ClCl1,3-Dichlorobenzene1,3-Diaminobenzene1,3-DinitrobenzeneClClNNClCl /CH3O N aOClClClNN2-31HClClOClN aBH4HCH3O HOHONNClClClConclusion-2 在设计合成路线时，在设计合成路线时，碳架的形成碳架的形成和和官能团的官能团的运用运用是两个不同的方面，二者相对独立但又是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系，因为碳骨架只有通过官能团的运相互联系，因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。用才能装配起来。通常碳通常碳-
35、杂键为杂键为易拆键易拆键，因此先合成碳，因此先合成碳-杂杂键，然后在建立碳键，然后在建立碳-碳键。碳键。第四、模拟类推法第四、模拟类推法Analogue Deduction 1 1、什么情况下用此种方法进行工艺路线的设计、什么情况下用此种方法进行工艺路线的设计 药物结构比较复杂药物结构比较复杂;文献资料中无现成合成方法文献资料中无现成合成方法;文献资料中虽有但不适用于工业化生产。文献资料中虽有但不适用于工业化生产。例例:盐酸黄连素工艺路线的设计盐酸黄连素工艺路线的设计 就是模拟就是模拟巴马汀巴马汀的合成方法做出的。的合成方法做出的。模拟类推法的基本内容与注意事项模拟类推法的基本内容与注意事项v
36、模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。路线设计。v在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构注意比较类似化学结构、化学活性的差异化学活性的差异。模拟类推法的要点在于。模拟类推法的要点在于
37、适当的适当的类比和对有关化学反应的了解类比和对有关化学反应的了解。v 模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。了解。v 喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。苯胺为原料，构建吡酮酸环。v 如如:诺氟沙星和环丙沙星的合成工艺对比诺氟沙星和环丙沙星的合成工艺对比;NOHOOFNHNNOHOOFNHNnorfloxacinciprofloxacin诺氟沙星的合成工艺诺氟沙星的合成工艺环丙沙星的生产工艺环丙沙星的生产工艺合成方法分析v构建方法是在诺氟沙星（构建方法是在诺氟沙星（no
38、rfloxacin，2-85）和环丙沙星（和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的 模 拟 类 推 法 的 应 用 实 例，的 模 拟 类 推 法 的 应 用 实 例，v下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（f l e r o x a c i n，2-8 7）和 加 替 沙 星）和 加 替 沙 星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，）的合成工艺路线为例，讨 论 构 建 吡 酮 酸 环 的 两 种 主 要 方 法。讨 论 构 建 吡 酮 酸
39、环 的 两 种 主 要 方 法。氟罗沙星和加替沙星的类比分析氟罗沙星和加替沙星的类比分析NOHOOFNNNOHOOFNHNfleroxacingatifloxacinFFO取代芳胺与取代丙二酸二乙酯缩合取代芳胺与取代丙二酸二乙酯缩合v 取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星法合成诺氟沙星和氟罗沙星：氟罗沙星的合成工艺氟罗沙星的合成工艺F FF FO O M M e eC CO O O O H HF FF FF FN NO OC CO O2 2E Et tO O M M e eCO2EtOF FO O M M e eF FN
40、H2N HF FF FF FO O M M e eC CO O C Cl lS SO O C Cl l2 2 o or r (C CO O C Cl l)2 2O O E Et tO ON N M M e e2 2F FN N a aH HH H3 3B BO O3 3 /Z Zn nC Cl l2 2/A Ac c2 2O OF FN NO OO O M M e eO OO OF FB BA Ac cO OO O A Ac cB BA Ac cO OO O A Ac cF FF FN NO OO O M M e eO OO OH H N NN N H H p py y /D D M M F
41、FH H3 3C CE Et t3 3N N/E Et tO O H HN NO OC CO O2 2E Et tO O M M e eF FH H N NN NH H3 3C C加替沙星的合成工艺加替沙星的合成工艺-1-1取代芳环上的亲核取代反应取代芳环上的亲核取代反应v 取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星和加替沙星加替沙星的合成工艺加替沙星的合成工艺-2工艺路线的改进工艺路线的改进v特别在成环工艺改进很大：特别在成环工艺改进很大：v由由2-2-氯氯-4-4-氨基氨基-5-5-氟苯甲酸乙酯为起始原料，氟苯甲酸乙酯为起始原料，后四步总
42、收率可达后四步总收率可达94.5%94.5%Synthesis routeC Cl lFFC Cl lNOCO O HNNE Et tO O2 2C CFFNOCO O HNNC Cl l(H H3 3C CO O)2 2C CO O/C CH H3 3N N a aC Cl lFC Cl lC CO O2 2C CH H3 3O OH H C C(O O E Et t)3 3/A Ac c2 2O OC CO O2 2C CH H3 3O OC Cl lFC Cl lO O E Et tN N H H2 2C Cl lFC Cl lC CO O2 2C CH H3 3O ON N H HK
43、K2 2C CO O3 3 /D D M M F FH HH H环丙沙星的生产工艺（改进）环丙沙星的生产工艺（改进）（二）模拟类推法的实例分析（二）模拟类推法的实例分析（2）v祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺v祛痰药杜鹃素（祛痰药杜鹃素（Farreol，2-70）和紫花杜鹃素）和紫花杜鹃素（Matteucinol，2-71）都属于二氢黄酮类化合物。）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。计。v结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就
44、已具备的。就已具备的。v它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体（间体（2-72）制备（）制备（2-70）和（）和（2-71）。）。ROCHO/H3BO3CH3CN/ZnCl2CH3H3COHHOOOOR(2-70):R=H(2-71):R=CH3CH3H3COHHOOHOOR(2-72)CH3H3COHHOOHCH3OCH3H3COHHOOHROCOCl/AlCl3or ROCOOH/多聚磷酸杜鹃素和紫花杜鹃素杜鹃素和紫花杜鹃素第三节第三节 药物合成工艺
45、路线药物合成工艺路线评价与选择评价与选择路线-3:Darzens反应路线-7:绿色路线路线-10:简便以以异丁基苯异丁基苯为原料直接形成为原料直接形成C-CC-C键键-7-7路线3 简便以以4-4-异丁基苯丙酮为原料异丁基苯丙酮为原料-3-3条路线条路线需特殊试剂以以4-4-溴代异丁基苯为原料溴代异丁基苯为原料-4-4需特殊设备或试剂以以4-4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-4-异丁基甲苯为异丁基甲苯为原料原料 合成路线的对比、分析、选择合成路线的对比、分析、选择v六种原料中，六种原料中，异丁基苯异丁基苯为基本原料，其它为基本原料，其它5 5个化合个化合物都是以它为原料合成的。物都是以它为原
46、料合成的。v从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以以异丁基苯异丁基苯直接形成直接形成C-CC-C键的键的第第3 3条路线条路线最简洁。最简洁。v从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯乙酮异丁基苯乙酮为原料的为原料的Route3Route3被认为工业化路线。被认为工业化路线。v总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。原辅材料供应等问题。二、药物合成工
47、艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择 选择工艺路线时应考虑以下四大问题选择工艺路线时应考虑以下四大问题：（一）化学反应类型的选择；（一）化学反应类型的选择；（二）合成步骤和总收率；（二）合成步骤和总收率；（三）原辅材料的供应；（三）原辅材料的供应；（四）原辅材料更换和合成步骤改变。（四）原辅材料更换和合成步骤改变。（一）化学反应类型的选择（一）化学反应类型的选择反应类型“平顶型”反应“尖顶型”反应工艺操作条件比较宽松条件苛刻，副反应多减轻操作工人劳动强度;差异不会严重影响收率.安全生产技术、“三废”防治、设备条件v 研究和生产中希望那一种呢？研究和生产中希望那一种呢？v“平顶型平顶型”反应，
48、尽量避免反应，尽量避免“尖顶型尖顶型”反应！反应！如：在芳环上引入醛基（或甲酰基）如：在芳环上引入醛基（或甲酰基）有下列多个化学反应可供选择采用有下列多个化学反应可供选择采用:（1）Gattermann反应（2）GattermannKoch反应ArHZn(CN)2HClZnCl2ArCH=NHH2OArCHOArHHClArCHOC OAlC l3属属甲酰化人名反应甲酰化人名反应（3）FriedelCrafts反应：甲酰氯为酰化剂ArHArCHOHCOClBF3收率：5078（4）FriedelCrafts反应：二氯甲基醚类为酰化剂ArHHClArCHOAlCl3Cl2CHOCH3CH3Cl收
49、率：60左右（5）Vilsmeier反应（6）三氯乙醛在酚的对位引入醛基收率：3035，反应时间20h，副反应多，产品易聚合，收率低收率：7080ArHArCHOHCON(CH3)2PCl3OHCl3CCHO/CHONaOHHOCCl3CHONa/DMFOHCHO甲酰化人名反应甲酰化人名反应（7）Duff反应OHROHRCH NCH2OHCHOR(CH2)6N4OHR收率：收率：1520属属甲酰化人名反应甲酰化人名反应总总 结结 在初步确定工艺路线后，在制定化学制在初步确定工艺路线后，在制定化学制药实验研究方案时，必须作必要的考察，阐药实验研究方案时，必须作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型
50、是明所组成的化学反应类型是“平顶型平顶型”还是还是“尖顶型尖顶型”，甚至还需要设计有甚至还需要设计有极端性和破坏性试验极端性和破坏性试验，探讨属于哪一种反应类型，为设备设计提供探讨属于哪一种反应类型，为设备设计提供必要的数据和条件。必要的数据和条件。二、合成步骤和总收率二、合成步骤和总收率1.选择的工艺路线应当是合成步骤少、操作简选择的工艺路线应当是合成步骤少、操作简便、各步收率最高的路线。便、各步收率最高的路线。在在“直线方式直线方式”和和“汇聚方式汇聚方式”两种装配两种装配方式中，尽量采用方式中，尽量采用“汇聚方式汇聚方式”；把收率高的步骤放在最后。把收率高的步骤放在最后。2.2.各步反应
