1、第三章 药物效应动力学第一节 药物的基本作用第1页，共69页。一、药物作用与药物效应1、药物作用:(drug action)指药物与机体细胞间的初始作用。2、药理效应:(pharmacological effect)药物作用的机体反应。例：阿托品阻断虹膜M-R瞳孔扩大药物作用药理效应第2页，共69页。药物效应基本表现形式兴奋(excitation):机体功能提高（亢进），HRBP，中枢兴奋抑制(inhibition):机体功能降低（麻痹）：HRBP，中枢抑制第3页，共69页。3、药物作用的选择性对某些器官有明显作用，对其它器官作用弱或无作用。例如：强心甙 增强心肌收缩力。不增强其它肌肉收缩力。
2、第4页，共69页。选择性(selectivity)高：针对性强，作用范围小；低：作用范围大（广谱抗生素），针对性差，副作用多。第5页，共69页。二、治疗效果(therapeutic effect)概念概念：即能达到预防、诊断、治疗疾病的效果。治疗效果根据其用药目的可分为：第6页，共69页。1、对因治疗：消除原发病因，彻底治愈疾病。2、对症治疗：改善症状，减轻痛苦。3、补充治疗：补充营养的物质或内源性活性物质的不足。又称替代治疗。注意：对因与对症治疗的辨证关系。第7页，共69页。三、不良反应(adverse reaction)概念概念：不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。根据不良反应
3、的性质可分为：第8页，共69页。(一)、副反应(side reaction)：治疗剂量下 出现与用 药目的无关的作用。阿托品解痉止痛治疗作用口干，心悸，便秘副反应特性：不太严重（可逆性），难以避免。第9页，共69页。(二)、毒性反应（toxic reaction)：剂量过大或蓄积过多时发生的机体损害或病理改变。特性：一般比较严重，可以预知，可以避免。第10页，共69页。毒 性 反 应急性毒性反应：一次应用中毒剂量即刻发生的危及生命的毒性反应，多见循环、呼吸、中枢N系统损害。慢性毒性反应：反复多次应用非中毒剂量，蓄积后发生的毒性反应，多见肝、肾、骨髓、内分泌系统损害和三致反应。第11页，共69页
4、。（三）、后遗效应(residual effect)：血药浓度降至有效浓度之下，但尚未完全排除所残存的药物效应。有效血药浓度后遗效应如：催眠药次日晨嗜睡、乏力、精神不振。第12页，共69页。（四）停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原有疾病反跳加剧。某些抗高血压药物突然停药血压肾上腺皮质激素治疗肾病综合症突然停药症状复发，加重。第13页，共69页。(五)、变态反应(allergic reaction)：药物所引起的异常免疫反应。药物（半抗原）+机体蛋白质全抗原刺激产生免疫反应。特性：不可预知，发生与否与剂量和给药途径无关。第14页，共69页。预防措施：1、询问药物过敏
5、史；2、皮肤过敏试验：应注意有假阳性与假阴性发生。第15页，共69页。（六）、特异质反应(idiosyncrasy)：生化遗传缺陷G-6-PD缺乏：氧化性药物溶血反应。血浆Ach-E缺乏：司可林呼吸衰竭。第16页，共69页。第二节 药物剂量与效应关系第17页，共69页。一、量-效关系：dose-effect relationship即药物效应与剂量在一定范围内成比例。量-效关系常用量-效曲线表示第18页，共69页。二、量反应量-效曲线 (graded response)效应（E）以数量分级表示BPmmHg KapHR次/min尿量Ml/h第19页，共69页。第20页，共69页。三、质反应量-效
6、曲线(all-or-none response)效应以全或无，阳性或阴性表示 存活与死亡，抽搐与不抽搐。第21页，共69页。第22页，共69页。四、研究量-效关系的实际意义常用量全 数 致 死 量半 数 致 死 量最 小 致 死 量最 小 中 毒 量极 量最 小 有 效量（治疗量）D或CED1 TD1 LD1 LD50 LD100Lethal effect toxic effectE第23页，共69页。2、确定药物的最大效应和药物效应强度：最大效应（效能）maximum efficacy：药物所能达到的最大效应。ED第24页，共69页。效应强度（效价）效应强度（效价）（potency)：引起等
7、效反应的相对药物剂量（浓度）（一般常用50%的效应量）。值越小，强度越大（成反比）。50D甲乙丙100E第25页，共69页。3、评价药物的安全性：（1）治疗指数（therapeutic index.TI）：TI=TI大毒性？疗效？安全性？TI小毒性？疗效？安全性？LD50ED50第26页，共69页。（2）、药物的安全范围：如果ED95TD5，TI指标就不可靠。50100第27页，共69页。有效量效曲线与中毒量量效曲线首尾重叠时，应用安全范围较为可靠：ED95TD5之间的距离。50100第28页，共69页。第29页，共69页。第三节 药物作用机制了解药物作用机制，有助于阐明治疗作用和不良反应的本
8、质。一、理化反应：理化反应：如抗酸药中和胃酸治疗溃疡病甘露醇血浆渗透压脱水治疗脑水肿第30页，共69页。二、参与或干扰细胞代谢：铁剂 参与Hb合成 抗贫血。胰岛素 参与糖代谢 抗糖尿病。青霉素 干扰细胞壁合成。5-氟尿嘧啶 掺入癌细胞DNA及RNA中 干扰DNA和蛋白质合成。氨基甙类 抑制蛋白质合成。第31页，共69页。三、影响生理物质转运：影响体内金属离子，神经递质等物质的转 运抑制Na离子重吸收利尿作用。如：利尿药产生药物效应利血平减少NA释放抗高血压第32页，共69页。四、对酶的影响：新斯的明 抑制AchE 骨骼肌收缩增强。奥美拉唑 抑制胃壁细胞H+K+ATP酶 抑制H+分泌 抗溃疡。解
9、磷啶 促进AchE复活 解救有机磷中毒。第33页，共69页。五、作用于细胞膜的离子通道：抑制心肌细胞Na+内流 降低自律性，减慢传 导速度 抗心律失常。促进心肌细胞K+外流 降低自律性 抗心律失常。抑制心、血管细胞Ca 2+内流 抗心律失常，抗高血压、抗心绞痛。第34页，共69页。六、影响核酸代谢：干扰细菌DNA合成 杀灭细菌。干扰肿瘤细胞DNA，RNA合成 杀灭肿瘤细胞。第35页，共69页。七、非特异性作用：作用与药物化学结构无关，不同化学结构的药物可产生相同的药物作用。如：全麻药、局部麻醉药、消毒防腐药。八、作用于受体 第36页，共69页。第四节、药物与受体一、受体研究的历史：一、受体研究
10、的历史：1878年 N末梢、腺细胞中存在与药物 langley 结合物质 1905年 提出效应器官存在接受物质 （receptive substance)Ehrlich(1908)首先提出受体（receptor)及配体（ligand）概念。受体与药物相互作用学说：占领学说；速率学 说；二态模型；第37页，共69页。Ahlquist(1948)受体亚型（Adr-R分为、亚型），1955年得到证实。Sutherland(1972)创立了第二信使学说（cAMP）近20年大量受体结构被阐明 促进了作用机理研究及新药的研制，推动了医学与生命科学的发展。第38页，共69页。二、受体的概念和特性二、受体的概
11、念和特性 （一）（一）受体的概念：受体的概念：位于细胞膜、浆、核内能与某种微量化学物质（包括药物）首先结合，并能传导信息，引起效应的功能蛋白质。第39页，共69页。（二）受体的特性：（二）受体的特性：1、高度选择性：能准确识别及结合与之相适 应的配体。2、高度敏感性：微量药物（1pmol/L1nmol/L）引起效应。L+R LR 第二信使 触发药理效应 3、遵循质量作用定律：产生的效应强度与LR数量成 正比。L+R LR E 4、具有饱和性和竞争性抑制。第40页，共69页。三、受体与药物的相互作用（一）受体动力学基本公式及推导：D+R DR 当反应达到平衡时：KD=D RDRKD解离常数设Rr
12、=R+DR代入上式：KD=DRD（Rr-DR）第41页，共69页。上式经推导得RrDRKD+D=D因只有DR产生效应，故DR量与E成正比，Emax与Rr成正比，故：EEmax=DKDDRRr=+D第42页，共69页。（二）通过ERrEmaxD=DR+DKD=公式可说明的问题：1、当D KD时，E=Emax（即达效能）2、当药物占领50%受体，DR/Rr=50%，KD=D3、KD与DR成反比，KD大，D与R结合力小。（亲和力小）。令亲和力指数PD2=-logKD，则PD2与亲和力成正比。第43页，共69页。5、内在活性（）：即单位DR产生的效应力。（0 1）上公式中加入，则EmaxE=DRRr表
13、明：当二种药物PD2相等时，E强弱取决于。当二种药物相等时，E强弱取决于PD2。第44页，共69页。第45页，共69页。四、作用于受体的药物分类依药物与受体结合后产生效应不同，分为激动药与拮抗药。（一）激动药（agonist）基本概念基本概念：有亲和力，有内在活性。1、完全激动药（full agonist）：=1 如吗啡。2、部分激动药（partial agonist）：1 如 喷他佐辛（镇痛新）第46页，共69页。（二）拮抗药（antagonist)基本概念：基本概念：有亲和力，无内在活性（=）、竞争性拮抗药（competitive antagonist)(1)特性特性 a、使激动药PD2不
14、变，Emax？b、与系可逆性结合，增加激动药剂量，可达原效应水平。第47页，共69页。(2)量效曲线特点；a、使激动药量效曲线平行右移。（何故？）b、竞争性拮抗剂浓度越高，右移越远。c、激动药最大效应（Emax）不变。（何故？）第48页，共69页。（2）、拮抗参数（PA2）的概念及意义：A、PA2定义：使加倍浓度的激动药只能引 起原浓度激动药的E，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数即为PA2。10050210-6mol/LC（Ach）10-9.2mol/L Atropin10-6mol/L无Atropin第49页，共69页。即Atropin抗Ach的PA2值是9.2。意义：大：拮抗作用大a、P2值小
15、：拮抗作用小b、依据P2值判断激动药的性质。第50页，共69页。2、非竞争性拮抗药与R结合牢固，解离很慢或不可逆结合，使激动药结合R数减少或降低激动药的内在活性。非竞争性拮抗药量-效曲线特点：1）、量-效曲线右移（非平行右移）；2）、最大效应下降，浓度越高，下降越甚。第51页，共69页。第52页，共69页。二态模型（tow-state model）学说 RR第53页，共69页。五、受体类型根据受体蛋白质结构，信息传导过程，效应性质，受体位置等特点分为四型：1、门控离子通道型受体（离子通道型受体）第54页，共69页。第55页，共69页。受体激动 离子通道开放 细胞膜去极或超极化 产生兴奋或抑制。
16、产生效应的过程：产生效应的过程：属该类受体的有：胆碱型NR；-氨基丁酸-R；甘氨酸-R及谷氨酸，天门冬氨酸-R.第56页，共69页。2、G-蛋白偶联受体第57页，共69页。兴奋受体激活第二信使AC(Gs,Gi)GCPLA2PLCIon Ch产生效应属该类受体数量最多：肾上腺素；多巴胺-；-HTR；Ach-R(M);阿片类R；PG-R；多肽类激素等。产生效应的过程：产生效应的过程：第58页，共69页。3、具有酪氨酸激酶活性的受体第59页，共69页。激活受体 胞内区段酪氨酸残基自我磷酸化酪氨酸激酶活性促进酪氨酸磷酸化 激活蛋白激酶 促进DNA、RNA合成细胞生长、分化产生效应的过程：属该类受体：胰
17、岛素样生长因子；上皮生长因子；BPC生长因子-；淋巴因子。第60页，共69页。、细胞内受体第61页，共69页。DR脱去一个磷酸化蛋白暴露出与 DNA结合区段 促特殊蛋白质合成DR与DNA结合转录特殊mRNA产生效应的过程：产生效应的过程：产生效应属该类受体：甾体激素；甲状腺。第62页，共69页。六、第二信使 增强药物激活受体第二信使获取的信息 分化 整合传递给效应机制产生效应(一)第二信使种类：第63页，共69页。1、G蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白）第64页，共69页。2、CAMP（环磷酸腺苷）（环磷酸腺苷）激活AC cAMP合成 激活PKA(蛋白激酶A）磷酸化酶蛋白酶磷酸化 脂酶 产能（活化）
18、糖原合成酶 钙离子通道磷酸化 Ca2+内流 3、cGMP(环磷酸鸟苷环磷酸鸟苷)激活GC（鸟苷酸环化酶）cGMP 激活PKG 产生效应第65页，共69页。4、肌醇磷脂（、肌醇磷脂（phosphatidylinositol)：G蛋白介导 激活PLC（磷酯酶C）使PIP2（二磷酸肌醇酯）分解 DAG(二酰甘油)激活PKC 产生效应 IP3(三磷酸肌醇)内Ca2+释放 产生效应第66页，共69页。5、钙离子、钙离子：IP3 内Ca2+释放 肌肉收缩 胞浆Ca2+腺体分泌 PKA Ca2+内流 WBC.BPC活化 激活PKC（与 DAG有协同用）第67页，共69页。第68页，共69页。七、受体的调节 受体的调节 维持机体内环境的稳定因素 表现形式：表现形式：受体上调节：R数量(多见应用拮抗药)1、受体数量的改变 受体下调节：R数量(多见应用激动药)受体脱敏：R对激动药的敏感性 效应2、受体敏感性改变 受体增敏：R对激动药的敏感性 效应第69页，共69页。
