1、Reproductive Endocrinology Related Diseases生殖内分泌相关疾病生殖内分泌相关疾病Zhejiang University School of Medicine,Womens HospitalWu Ruijin Mechanism of Normal Menses 下丘脑垂体卵巢轴下丘脑垂体卵巢轴(hypothalamic-pituitary-ovarian axis,HPOA)调节和反馈正常调节和反馈正常 卵巢正常（有足够始基卵巢正常（有足够始基卵泡和对卵泡和对GnGn正常的反应性）正常的反应性）子宫完整，子宫内膜对子宫完整，子宫内膜对雌、孕激素有正常反
2、应性雌、孕激素有正常反应性 下生殖道通畅下生殖道通畅Amenorrhea闭闭 经经Definitionvprimary amenorrhea（原发性闭经原发性闭经）：5%No period by age 16 regardless of the presence of normal growth and development or the appearance of 2nd sexual characteristics.(16岁，第二性征已发育，尚无月经来潮；岁，第二性征已发育，尚无月经来潮；)或或 No period by age 14,absence of growth or devel
3、opment of 2nd sexual characteristics;(14岁，无第二性征，无月经来潮岁，无第二性征，无月经来潮)vsecondary amenorrhea（继发性闭经继发性闭经）：95%95%No period for a length equivalent to at least 3 x previous cycles intervals or no periods for 6 months.(月经停止月经停止6个月，或自身个月，或自身3个周个周期以上期以上)ClassificationvClassicvHormonal （1）Gonadotropins（按按FSH水平
4、分）水平分）高高FSH闭经闭经：血清：血清FSH30IU/L，提示卵巢功能衰退，提示卵巢功能衰退 低低FSH闭经闭经：FSH、LH5IU/，提示病变在下丘脑或垂体，提示病变在下丘脑或垂体 （2）Estrogen（按雌激素水平分）按雌激素水平分）度闭经度闭经：子宫内膜已受一定雌激素影响，用孕激素后有撤退性出子宫内膜已受一定雌激素影响，用孕激素后有撤退性出血（黄体酮试验）血（黄体酮试验）度闭经度闭经：体内雌激素水平低落，子宫内膜菲薄或萎缩，用孕激素体内雌激素水平低落，子宫内膜菲薄或萎缩，用孕激素后不出现撤退性出血后不出现撤退性出血 （3）Prolactin：高泌乳素血症高泌乳素血症v“4-Comp
5、artment”(按解剖部位分按解剖部位分)Outflow tractOvaryAnterior pituitaryHypothalamus 中枢神经中枢神经-下丘脑垂体卵巢子宫下丘脑垂体卵巢子宫Primary Amenorrhea (原发性闭经原发性闭经)v多由遗传学原因或先天性缺陷引起多由遗传学原因或先天性缺陷引起v体内有一定雌激素水平则第二性征发育正常或接近体内有一定雌激素水平则第二性征发育正常或接近正常正常v体内无雌激素分泌第二性征缺乏体内无雌激素分泌第二性征缺乏Secondary Amenorrhea 继发性闭经继发性闭经1.Hypothalamic amenorrhea 下丘脑性闭
6、经下丘脑性闭经（55%）：）：最常见最常见,功能性为主，功能性为主，GnRH 脉冲分泌频率、幅度、量的异常均可致闭经。脉冲分泌频率、幅度、量的异常均可致闭经。精神应急性（精神应急性（psychogenic stress）：创伤、紧张、环境改变：创伤、紧张、环境改变 体重下降、神经性厌食（体重下降、神经性厌食（weight loss，anorexia nervosa）长期长期 过剧运动过剧运动：体脂减少体脂减少 Leptin下降下降 药物：药物：可逆性可逆性 利血平、氯丙嗪利血平、氯丙嗪 下丘脑多巴胺下丘脑多巴胺 垂体垂体PRL 避孕药避孕药 抑制下丘脑抑制下丘脑GnRH颅咽管瘤：颅咽管瘤：瘤体
7、压迫垂体柄，下丘脑瘤体压迫垂体柄，下丘脑GnRH和多巴胺运送受抑制和多巴胺运送受抑制Kallmann综合征综合征（嗅觉缺失综合症）（嗅觉缺失综合症）v下丘脑下丘脑GnRH先天性分泌缺陷伴有嗅觉丧失或减退先天性分泌缺陷伴有嗅觉丧失或减退v低促性腺激素性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退v原发闭经、无性征发育、内生殖器分化正常原发闭经、无性征发育、内生殖器分化正常2.Pituitary Amenorrhea 垂体性闭经（垂体性闭经（20%）：）：hypophyseal tumor(垂体肿瘤垂体肿瘤):催乳激素细胞肿瘤催乳激素细胞肿瘤,致闭经溢乳综合征致闭经溢乳综合征hypophyseal in
8、farct(垂体梗死垂体梗死)（Sheehan syndrome):由于产后出血和休克导致垂体急性梗塞和坏死，使腺垂体丧失正常功能由于产后出血和休克导致垂体急性梗塞和坏死，使腺垂体丧失正常功能引起一系列腺垂体功能低下的症状，包括引起一系列腺垂体功能低下的症状，包括:产后无乳、脱发、低促性腺激素闭经产后无乳、脱发、低促性腺激素闭经,生殖器官萎缩，以及肾上腺皮质、生殖器官萎缩，以及肾上腺皮质、甲状腺功能减退症状如低血压、畏寒、嗜睡等。甲状腺功能减退症状如低血压、畏寒、嗜睡等。empty sella syndrome(空蝶鞍综合征空蝶鞍综合征)：蝶鞍隔破坏，蛛网膜下腔向蝶：蝶鞍隔破坏，蛛网膜下腔向蝶
9、鞍延伸，蝶鞍充满脑脊液鞍延伸，蝶鞍充满脑脊液3.Ovarian amenorrhea 卵巢性闭经（卵巢性闭经（20%）vXO syndrome or absence(先天性性腺发育不全或缺如先天性性腺发育不全或缺如)：Turners syndromevpremature ovarian failure，POF(卵巢早衰卵巢早衰)vOvaries histoclasia or resection(卵巢组织破坏或切除卵巢组织破坏或切除)vOvaries functional tumor(卵巢功能性肿瘤卵巢功能性肿瘤)vPolycystic ovary syndrome,PCOS(多囊卵巢综合征多囊
10、卵巢综合征)性腺先天性发育不全性腺先天性发育不全 占原发性闭经占原发性闭经35性腺发育不全性腺发育不全、卵泡缺如、性征幼稚、雌激素水平低下，、卵泡缺如、性征幼稚、雌激素水平低下，属属高促性腺激素闭经，高促性腺激素闭经，75染色体异常，染色体异常，25染色体正常染色体正常 染色体异常染色体异常最常见最常见Turners syndrome X染色单体染色单体45,XO：性腺发育不全、第二性征发育不良；：性腺发育不全、第二性征发育不良；特殊体型：身材矮小（特殊体型：身材矮小（15.9nmol/l,提示有排卵提示有排卵),T;FSH40IU/L提示卵巢功能衰竭提示卵巢功能衰竭宫颈评分法宫颈评分法阴道脱
11、落细胞检查阴道脱落细胞检查垂体功能测定垂体功能测定 垂体兴奋试验垂体兴奋试验(GnRH刺激试验）：刺激试验）：静脉注射静脉注射GnRH刺激垂体，观察血刺激垂体，观察血FSH和和LH变化变化垂体功能正常者刺激后垂体功能正常者刺激后30分钟比基值升高分钟比基值升高24倍倍反应低下或无反应反应低下或无反应垂体功能减退垂体功能减退反应亢进反应亢进PCOS 激素：激素：PRL25ug/L、FSH、LH 头颅头颅X片、片、CT其它检查其它检查：染色体染色体,甲状腺甲状腺,肾上腺功能肾上腺功能,腹腔镜腹腔镜,宫腔镜等宫腔镜等闭经的诊断步骤闭经的诊断步骤 TreatmentsvSystem treatment
12、s：diet regulation,psychotherapyvMedicine：hormone supplemented or anti-excess 1）suppress PRL：Ergolactin 2）induce ovulation:CC、GnRH、GnRHa、HMG 3）HRT artificial cycle：用于：用于II度闭经患者，目的维持性征，引起月经，防度闭经患者，目的维持性征，引起月经，防止骨质疏松止骨质疏松 progestogen：适用于：适用于度闭经患者，目的保护子宫内膜度闭经患者，目的保护子宫内膜 contraceptives：effective to PCOSv
13、Operation：structural disease 1）rectify malformation:atresia hymenalis(处女膜闭锁处女膜闭锁)2）Asherman syndrome：adhesions isolation 3）tumor resection：ovaries functional tumor,pituitary tumor vARTPolycystic Ovary Syndrome(PCOS)多囊卵巢综合症PCOS an outlineDefinition：v以持续性无排卵、高雄激素或胰岛素抵抗为特征的内分泌紊乱的症候群。v妇科内分泌临床常见疾患，占生育年龄妇
14、女5-10%，我国的发病率尚缺少全国性、大样本、多中心研究。vPCOS临床表现异质性，严重影响生殖功能，且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌发病率增加，相关的代谢失常包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加。v病因至今未明，诊断标准不统一，药物治疗方案混乱，对远期并发症缺乏合理防治措施。vOrigins of PCOS：1935 Stein-Leventhal描述闭经、多毛和双卵巢囊性增大的无排卵相关综合症（S-L征）。v1990NIH制定PCOS诊断标准v2003鹿特丹标准vObesity,fertility and PCOSGenetic aspects Int
15、ra-uterine Obesity AndrogensEnvironmental aspectsSingle gene PolygenicSteroid enzymesGonadotrophinsCytokinesFat hormonesInsulin geneInsulin receptorInteractions of many factorsBirthweight Genetic Ovary genes Placental factors Dietary Placental Imprinting Leptin AromatisationEtiological factors of PC
16、OSHot topics in aetiology of PCOSvGenetic studiesvRole of insulin in originsvAndrogens and prenatal exposurevPrenatal growth and PCOSvObesity,inflammation and environmentalvDisorders of appetite and eatingPCOS perspective on phenotypevOligo-amenorrheavInfertilityvObesityvHirsutism（多毛）（多毛）vAcne（痤疮）（痤
17、疮）vAcanthosis nigricanes (黑棘皮症黑棘皮症)vType 2 diabetesvPrecocious puberty (性早熟性早熟)vOtherEndocrinologistGynaecologistInternistDermatologistFertility expertfrom Fauser 2004Ultrasound of ovariesPCOS a problem of perspectiveTestosteroneLH:FSH ratioAnovulationInsulin resistancePCOS diagnostic criteria-1990
18、NIH consensusvChronic anovulationvHyperandrogenism(clinical or biochemical)exclusion of other etiologiesDunaif.PCOS.1992.Blackwell ScientificFauser 2004未将未将PCO作为诊断的主要症状作为诊断的主要症状Rotterdam consensus on PCOS v2003 ESHRE/ASRM meetingv20 people with expertise on PCOSvDiscussed diagnostic criteria for PCO
19、SvConsensus reached published 2004 oligoanovulation/anovulation hyperandrogenism (clinical and/or biochemical)polycystic ovaries exclusion other aetiologies 2 out of 3 criteria wider criteria for family studiesFauser 2004Rotterdam consensus criteria for PCOSUltrasound consensus definitionsBalen et a
20、l Hum Reprod 9:505,2003Technical issues:transvaginal,state of art equipment,well trained staff,D3-5 or following progestin bleed,repeat scan if dominant follicle,calculate ovarian volume,count antral follicles,diameter 3 dimensions Either 12 or more follicles 2-9mm or ovarian volume over 10ml Subjec
21、tive assessment follicle distribution should be ignored as well as stroma Only one ovary is adequate for diagnosis Does not apply to OCP users:PCO does not mean PCOSWhat is the relationship between PCO and PCOS?vSince 20-25%of women have PCO,we should not equate PCO with PCOS clinically as yet BUTvP
22、CO women get hyperstimulation like PCOS womenvEvidence of similar degree of metabolic problems in women with PCO(no hyperandrogenaemia)(Norman et al 1995)vSiblings of PCOS more hyperinsulinaemic(Norman et al 1995)vSiblings of PCOS more insulin resistant,hyperandrogenaemic and more likely to get diab
23、etes mellitus(Legro et al 2002,Yildiz et al 2003)vMore likely PCO is part of a spectrumWHO II Anovulatory Infertility:Paradigm ShiftLaven,Ob Gyn Surv 2002Fauser 2004肥胖的诊断标准肥胖的诊断标准 采用亚洲成人根据采用亚洲成人根据BMI对体重的分类对体重的分类 分类分类 BMI(kg/mBMI(kg/m2 2)相关疾病的危险性相关疾病的危险性体重过低 80，46个;周期治疗累积妊娠率3050。v由于部分PCOS患者对CC治疗耐受或不能
24、妊娠，Gn或GnRH脉冲治疗成为PCOS二线促排卵药，但GnRH脉冲治疗过程长、妊娠率低，往往为Gn所替代。难治性PCOS不孕患者的概念及其应对策略 概念：对促排卵药物耐受、虽有排卵仍未受孕、卵巢低反应或过激反应等。应对策略：v降低性激素、增强胰岛素敏感性等促排卵前的预处理；v手术治疗降低雄激素；v谨慎促排卵选择优势卵泡发育、避免大量成熟卵泡发育；v避免HCG刺激等；v芳香酶抑制剂IVF-ETIVF-ET在在PCOSPCOS不孕治疗中的应用：不孕治疗中的应用：同时具有同时具有IVFIVF适应证的适应证的PCOSPCOS患者、难治性患者、难治性PCOSPCOS患者。患者。6 6、并发症、并发症 PCOSPCOS不孕患者促排卵最严重和最常见的并发症是不孕患者促排卵最严重和最常见的并发症是 OHSS OHSS 和多胎妊娠。和多胎妊娠。v超声诊断的必要性：大多数典型临床和生化症状的PCOS妇女并无必要，但在那些并无排卵障碍性不孕、高雄激素等特征体症的妇女却很有帮助。vPCOS诱导排卵方案、不同方法的成功率及诱导排卵辅助方法的疗效评估。v腹腔镜手术在PCOS不孕患者治疗中的意义。vPCOS未成熟卵体外成熟的治疗。vPCOS患者需长期给予监测。v降低雄激素水平及其受体活性v促排卵：CCHMGHCG等v代谢紊乱相应处理v手术处理：多点穿刺、楔形切除等
