1、肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状马马 飞飞中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所手术化 疗放 疗靶向治疗?21世纪肿瘤治疗的策略“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.Nevin Murray分子靶向治疗 Molecular targeted therapy 许多肿瘤细胞存在着不同于正常组织细胞的生物学表型，它们影响着肿瘤细胞的生长、存活和转移等恶性行为 部分表型可能就是肿瘤治疗的理想分子靶点，对其干预的靶向治疗，从理论上就实现了对肿瘤
2、抑制的特异性，而对正常组织却没有损伤 肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改变遗传学表型的改变分分 子子遗传表型的改变遗传表型的改变恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗攻 击 肿 瘤增殖与分化正信号调控正信号调控负信号调控负信号调控异常增殖与分化异常增殖与分化原癌基因原癌基因抑癌基因抑癌基因信号转导异常信号转导异常DNADNA损伤修复异常损伤修复异常凋亡的抑制凋亡的抑制 突变与过表达突变与过表达突变与失活突变与失活肿瘤靶向治疗的典型靶点 控制肿瘤细胞生长与存
3、活的信号转导通路控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫原的机体免疫抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成 肿瘤靶向治疗的典型靶点 控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路增强抑癌基因的功能阻断过表达的原癌基因直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫抑制肿瘤新生血管的生成 1.表皮生长因子受体（EGFR）家族 4个成员:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HE
4、R4)胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）受体活化过程胞内信号转导通路 作用HER-1（EGFR）的药物 Gefitinib（易瑞沙）Erlotinib（特罗凯）Cetuximab（爱比妥）作用HER-2（ErbB-2）的药物 Trastuzumab（赫赛汀）作用HER-1&2的药物 Lapatinib（Tykerb）Neratinib（HKI-272）作用HER-3的药物？肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路增强抑癌基因的功能阻断过表达的原癌基因直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫抑制肿瘤新生血管的生成 2.抑癌基因p53 1979年
5、发现 定位于17号染色体p13区 p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到严格控制 正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低水平 当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶性转化的发生 激活的p53有着决定细胞命运的能力，或者诱导细胞产生细胞周期阻滞，使其停止于细胞周期的G1期，有利于损伤DNA的修复；或者诱导细胞产生凋亡，清除受损细胞。突变的p53基因往往表达无活性的p53蛋白，丧失了抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡的能力。p53基因的缺失或突变已被证实是多种肿瘤发生的原因之一，可见于高达50%以上
6、的人类肿瘤中。P53肿瘤防治的“明星分子”重组人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路增强抑癌基因的功能阻断过表达的原癌基因直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫抑制肿瘤新生血管的生成 3.凋亡基因Bcl-2Bcl-2家族成员中重要的凋亡抑制蛋白 位于染色体t（14;18）防止细胞死亡和潜在癌基因功能 定位于线粒体、内质网以及核膜上通过与凋亡诱导蛋白形成异源二聚体，阻止它们形成同源二聚体作用于线粒体膜。线粒体膜孔不开放，就不会释放细胞色素C等介质，就不会引起Caspases家族激活，也就不能引发细胞凋亡。多种肿
7、瘤中存在Bcl-2的过度表达 抑制Bcl-2表达的反义寡核苷酸策略 Oblimersen（G3139，靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸，用于淋巴瘤的II期临床）肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路增强抑癌基因的功能阻断过表达的原癌基因直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫抑制肿瘤新生血管的生成 4.人淋巴细胞分类抗原CD20 B淋巴细胞系统标记性抗原 主要在前B细胞和成熟B淋巴细胞上表达，而在干细胞和原浆细胞上不表达 通过参与细胞内酪氨酸激酶信号转导途径而对细胞周期进行调控，促进细胞进入S期。CD20的过表达与细胞癌变有关，尤其是
8、B系统淋巴瘤和白血病。持续表达的CD20独特型抗原可以作为肿瘤特异性抗原，成为B细胞淋巴瘤治疗的分子靶位。Rituximab（MabThera，美罗华）人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路增强抑癌基因的功能阻断过表达的原癌基因直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫抑制肿瘤新生血管的生成 微小病灶微小病灶肿瘤生长肿瘤生长血管生成血管生成血管侵润血管侵润微小转移微小转移形成转移形成转移(无血管的肿瘤无血管的肿瘤)(触发血管生成触发血管生成)(血管生成的肿瘤血管生成的肿瘤)(肿瘤进入血管内肿瘤进入血管内)(远处播种远处播种
9、)(再次血管生成再次血管生成)开开关关开开关关肿瘤与血管生成.正常和肿瘤的血管系统正常血管 肿瘤血管减少整联蛋白表达易漏的v3,v5,和51 整联蛋白的优先表达外膜细胞更少生长和存活因子(例如VEGF)递呈成熟因子递呈更少依赖细胞存活因子.通透性差.支持外膜细胞递呈5.VEGF及其受体 迁移 渗透 DNA 合成 生存淋巴瘤再生 P PP P P PP P P PP P VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF receptor-1VEGF-AVEGF receptor-2VEGF-CVEGF-DVEGF receptor-3血管增生Ferrara N.Nat Med 2019;9:66976靶
10、向作用于VEGF通路的药物VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞小分子VEGFR抑制剂(PTK787,SU11248,ZD6474)抗VEGFR抗体(IMC-1121b)VEGF抗VEGF 抗体(bevacizumab /贝伐单抗/Avastin)可溶性 VEGF受体(VEGF-TRAP)靶向治疗的主要方式靶向治疗的主要方式内分泌治疗内分泌治疗单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂基因治疗基因治疗肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗靶向治疗的主要方式内分泌治疗单克隆抗体与单抗偶联物小分子激酶抑制剂基因治疗肽疫苗与核酸疫苗1.内分泌治疗 历史最为悠
11、久的靶向治疗 作用靶点是内分泌激素相应的受体 乳腺癌是迄今内分泌治疗最为成功的典范 作用于雌激素受体的药物他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群 作用于芳香化酶 的药物阿那曲唑、来曲唑、依西美坦 作用于LHRH受体的药物戈舍瑞林、亮丙瑞林靶向治疗的主要方式内分泌治疗单克隆抗体与单抗偶联物小分子激酶抑制剂基因治疗肽疫苗与核酸疫苗2.单克隆抗体与单抗偶联物直接作用机制通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC），激活免疫系统中的效应细胞，如NK细胞或巨噬细胞，发挥杀伤肿瘤的作用；通过与补体的结合，激活补体依赖性细胞溶解作用（CDC），导致肿瘤细胞溶解死亡；单抗药物直接与肿瘤细胞表面的生长因子受体或其它信号
12、分子结合，干扰细胞的生长与分化，诱导细胞凋亡；1.通过单抗的免疫活性，消除机体免疫耐受，激活抗原特异性地免疫反应，杀伤肿瘤。间接作用机制作为肿瘤组织靶向定位载体，将与之偶联的有效物质（如细胞毒药物、核素或毒素）带到肿瘤部位，通过有效物质杀伤肿瘤；通过单抗偶联或者双特异性抗体，将LAK细胞等效应细胞靶向定位于肿瘤；1.激活生物反应剂，如IL-2或IFN，调节免疫反应。免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路：诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图 包括整单抗药物和单抗片段 与肿瘤细胞表面的非内化抗原结合发挥作用 代表药物：美罗华（Rituximab，MabThera）赫赛汀（Tr
13、astuzumab，Herceptin）贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）爱比妥（Cetuximab，c225）单克隆抗体（非结合单抗）单抗偶联物 偶联物包括 细胞毒药物（化学免疫偶联物）放射性核素（放射免疫偶联物）毒素（免疫毒素，Immunotoxin）前药活化酶（活化酶免疫偶联物）代表药物 Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg，美罗他格，抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联物）T-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶联物）Ibrtumomab Tiuxet（Zevalin，90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单
14、抗）以单抗为靶向定位的载体，偶联以药物“弹头”，单抗与肿瘤细胞表面内化的抗原结合，导致偶联物内化，杀伤肿瘤细胞；靶向治疗的主要方式内分泌治疗单克隆抗体与单抗偶联物小分子激酶抑制剂基因治疗肽疫苗与核酸疫苗3.小分子激酶抑制剂细胞分化增殖相关信号转导途径的关键酶蛋白酪氨酸激酶受体表皮生长因子受体（EGFR）家族血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族 非受体分子Src、Abl、Jak 丝/苏氨酸激酶1.MAPKs、Raf、Akt小分子激酶抑制剂代表药物作用于受体酪氨酸激酶 Gefitinib(Irresa，易瑞沙)Er
15、lotinib(Tarceva，特罗凯)作用于非受体酪氨酸激酶 Imatinib(Gleevec，格列卫)作用于丝氨酸/苏氨酸激酶 Everolimus（Certican，依维莫司）作用于多个途径的激酶 Sorafenib(Nexavar，多吉美)Sunitinib(Sutent，索坦)Lapatinib(Tykerb，拉帕替尼)分子量小，能够穿透细胞膜进入胞内，直接作用于胞内具有激酶活性的分子；其作用一般不受细胞表面受体胞外区表达强度的影响，也不受细胞表面抗原调变的影响；这一类药物为化合物，制备成本相对低；多数不受胃肠道消化酶的降解，可以口服给药，患者依从性好；不存在单抗类药物的免疫原性，耐
16、受性比较好；可能作用于多种具有激酶活性的分子，靶向性不如单抗类药物特异。小分子激酶抑制剂的优缺点靶向治疗的主要方式内分泌治疗单克隆抗体与单抗偶联物小分子激酶抑制剂基因治疗肽疫苗与核酸疫苗4.基因治疗基因治疗临床试验的数目：基因治疗临床试验的数目：1200余项余项肿瘤基因治疗的临床研究肿瘤基因治疗原理 自杀基因治疗（酶解前体药物激活基因）胞嘧啶脱氨酶基因/5-氟-胞嘧啶系统（CD-5-FC）抑癌基因治疗 P53、p16、RB 反义癌基因治疗 反义Myc、Neu、k-ras 免疫基因治疗 细胞因子、MHC抗原基因治疗代表药物 Oblimersen（G3139）靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反
17、义寡核苷酸 用于淋巴瘤的II期临床 重组人p53腺病毒注射液 商品名“今又生”（Gendicine）全球第一个上市的基因治疗药物 用于联合放疗治疗鼻咽癌靶向治疗的主要方式内分泌治疗单克隆抗体与单抗偶联物小分子激酶抑制剂基因治疗肽疫苗与核酸疫苗5.肽疫苗与核酸疫苗 肽疫苗：模拟肿瘤特异性抗原，为一段合成的915个氨基酸大小的短肽，诱导的抗体应答在抗肿瘤免疫中占主导作用，也可能通过诱导特异性细胞免疫，打破肿瘤患者的免疫耐受。核酸疫苗：又称DNA疫苗，是一段克隆了外源抗原基因的质粒DNA，作为疫苗免疫机体后，可以产生机体的细胞免疫、体液免疫和免疫记忆。Gardasil：世界上第一个上市的肿瘤疫苗（基
18、因工程疫苗，Merck）第6、11、16及第18型人类乳头瘤病毒（HPV）的主要外鞘蛋白(L1)预防HPV所致的癌症、癌前病变 靶向治疗的典范靶向治疗的典范赫赛汀与乳腺癌赫赛汀与乳腺癌 Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀 人源化抗HER-2的单克隆抗体 HER-2阳性乳腺癌的特点：易复发、易耐药、预后差 赫赛汀的作用：抑制过表达HER-2的功能，抑制肿瘤生长，还能够增强多种化疗药的抗肿瘤作用 2019年美国FDA批准上市，2019年在中国上市 用于HER-2阳性乳腺癌的晚期解救治疗和早期辅助治疗（靶向性）赫赛汀单药有效率约15%（控制性）化疗单药有效率约30-50%，联合治疗可
19、达50-70%疗 前疗 后易瑞沙与非小细胞肺癌易瑞沙与非小细胞肺癌 ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙 口服小分子激酶抑制剂 选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性（靶向性）2019年美国FDA经“快速通道”批准上市，2019年在中国上市 晚期非小细胞肺癌的二、三线治疗 单药有效率：8.9-69%（控制性）优势人群：亚裔、非吸烟、女性、腺癌、EGFR突变 个体化分子靶向治疗ATP美罗华与NHL Rituximab，MabThera 绝大部分NHL来自B淋巴系统，90%以上的B细胞淋巴瘤均有CD20的表达 人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体 2019年11月美国FDA批准用于CD2
20、0阳性NHL 375mg/m2，每周一次，连用4周 够增强许多化疗药的抗肿瘤作用 常见AE：与输注相关的发热、寒战、呼吸道症状和低血压 没有剂量限制性毒性 贝伐单抗与大肠癌 Bevacizumab，Avastin 2019年2月美国FDA批准上市 重组人源化抗VEGF单克隆IgG1抗体 常见AE：乏力、高血压、头痛、发热、恶心、呼吸困难、蛋白尿等 SAE：胃肠穿孔、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心衰等 平均清除半衰期21天，达到稳态需要100天 多数为5mg/kg，每2周静脉注射一次 格列卫 与胃肠道间质瘤 Imatinib mesylate，Gleevec，Glivec GISTs起源
21、于胃肠道多能间质干细胞，具有原癌基因c-Kit突变和KIT蛋白表达的生物学特点。KIT蛋白具有内源性酪氨酸激酶活性 CD117是KIT蛋白胞外区细胞表面抗原，95%以上的GIST表现为CD117阳性。2019年2月美国FDA批准用于治疗GISTs 常见AE：恶心、呕吐、腹泻、乏力及眶周水肿 索拉非尼与肝癌 Sorafenib，Nexavar，多吉美 新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用 通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长 2019年美国FDA快速批准一线治疗晚期肾细胞癌 2019年6月13日，治疗转移性肝癌适应症获得美国FDA快速审批资格 延长晚期肝癌患者生存时间超过40%（约3月）常见AE：腹泻、手足综合征、乏力等 靶向治疗的研究方向 发掘新的靶点和新的药物 扩大临床适应症 联合化疗、放疗、其它靶向治疗 修订新的疗效评价标准和新药临床研究规范 个体化靶向治疗（药物遗传学、药物代谢学）耐药机制与克服耐药 谢 谢！谢谢
