1、LAMA+LABA在慢阻肺稳定期的临床应用进展1近期目标减轻症状降低风险缓解症状改善健康状况改善运动能力预防疾病进展降低死亡率预防和治疗急性加重远期目标稳定期慢阻肺管理的目标2慢阻肺药物治疗的总体观点1药物治疗可以减轻症状，减少急性加重频率和严重程度，改善健康状况，增加运动耐量3慢阻肺患者应进行个体化的药物治疗，根据病情严重程度、药物适应证和治疗反应来选择药物2至今为止，没有一种治疗药物可以延缓肺功能的长期下降3慢阻肺稳定期药物治疗患者推荐首选备选其他可选ASAMA或 SABALAMA或LABA或SABA+SAMA茶碱B LAMA或 LABALAMA+LABASABA+/SAMA茶碱CLAMA
2、或 ICS+LABALAMA+LABA或 LAMA+PDE4抑制剂或 LABA+PDE4抑制剂SABA+/SAMA茶碱DLAMA和/或 ICS+LABA ICS+LABA+LAMA或 ICS+LABA+PDE4抑制剂或 LAMA+LABA或 LAMA+PDE4抑制剂羧甲司坦N-已酰半胱氨酸SABA+/SAMA茶碱2016 GOLD4主要内容5一 LAMA+LABA联用的理论基础二 LAMA+LABA联用的临床研究三 LAMA+LABA临床使用建议一 LAMA+LABA联用的理论基础6药理机制：LAMA+LABA协同增效 两种药物相互作用机制可能基于以下：交感神经和副交感神经的支气管扩张作用旁路
3、相互独立 2受体与M胆碱受体在大小气道中的分布不同 两种受体之间存在相互作用：阻断M胆碱受体可能增强2受体的活化PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-2672受体2受体支气管扩张支气管扩张膜外膜内7PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-267LAMA vs.LABA受体分布不同，作用机制和强度各不相同2受体激动剂抗胆碱能药物受体分布2受体在呼吸系统中的分布十分广泛，不仅在气道平滑肌中存在，还在气道上皮、血管及内皮、肺泡II型细胞、肺组织内胆碱神经、感觉神经等均有分布。人类M受体，尤其是M
4、3受体在大气道分布较多。作用机制激活2受体后，可松弛气道平滑肌，增强纤毛运动，增加粘液细胞分泌，减少乙酰胆碱释放，抑制炎症介质释放等多重效应。M受体分为M1，M2，M3三种受体：阻断M1受体时，具有较弱的气道松弛作用 阻断M2受体时，使胆碱能神经节纤维释放乙酰胆碱增加，气道收缩加剧 阻断M3受体时，抑制胆碱能神经节纤维释放乙酰胆碱，使平滑肌松弛噻托溴铵选择性作用于M3受体。作用强度有效扩张各级气道，并具有多重作用。主要松弛大气道。8临床研究：LAMA+LABA相加作用（噻托溴铵+茚达特罗）Renard et al.Respiratory Research 2011,12:54 加大单药LABA
5、剂量并不能进一步改善FEV1，而联用LAMA或LABA，无论是当天或是7天之后都更加有效 不同患者对不同支气管舒张剂反应不同。同一患者在不同时间对同一支气管舒张剂反应不同 LAMA/LABA对支气管平滑肌有协同作用Thorax 2010;65:1086-10919Renard et al.Respiratory Research 2011,12:54新增加两个LAMA+LABA联合制剂（同一吸入装置）：奥达特罗/噻托溴铵（5mcg/5mcg,24 hours 和福莫特罗/阿地溴铵LAMA联合LABA，证实比单用对FEV1有更大的影响，比沙美特罗氟替卡松对肺功能更好改善。联合使用作用机制和作用时
6、间不同的支气管舒张剂，具有协同作用，可提高疗效，降低不良反应。协同作用提高疗效新增药物GOLD2016关于LAMA+LABA的论述10二 LAMA+LABA联用的临床研究临床研究LAMA/LABA vs LAMA vs LABAAdv Ther(2015)32:52353612Adv Ther(2015)32:523536临床研究 LAMA/LABA vs LAMA vs LABA LAMA/LABA联用，对于GOLD2级或GOLD3、4级的慢阻肺患者，FEV1改善均显著优于LAMA或LABA单用。13Adv Ther(2015)32:523536临床研究 LAMA/LABA vs LAMA
7、LAMA/LABA（噻托溴铵/福莫特罗）较单用LAMA改善深吸气量作用更强，作用时间持续约24小时。LAMA/LABA每日一次，与每日两次作用相当。14Prim Care Respir J 2012;21(1):101-108芜地溴铵/维兰特罗：第三阶段研究15Donohue et al.Respir Res 2014;15:78OPTIMO研究GOLD2016更新治疗策略中，新增加引用一篇发表于2014年Respir Med上的文献（OPTIMO研究）16OPTIMO研究设计和结论方法：这是一项真实世界研究。914例接受支气管舒张剂和ICS维持治疗、FEV150%且急性加重次数2次/年的慢阻
8、肺患者，随访6个月。其中59%患者继续ICS治疗；而41%患者撤除ICS，继续接受两种长效支气管舒张剂规律治疗观察指标：研究开始和6个月观察期结束时，评估FEV1、CAT和急性加重发生情况结果：两组患者在基线和随访6个月时的FEV1、CAT和急性加重发生情况相似结论：在急性加重低度风险的慢阻肺患者中，撤除ICS而继续保留两种长效支气管舒张剂（LAMA+LABA）维持治疗是安全的（27%患者撤激素后继续使用LAMA+LABA）17研究人数：103386例研究性质：回顾性病例对照研究患者特征：年龄大于55岁COPD患者，1990年至2005年使用ICS治疗，至少使用一种呼吸系统药物如2受体激动剂，
9、茶碱，异丙托溴铵或噻托溴铵和ICS，服药1年以上且1年内曾发生肺炎或至少在两个不同日期内发生肺炎Samy Suissa,et al.Cheat,2015;148(5):1177-1183ICS撤退与肺炎发生风险率的研究18ICS撤退后肺炎发生风险下降37%严重肺炎发生风险下降37%，与ICS的停用相关（RR=0.63，95%CI，0.60-0.66）19肺炎发生风险降低迅速，从第一个月的20%到第四个月的50%Samy Suissa,et al.Cheat,2015;148(5):1177-1183氟替卡松相关严重肺炎风险降低更多（RR=0.58，95%CI，0.54-0.61）布地奈德相关严
10、重肺炎风险降低更少（RR=0.87，95%CI，0.78-0.97）Samy Suissa,et al.Cheat,2015;148(5):1177-1183ICS的停用与严重肺炎的发生风险降低相关，尤其是氟替卡松20Samy Suissa,et al.Cheat,2015;148(5):1177-1183LAMA+LABA较ICS/LABA肺炎发生率更低Respirology(2015)20,11531159LAMA/LABA肺炎发生率低于ICS/LABA21LAMA+LABA联用的临床依据小结多项临床研究证实：LAMA+LABA较单一支扩剂更好改善肺功能；在改善患者健康状况，减少急性加重发
11、生率以及在改善肺功能方面优于ICS/LABA。对于低风险慢阻肺稳定期患者可撤除激素，继续长期使用单一支扩剂（LAMA或LABA)，维持疗效；对于重度及以上患者（FEV150%)三药联合撤激素后，LAMA+LABA未增加急性加重风险ICS的停用与严重肺炎的发生风险降低相关，荟萃分析也证实LAMA+LABA较ICS/LABA肺炎发生率更低222016,5,3023茚达特罗-格隆溴铵组和沙美特罗-氟替卡松组在所有急性加重（轻、中及重度）率比比较茚达特罗-格隆溴铵组1680 例患者，沙美特罗-氟替卡松组1682例患者，研究表明在降低COPD所有急性加重的年发生率上，茚达特罗-格隆溴铵组不仅不劣于且优于
12、沙美特罗-氟替卡松组，降低 11%(3.59 vs.4.03;rate ratio,0.89;95%confidence interval CI,0.83 to 0.96;P=0.003)24茚达特罗-格隆溴铵组和沙美特罗-氟替卡松组在第一次急性加重（所有程度，中重度及重度）的风险比比较茚达特罗-格隆溴铵组第一次急性加重的发生时间优于沙美特罗-氟替卡松组(71天 95%CI,60 to 82 vs.51天 95%CI,46 to57，风险比 0.84 95%CI,0.78 to 0.91,意味风险降低16%;P0.001).茚达特罗-格隆溴铵组年发生中重度急性加重的风险更低(0.98 vs.1
13、.19;率比,0.83;95%CI,0.75 to 0.91;P0.001),且首次中重度加重发生的间隔时间更长。(风险比,0.78;95%CI,0.70 to 0.86;P0.001),在首次重度加重发生的间隔时间亦更长。(风险比,0.81;95%CI,0.66to 1.00;P=0.046).25茚达特罗-格隆溴铵组和沙美特罗-氟替卡松组安全性比较两组不良事件和死亡无统计学意义差别，茚达特罗-格隆溴铵组肺炎发生率为3.2%而沙美特罗-氟替卡松组为 4.8%(P=0.02).262015,1027 研究性质：荟萃分析 患者特征：慢阻肺患者 药物使用：LAMA+LABA或LABA+ICS 观察
14、指标：肺功能，TDI值，急性加重率，肺炎发生率，副反应，全因死亡率，SGRQ值研究方法281、FEV1谷值：分析7项随机临床试验中4648例可知，与LABA+ICS相比，LAMA+LABA升高了76mL，大于最小临床差异值50mL；meta分析显示具有中度异质性（I2=68%），具有药物差异的亚组间分析显示其具有很强的异质性（I2=87.8%），亚组内几乎无异质性，证明异质性是药物差异导致研究结果-meta分析292、SGRQ值：分析5项随机对照试验中3382例可知，与LABA+ICS相比，LAMA+LABA降低了1.54（I2=75%），但无临床统计学意义研究结果-meta分析303、TDI
15、值：分析4项随机对照试验中2666例可知，与LABA+ICS相比，LAMA+LABA提高了0.38（I2=49%），但无临床统计学意义研究结果-meta分析314、副反应：分析7项随机对照试验中4648例可知，不良反应相近（OR=0.90，I2=0%）；分析8项随机对照试验中4691例可知，严重不良反应相近（OR=0.84，I2=22%）；分析6项随机对照试验中3425例可知，因不良反应引起的中止率相近（OR=0.76，I2=0%）研究结果-meta分析325、急性加重：分析4项随机对照试验中2529例可知，LAMA+LABA急性加重率更低（OR=0.77）。研究结果-meta分析336、肺炎
16、：分析4项随机对照试验中2666例可知，LAMA+LABA肺炎发生率更低且无异质性（OR=0.28，I2=0%）。研究结果-meta分析347、全因死亡率：8项随机对照试验中只有12例死亡，分析8项随机对照试验中4691例可知，全因死亡率相近（OR=1.00，I2=0%）。研究结果-meta分析35与LABA+ICS相比，LAMA+LABA组FEV1谷值提升了71mL，TDI值提高了0.38，急性加重率更低（OR=0.77），肺炎发生率更低（OR=0.28），副反应发生频率、严重副反应发生频率、副反应引起的试验中止，全因死亡率和SGRQ值均无显著差异，LAMA+LABA可能是治疗COPD更好的
17、选择。结 论36三 LAMA+LABA临床使用建议37GOLD2016：LAMA+LABA是慢阻肺稳定期BD组患者的可选方案38患者疾病特征肺功能分级首选方案可选方案A急性加重风险低症状更少GOLD12 SABA 或SAMALAMA或LABA或 SABA+SAMAB急性加重风险低症状更多GOLD12LAMA或LABALAMA+LABAC急性加重风险高症状较少GOLD34LAMA或ICS/LABALAMA+LABA或 LAMA+PDE-4抑制剂或LABA+PDE-4抑制剂D急性加重风险高症状较多GOLD34LAMA和或ICS/LABALAMA+LABA或 ICS/LABA+PDE-4抑制剂或 I
18、CS/LABA+LAMA或LAMA+PDE-4抑制剂39多种LAMA/LABA复合制剂已进入III 期临床研究40临床使用建议中重度慢阻肺患者单一使用支扩剂控制不佳或欲获得充分治疗的，建议联合LAMA+LABA。重度及以上单纯慢阻肺患者建议初始联合LAMA+LABA。使用LAMA+LABA+ICS或LABA+ICS单纯慢阻肺患者稳定期撤激素治疗，继续联合使用LAMA+LABA。ICS慎用患者如，结核、糖尿病、骨质疏松等，或者使用ICS发生不良反应患者如，口腔念珠菌感染等，建议换用LAMA+LABA。4142小 结LAMA+LABA联用具有理论基础LAMA+LABA联用具有临床基础多项研究提示激素撤退使用LAMA+LABA是有效安全的GOLD2016指南推荐LAMA+LABA应用于慢阻肺稳定期B-D级患者的治疗43谢 谢!44
