1、CSNO申请的临床研究报道申请的临床研究报道脑转移瘤脑转移瘤患有侵袭性恶性肿瘤的成人中多达患有侵袭性恶性肿瘤的成人中多达40%会出现脑转移会出现脑转移 最常出现脑转移的原发肿瘤是肺癌（约最常出现脑转移的原发肿瘤是肺癌（约50%）、乳腺）、乳腺癌（癌（15%20%）及黑色素瘤（及黑色素瘤（10%15%）预后极差，绝大多数患者在短时间内出现脑水肿，继预后极差，绝大多数患者在短时间内出现脑水肿，继之出现颅内压增高症状之出现颅内压增高症状 若不治疗，中位生存时间仅为若不治疗，中位生存时间仅为12个月个月 Nathoon,et al.J Clin Pathol,2005脑转移瘤的危害是毁灭性的1.Spe
2、rduto et al.Int J Biol Phys.2008.2.2.Brastianos et al.JNCCN.2013.时间（月）生存率/%几个随机试验中1000例新诊断患者，分为不同预后组的生存曲线，其中最差预后组中位生存期是2.6个月，最好的预后组中位生存期也只有11个月 约50%的脑转移肿瘤患者随着颅内病情的进展而死亡脑转移瘤的主要治疗方法 手术治疗 全脑放疗(WBRT)立体定向放疗(SRS)抗肿瘤药物治疗抗肿瘤药物治疗化疗化疗靶向治疗 原发肿瘤的治疗 肾上腺皮质激素 支持治疗 NCCN指南关于脑转移瘤的管理指南关于脑转移瘤的管理NCCN指南(2015年第1版)：1-3个转移病
3、灶临床评估临床评估新诊断或稳定的全身性疾病或存在合理的全身性治疗方案考虑最好的支持/姑息治疗或全脑放疗全脑放疗和/或立体定向放疗无合适治疗方案的全身弥散性疾病治疗治疗可切除的不可切除的手术切除然后全脑放疗（1级）或立体定向放疗（2B级）或立体定向放疗+全脑放疗或单独立体放疗NCCN指南关于脑转移瘤的管理NCCN指南(2015年第1版)：1-3个转移病灶复发复发1年内每2-3个月MRI复查，观察临床表现随访随访治疗治疗复发位置：非原发病灶原发病灶复发位置：原发病灶以前只有手术治疗以前全脑治疗或立体定向放疗1-3个病灶3个病灶全脑放疗或考虑化疗化疗手术或单剂或分次立体定向放疗或全脑放疗或考虑化疗化
4、疗手术或单剂或分次立体定向放疗或全脑放疗或考虑化疗化疗手术或单剂或分次立体定向放疗或考虑化疗化疗NCCN指南关于脑转移瘤的管理NCCN指南(2015年第1版)：1-3个转移病灶复发复发治疗治疗考虑最好的支持/姑息治疗或全脑放疗全身性疾病进展，有限的全身性治疗方案并且PS较差考虑最好的支持/姑息治疗或如果之前的放疗有效进行再次放疗以前无全脑放疗以前有全脑放疗NCCN指南关于脑转移瘤的管理NCCN指南(2015年第1版)：3个转移病灶临床临床表现表现一线一线治疗治疗诊断诊断检查检查立体定向或开放活检CT或MRI扫描3个转移病灶有已知的癌症史再诊断分类CNS病灶没有已知的癌症史胸部x-光片或CT腹部
5、或骨盆CT可考虑FDG-PET其他方法无活检组织立体定向或开放活检全脑放疗或立体定向放疗NCCN指南关于脑转移瘤的管理NCCN指南(2015年第1版)：3个转移病灶复发复发治疗治疗考虑最好的支持/姑息治疗或再次放疗1年内每2-3个月MRI复查，观察临床表现手术或再次放疗或化疗化疗复发随访随访全身性疾病进展，有限的全身治疗方案稳定的全身性疾病，或合理的全身治疗方案脑转移瘤的治疗脑转移瘤的治疗全脑放疗：已是标准治疗方式，中位生存期延长全脑放疗：已是标准治疗方式，中位生存期延长4.2个个月左右月左右 立体定向放射治疗、手术治疗立体定向放射治疗、手术治疗:少于三枚转移灶少于三枚转移灶化疗：大部分药物无
6、法通过血脑屏障，且具有较为严化疗：大部分药物无法通过血脑屏障，且具有较为严重的神经不良反应重的神经不良反应 靶向治疗：与原发病灶的病理性质、基因表达相关靶向治疗：与原发病灶的病理性质、基因表达相关（如：非小细胞肺癌，等）（如：非小细胞肺癌，等）目前治疗模式未能满足脑转移瘤的临床需求 大部分肿瘤是高度恶性的 占肿瘤患者的25%大部分转移来源于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤 当全身治疗应用增加时，发病率也逐渐上升治疗环节中的主要部分全脑放疗的毒性反应接受三个月治疗后，88%患者的神经系统损害与全脑放疗有关16个月治疗后，34%患者会有脑白质病与脑萎缩等症状继发肿瘤脑血管疾病1.Brown et al.AS
7、CO 2015.因此，需要有效的全身治疗措施来降低放疗反应甚至取代全脑放疗全身治疗所面临的挑战前瞻性临床研究较少研究动力不足大部分脑转移瘤患者已经在接受数种治疗方式全身治疗过程中频繁的死亡率影响到了其对颅内疾 患的效果评估原发肿瘤与脑转移瘤遗传信息的相关性是未知的NCCN指南推荐TMZ为治疗脑转移的化疗药局限性（病灶数1-3）或多发性（病灶数3）转移复发治疗：根据原发肿瘤的治疗方案治疗 卡莫司汀晶片 替莫唑胺替莫唑胺5/28方案方案 大剂量甲氨蝶呤（乳腺癌和淋巴瘤）卡培他滨 拉帕替尼，顺铂，依托泊苷（乳腺癌）拓扑替康（小细胞性肺癌）伊匹单抗（黑色素瘤）BRAF抑制剂（黑色素瘤）达拉菲尼维罗菲尼
8、NCCN指南（2015年第1版）大脑和脊髓肿瘤全身性治疗的原则：替莫唑胺替莫唑胺（泰道）（泰道）第二代口服烷化剂第二代口服烷化剂 小分子、脂溶性，可透过血脑屏障小分子、脂溶性，可透过血脑屏障生物利用度近生物利用度近100%lMTIC进一步分解为甲基化重氮阳离子，将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，阻断DNA合成及修复，从而杀伤肿瘤细胞9。替莫唑胺体内代谢产物109 Wesolowski JR et al.Temozolomide(Temodar).AJNR Am J Neuroradiol 31:1383-84.Sep2010.10 Denny BJ et al.NMR and Mol
9、ecular Modeling Investigation of the Mechanism of Activation of the Antitumor Drug Temozolomide and Its Interaction with DNA.Biochemistry Vol.33,No.31.1994;33:9045-9051.73-甲基-（三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺替莫唑胺（泰道）（泰道）:体循环生理Ph条件下,自发水解成MTIC6,9,10 NNONNCNH2NOCH3pH 7.0自动水解NNONNCNH2NHCH3ONNCNH2NH2替莫唑胺MTICAIC甲基重氮烷阳离子+N
10、NCH3替莫唑胺的前药口服后迅速被小肠吸收，由于分子量小（194 Da），能很快透过血脑屏障。随即在细胞内自发水解成MTIC，MTIC进一步分解为甲基化重氮阳离子，将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，阻断DNA合成及修复，从而杀伤肿瘤细胞9。8 Mutter N et al.Temozolomide:a milestone in neuro-oncology and beyong?Expert Rev.Anticancer Ther.2006(8):1187-1204.9 Wesolowski JR et al.Temozolomide(Temodar).AJNR Am J Neuro
11、radiol 31:1383-84.Sep2010.替莫唑胺的作用机制96替莫唑胺（泰道）（泰道）:体循环生理Ph条件下自发水解细胞凋亡DNA甲基化细胞核细胞质替莫唑胺3-甲基-（三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺研究一：研究一：II期随机研究期随机研究52例脑转移瘤患者，随机分为替莫唑胺联合例脑转移瘤患者，随机分为替莫唑胺联合全脑放疗组及单纯全脑放疗组进行病例对全脑放疗组及单纯全脑放疗组进行病例对照研究照研究联合治疗组联合治疗组vs单纯放疗组单纯放疗组客观缓解率：客观缓解率：96%vs 67%中位生存期：中位生存期：8.6 月月 vs 7.0月月 Antonadou D,et al.J Clin
12、Oncol,2002,20(17):3644-3650研究二：多病种实体瘤前瞻性研究研究二：多病种实体瘤前瞻性研究59例不同原发灶的脑转移瘤患者例不同原发灶的脑转移瘤患者 肺癌：肺癌：22例（例（37%）；乳腺癌：；乳腺癌：21例（例（35%）；其他：结直肠癌、恶性黑）；其他：结直肠癌、恶性黑色素瘤或卵巢癌色素瘤或卵巢癌 16例（例（28%）接受全脑放疗和口服替莫唑胺（接受全脑放疗和口服替莫唑胺（75mg/m2/d）10天，天，随后增加替莫唑胺剂量（随后增加替莫唑胺剂量（150mg/m2/d）6个周期个周期CR：5例，例，PR:21例，例，SD:18例例总缓解率总缓解率:45%，中位生存期，中
13、位生存期:13个月个月 Raffaele Addeo,et al.BMC Cancer.2007,7:18-23.研究三：研究三：II期随机对照研究期随机对照研究一项纳入一项纳入82例脑转移瘤患者的例脑转移瘤患者的II期随机对照研究期随机对照研究替莫唑胺联合全脑放疗组替莫唑胺联合全脑放疗组vs单纯放疗组单纯放疗组TNP（time to neurologic progression,TNP，颅，颅内内/中枢进展时间）的改善比例中枢进展时间）的改善比例联合治疗组：联合治疗组：72%vs 单纯放疗组：单纯放疗组：54%（p=0.03）Vergere,et al.Int J Radiat Oncol
14、Biol Phys,2005,61(1):185-191.研究四：研究四：NSCLC的随机对照研究的随机对照研究36例脑转移的例脑转移的NSCLC患者随机分组：患者随机分组：替莫唑胺联合全脑放疗（观察组）替莫唑胺联合全脑放疗（观察组）Vs单纯放疗（对照组）单纯放疗（对照组）刘宜敏，等.广东医学，2015，5.P=0.042研究四：研究四：NSCLC的随机对照研究的随机对照研究刘宜敏，等.广东医学，2015，5.PFS：3.9月月 vs 3.0月月（p=0.047）；）；OS：6.0月月 vs 4.9月（月（p=0.043）替莫唑胺（泰道）（泰道）治疗脑转移替莫唑胺单药治疗脑转移 ORRs：1-
15、9%恶性黑色素瘤 0%-10%肺癌 0-4%乳腺癌替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移 ORRs：48.1%-58.6%TMZ，75mg/m2/天，同步全脑放疗（WBI）+辅助TMZ化疗（200mg/m2/天，5天用药，28天为一个周期）Gamboa-Vignolle C et al.Radiother Oncol,2012 Feb,102(2),187-191NSCLC脑转移的Meta分析替莫唑胺联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌替莫唑胺联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌共纳入共纳入4个随机对照试验个随机对照试验替莫唑胺联合全脑放疗替莫唑胺联合全脑放疗vs单纯全脑放疗单纯全脑放疗客观缓解率：前者是后
16、者的客观缓解率：前者是后者的1.55倍（倍（p=0.03）血液学不良反应（血液学不良反应（3 4度骨髓抑制）发生率：度骨髓抑制）发生率：前者是后者的前者是后者的2.47倍（倍（p=0.08）远期疗效：远期疗效：两组间生存获益两组间生存获益相当相当（p=0.69）廖恺，等.中华医学杂志，2012,92（45）：3199-3203.替莫唑胺替莫唑胺（泰道）（泰道）是否可以预防脑转移发生？是否可以预防脑转移发生？一项一项II期随机，开放的临床试验期随机，开放的临床试验 IIIA、IIIB、IV期（仅胸膜期（仅胸膜/心包转移）心包转移）NSCLC化疗达化疗达SD或或P(C)R 治疗组：治疗组：TMZ
17、75mg/m2/d d1-21/Q4W 6或至或至PD 对照组：观察对照组：观察 主要终点：化疗开始主要终点：化疗开始12月是否发生脑转移月是否发生脑转移D.Hunter Boggs,et al.Clinical Lung Cancer,2014替莫唑胺替莫唑胺（泰道）（泰道）是否可以预防脑转移发生？是否可以预防脑转移发生？研究路径研究路径D.Hunter Boggs,et al.Clinical Lung Cancer,20141年脑转移发生率：年脑转移发生率：18%（TMZ组）组）vs 13%中位进展时间：中位进展时间：11.7月月 vs 10.7月月中位生存时间：中位生存时间：27.1月
18、月 vs 22.5月月结论：预防性服用替莫结论：预防性服用替莫唑胺唑胺（泰道）（泰道）不能预不能预防防NSCLC发生脑转移发生脑转移D.Hunter Boggs,et al.Clinical Lung Cancer,2014替莫唑胺替莫唑胺（泰道）（泰道）联合全脑放联合全脑放疗疗上述研究显示：上述研究显示：对于来自不同原发部位的脑转移瘤患者，替莫唑胺对于来自不同原发部位的脑转移瘤患者，替莫唑胺均能取得一定疗效均能取得一定疗效 与全脑放疗联用，替莫唑胺显示出放疗增敏作用，与全脑放疗联用，替莫唑胺显示出放疗增敏作用，部分研究显示出延长生存的趋势部分研究显示出延长生存的趋势但是但是,不同人群对联合治
19、疗模式的获益存在差异不同人群对联合治疗模式的获益存在差异上述报道中替莫唑胺上述报道中替莫唑胺（泰道）（泰道）联合全脑放疗的联合全脑放疗的疗效差异疗效差异 客观缓解率的差异：客观缓解率的差异：45%96%延长中位进展时间的差异：延长中位进展时间的差异：不延长不延长6月月 延长中位生存时间的差异：延长中位生存时间的差异：不延长不延长13月月 不能预防不能预防NSCLC发生脑转移发生脑转移目前的研究方向目前的研究方向 探索脑转移瘤对治疗敏感性差异的原因探索脑转移瘤对治疗敏感性差异的原因 寻找适合替莫唑胺联合全脑放疗的人群寻找适合替莫唑胺联合全脑放疗的人群 优化替莫唑胺配合放射治疗的给药方案优化替莫唑
20、胺配合放射治疗的给药方案（同步给药剂量（同步给药剂量+维持给药剂量，维持治疗维持给药剂量，维持治疗周期数，等）周期数，等）我院正在开展的相关研究我院正在开展的相关研究MGMT基因启动子的甲基化状态与脑转移瘤患者替莫基因启动子的甲基化状态与脑转移瘤患者替莫唑胺唑胺（泰道）（泰道）治疗联合全脑放疗的疗效关系研究治疗联合全脑放疗的疗效关系研究MGMT O6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤DNA 甲基转移酶甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)DNA 损伤修复基因损伤修复基因 胶质瘤组织中的胶质瘤组织中的MGMT表达存在差异，进表达存在差异，进而表现
21、出对替莫唑胺敏感性的差异而表现出对替莫唑胺敏感性的差异 替莫唑胺的前药口服后迅速被小肠吸收，由于分子量小（194 Da），能很快透过血脑屏障。随即在细胞内自发水解成MTIC，MTIC进一步分解为甲基化重氮阳离子O6-MeG，将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，阻断DNA合成及修复，从而杀伤肿瘤细胞9。8 Mutter N et al.Temozolomide:a milestone in neuro-oncology and beyong?Expert Rev.Anticancer Ther.2006(8):1187-1204.9 Wesolowski JR et al.Temozol
22、omide(Temodar).AJNR Am J Neuroradiol 31:1383-84.Sep2010.替莫唑胺（泰道）（泰道）的作用机制6体循环生理Ph条件下自发水解细胞凋亡DNA甲基化细胞核细胞质替莫唑胺3-甲基-（三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺肿瘤细胞肿瘤细胞MGMT过表达：将替莫唑胺的代谢产物过表达：将替莫唑胺的代谢产物(O6-methylguanine，O6-MeG)复合物复合物 从从DNA 移除，使肿瘤细胞逃逸移除，使肿瘤细胞逃逸烷化基团的损伤，产生对替莫唑胺的耐药烷化基团的损伤，产生对替莫唑胺的耐药选择选择MGMT作为研究基因的依据作为研究基因的依据 启动子甲基化与表达差异
23、：影响高级别胶启动子甲基化与表达差异：影响高级别胶质瘤的化疗敏感性（详见神经外科胶质瘤质瘤的化疗敏感性（详见神经外科胶质瘤治疗规范与共识）治疗规范与共识）基因表达与多种恶性实体瘤的发生、发展基因表达与多种恶性实体瘤的发生、发展高度相关高度相关 与脑转移瘤的发生、治疗敏感性尚待明确与脑转移瘤的发生、治疗敏感性尚待明确MGMT的表达与恶性肿瘤的表达与恶性肿瘤 在不同肿瘤中活性不同，最高为乳腺癌（在不同肿瘤中活性不同，最高为乳腺癌（47%-96%）NSCLC：MGMT表达阴性者表达阴性者OS相对较长（相对较长（p0.01）胃癌、食管癌、膀胱癌：胃癌、食管癌、膀胱癌：MGMT表达的缺失与发表达的缺失与
24、发病率、预后相关病率、预后相关 卵巢癌：与组织学类型和临床分期无关，但与病卵巢癌：与组织学类型和临床分期无关，但与病理分级有关理分级有关Chen et al.Strait pharmaceutical Journal，2011MGMT的启动子甲基化状态与表达的启动子甲基化状态与表达 甲基化甲基化MGMT 自身性能自身性能降低降低甚至甚至沉沉默默蛋白表达显著蛋白表达显著减少减少DNA的烷化的烷化损伤损伤肿瘤对亚硝脲类药物及替莫唑胺肿瘤对亚硝脲类药物及替莫唑胺的的敏感性增加敏感性增加 非非甲基化甲基化MGMT 自身性能自身性能升高升高蛋蛋白表达显著白表达显著增多增多逃逸逃逸DNA的烷化损的烷化损伤
25、伤肿瘤对亚硝脲类药物及替莫唑胺的肿瘤对亚硝脲类药物及替莫唑胺的敏感性敏感性降低降低，甚至，甚至耐药耐药研究内容研究内容（1）通过）通过MS-PCR方法检测肿瘤组织及外周血中方法检测肿瘤组织及外周血中MGMT基因启动子甲基化状态，免疫组化法检测基因启动子甲基化状态，免疫组化法检测肿瘤组织肿瘤组织MGMT蛋白的表达蛋白的表达（2）分析肿瘤组织）分析肿瘤组织/外周血中外周血中MGMT基因启动子甲基因启动子甲基化状态基化状态/蛋白表达的相关性蛋白表达的相关性（3）研究肿瘤组织）研究肿瘤组织/外周血中外周血中MGMT基因启动子甲基因启动子甲基化不同状态对脑转移瘤患者接受替莫唑胺联合基化不同状态对脑转移瘤
26、患者接受替莫唑胺联合全脑放疗的临床疗效全脑放疗的临床疗效预期结果预期结果（1）验证）验证MGMT基因启动子甲基化对蛋白表达具基因启动子甲基化对蛋白表达具有抑制效应有抑制效应（2）分析肿瘤组织中与外周血中）分析肿瘤组织中与外周血中MGMT基因启动基因启动子甲基化状态一致性子甲基化状态一致性（3）明确）明确MGMT基因启动子甲基化状态及蛋白表基因启动子甲基化状态及蛋白表达是否可作为替莫唑胺治疗脑转移瘤的预测指标，达是否可作为替莫唑胺治疗脑转移瘤的预测指标，为实现脑转移瘤患者的个体化治疗提供理论和实为实现脑转移瘤患者的个体化治疗提供理论和实践依据践依据 研究方法研究方法 MGMT基因甲基化状态的测定
27、基因甲基化状态的测定 MGMT蛋白表达的检测蛋白表达的检测 全脑放疗全脑放疗 替莫唑胺替莫唑胺（泰道）（泰道）MGMT基因甲基化状态的测定基因甲基化状态的测定 提取待测标本或外周血基因组提取待测标本或外周血基因组DNA紫外线分光光度仪测浓度计算含量紫外线分光光度仪测浓度计算含量1ug DNA用用DNA Modification Kit 修饰试剂盒对组织修饰试剂盒对组织DNA进行亚硫酸盐修进行亚硫酸盐修饰饰根据修饰后甲基化和非甲基化根据修饰后甲基化和非甲基化DNA序列的改变不同设计两对引物：序列的改变不同设计两对引物：甲基化上游引物为：甲基化上游引物为：5-TTTCGACGTTCGTAGGTTT
28、TCGC-3，下游引物为：，下游引物为：5-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-3 非甲基化上游引物为：非甲基化上游引物为：5-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTGT-3；下；下游引物为：游引物为：5-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-3PCR采用采用25ul体系，退火温度采用体系，退火温度采用66以正常外周血淋巴细胞以正常外周血淋巴细胞DNA、经测序验证、经测序验证MGMT启动子区域甲基化的启动子区域甲基化的A549细胞系细胞系DNA分别作非甲基化和甲基化的阳性对照分别作非甲基化和甲基化的阳性对照灭菌超纯水代替模板灭菌超纯水代替模板DNA为
29、空白对照为空白对照 MGMT蛋白表达的检测蛋白表达的检测 肿瘤组织切片，厚肿瘤组织切片，厚5um，常规脱蜡至水，常规脱蜡至水，于柠檬酸盐修复液中加热于柠檬酸盐修复液中加热5min后冷却，滴后冷却，滴加已稀释的鼠抗加已稀释的鼠抗MGMT单克隆抗体单克隆抗体（1:50），按标准），按标准ABC发步骤发步骤DAB显色，显色，苏木素复染，中性树脂封片。染色强度分苏木素复染，中性树脂封片。染色强度分别为阴性、弱阳性、中等阳性和强阳性。别为阴性、弱阳性、中等阳性和强阳性。脑转移瘤患者的全脑放疗脑转移瘤患者的全脑放疗 6 MV X线常规技术放射治疗，总剂量线常规技术放射治疗，总剂量DT：30Gy，分次剂量，
30、分次剂量DT：3.0Gy，常规分割照，常规分割照射，射，23周完成。周完成。(30Gy/10F/1215d）本研究中替莫唑胺本研究中替莫唑胺（泰道）（泰道）的用法的用法 同步化疗：放疗第同步化疗：放疗第1天开始口服替莫唑胺，天开始口服替莫唑胺，剂量剂量75mg/m2/d，d1-15 辅助化疗：如耐受性好、经济允许：休息辅助化疗：如耐受性好、经济允许：休息28天后，天后，150mg/m2/d，d1-5，Q28d，服，服用用12疗程后评价疗程后评价;有效可有效可4-6疗程疗程安全性与疗效评价安全性与疗效评价 治疗期间每周检查血常规及生化治疗期间每周检查血常规及生化 治疗结束后治疗结束后1月内复查颅
31、脑增强月内复查颅脑增强MRI评价近评价近期疗效期疗效 12月后再次复查颅脑月后再次复查颅脑MRI评价，此后每评价，此后每3月复查颅脑月复查颅脑MRI 观察指标：客观缓解率和观察指标：客观缓解率和OS纳入标准纳入标准 原发灶病理诊断明确为恶性肿瘤 颅脑CT/MRI检查诊断为脑转移瘤 不限年龄、性别、原发疾病病种 可耐受全脑放疗 同意服用替莫唑胺同步化疗（部分患者如因病情需要，可在全脑照射结束后对孤立病灶进行推量）排除标准排除标准 同步全身静脉化疗 同步分子靶向治疗（如肺癌EGFR-TKI等）特殊内分泌药物治疗（如氟维司群等）不愿同步使用替莫唑胺治疗治疗概况治疗概况 16例入组患者均顺利完成同步治
32、疗 CNS缓解率：81.3%7例观察时间内出现进展：其中位进展时间5.0月；全部16例患者的中位进展时间尚未观察到 2例死亡，OS分别为2.0月、8.0月MGMT检测 所有患者均已取外周血提取DNA 初治非外院患者蜡块于本院病理科保存 为尽量排除因试剂、仪器及操作等因素致检测结果偏差，拟完成入组目标（n=3050）后统一检测病例介绍病例介绍 病例一：患者丁XX，女，65岁 诊断：左肺腺癌化疗及靶向治疗后 2015-05颅脑MRI：多发脑转移 WBRT+TMZ（泰道）（泰道）2015-05-19 治疗前2015-06-18 治疗后2015-05-19 治疗前治疗前2015-06-18 治疗后治疗
33、后2015-05-19 治疗前2015-06-18 治疗后2015-05-19 治疗前治疗前2015-06-18 治疗后治疗后2015-05-19 治疗前2015-06-18 治疗后2015-05-19 治疗前治疗前2015-06-18 治疗后治疗后2015-05-19 治疗前2015-06-18 治疗后2015-05-19 治疗前治疗前2015-06-18 治疗后治疗后2015-09起：当地复查起：当地复查MRI提示无进展提示无进展病例介绍病例介绍 病例二：患者汪XX，男，62岁 诊断：左肺小细胞癌双肺内、多发骨转移化疗后 2015-03颅脑MRI：多发脑转移 WBRT+TMZ（泰道）（泰道
34、）2015-03-11 治疗前治疗前2015-04-25 治疗后治疗后2015-03-11 治疗前治疗前2015-04-25 治疗后治疗后2015-03-11 治疗前治疗前2015-04-25 治疗后治疗后2015-03-11 治疗前治疗前2015-04-25 治疗后治疗后2015-12：多发肺内、肝转移；：多发肺内、肝转移；颅内无进展；颅内无进展；2016-01起：内科化起：内科化疗中疗中思考和反思思考和反思 Take Home Massage 颅内病灶的退缩为全脑放疗+替莫唑胺的协同作用，不可单一归结为替莫唑胺的作用 颅内病灶的退缩程度不同，除与MGMT启动子甲基化差异相关，还与病理类型不
35、同、放疗敏感性的差异有关 对生存的影响仍需完善的随访资料加以明确 其他相关因素小结 对于来自不同原发部位的实体瘤脑转移患者，替莫唑胺均对于来自不同原发部位的实体瘤脑转移患者，替莫唑胺均能取得一定疗效能取得一定疗效 与全脑放疗联用，替莫唑胺显示出放疗增敏作用，部分研与全脑放疗联用，替莫唑胺显示出放疗增敏作用，部分研究显示出延长生存的趋势究显示出延长生存的趋势 不同人群对联合治疗模式的获益存在差异不同人群对联合治疗模式的获益存在差异 提前使用替莫唑胺不能预防提前使用替莫唑胺不能预防NSCLC发生脑转移发生脑转移 替莫唑胺治疗脑转移瘤的耐药机制、最适给药方法等，需替莫唑胺治疗脑转移瘤的耐药机制、最适给药方法等，需进一步研究进一步研究
