透析相关性淀粉样变-ppt课件.ppt

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1、透析相关性淀粉样变 背景 血液透析是各种终末期肾病患者维持生命的重要治疗血液透析是各种终末期肾病患者维持生命的重要治疗方法。近年来,随着血液透析技术的改善,维持性血方法。近年来,随着血液透析技术的改善,维持性血液透析患者长期存活率越来越高。与此同时,与血液液透析患者长期存活率越来越高。与此同时,与血液透析相关的各种并发症逐渐呈现,透析相关的各种并发症逐渐呈现,其中,骨关节病变其中,骨关节病变是其主要并发症之一。是其主要并发症之一。 研究发现,在骨关节病变中,除了肾性骨病外,还研究发现,在骨关节病变中,除了肾性骨病外,还存在其他一系列骨关节病表现。目前认为,骨关节周存在其他一系列骨关节病表现。目

2、前认为,骨关节周围的淀粉样沉积是其主要发病原因,因此也将这类病围的淀粉样沉积是其主要发病原因,因此也将这类病变称之为透析相关性淀粉样变骨关节病(变称之为透析相关性淀粉样变骨关节病(DRAODRAO)。)。l1975 1975 年年Warren Warren 报告长期透析患者出现腕管综合征,报告长期透析患者出现腕管综合征,腕管组织中有淀粉样蛋白沉积。腕管组织中有淀粉样蛋白沉积。l1985 1985 年年Gejyo Gejyo 等证实这淀粉样沉积物中的主要成分等证实这淀粉样沉积物中的主要成分是是2-2-微球蛋白微球蛋白(2-microglobulin(2-microglobulin,2-M)2-M

3、),故称,故称2-2-微球蛋白淀粉样变。微球蛋白淀粉样变。 概念 透析相关性淀粉样变(dialysis related amyloidosis,DRA)dialysis related amyloidosis,DRA) 长期透析患者的常见而严重的并发症,主要表现为关节和关节周围组织的淀粉样沉积, 导致骨和关节的致残性病变。 临床表现 腕管综合征(carpal tunnel syndrome) 骨关节病 破坏性脊柱关节病 囊性骨损害与病理性骨折 全身性淀粉样变 国外报道,血液透析患者透析在2-4年、4-7年、7-13年、13年以上,淀粉样变的发生率分别是33%、50%、90%和100%。对于腹透

4、患者的研究中,淀粉样变在透析过程小于2年,2-4年、4-7年,发生率分别是20%、30%、50%。流行病学l2-2-微球蛋白淀粉样变性透析前或透析后均可发生,腕微球蛋白淀粉样变性透析前或透析后均可发生,腕管综合征和淀粉样关节病的发生率与透析时间长短有管综合征和淀粉样关节病的发生率与透析时间长短有关。关。l在透析的前在透析的前5 5 年,这些并发症的发生率低于年,这些并发症的发生率低于5%5%,10 10 年年后高达后高达65%65%。15 15 年后可达年后可达75%75%100%100%,发病频率随年,发病频率随年龄增长而增加。男女患病大致相似。龄增长而增加。男女患病大致相似。一、透析相关性

5、淀粉样变的发病机制二、透析相关性淀粉样变的临床表现三、与2微球蛋白淀粉样变相关的危险因素四、透析相关淀粉样变的诊断五、透析相关性淀粉样变的治疗与预防内容提要l2-M2-M潴留潴留 2-M的分子量为11800,能被肾小球滤过,在肾小管内被代谢掉。 长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失,而一般血透只能清除分子量在500 以下的物质,所以病人血清2-M的含量上升,约为正常人的60 倍。其慢性聚集是造成透析性骨关节病的主要原因。一、透析相关性淀粉样变的发病机制l2-M2-M结构改变及生物作用结构改变及生物作用 蛋白质的氨基端,经非酶性糖基化反应,被晚期糖基化的终末产物(Advanced glycosy

6、lation end product,AGE)修饰形成AGE-2m,这种酸性2-M具有很强的相互交联作用和趋化能力,最终形成淀粉样变2-M(A2m)。 AGE-2m在局部沉积,其抗原决定簇可被巨噬细胞表面的特异性受体所识别,并对单核细胞具有趋化能力,能够刺激巨噬细胞释放炎症因子,这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原的能力。 AGE修饰的2-M激活破骨细胞或使其微环境发生改变,刺激破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失,由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成。l透析膜的生物不相容性透析膜的生物不相容性 生物不相容性可导致激活补体旁路途径,产生C5a、C3a 和C5b,从而使巨噬细胞活化,产生并释放炎性细胞

7、因子和活性氧等物质。IL-1、IL-6、TNF使骨转换率增加,促使基质蛋白破坏引起骨囊性变。 生物不相容性使机体免疫功能低下,反复出现炎症反应,在原位形成AGE-2m,巨噬细胞摄取淀粉样物前体2-M和AGE-2m,基质蛋白同时被破坏造成淀粉样变。二、透析相关性淀粉样变的临床表现l透析相关淀粉样变分为三期: 期期初发的轻症期以腕管综合征、四肢多发性关初发的轻症期以腕管综合征、四肢多发性关节炎为主体(透析开始节炎为主体(透析开始010010年);年); 期期中等病期为腕管综合征的复发,出现明显的中等病期为腕管综合征的复发,出现明显的骨囊肿(透析骨囊肿(透析518518年);年); 期期重症期不仅在

8、手关节出现骨囊肿,上腕骨骨重症期不仅在手关节出现骨囊肿,上腕骨骨头、股骨头也出现骨囊肿,发生病理性骨折,由于破头、股骨头也出现骨囊肿,发生病理性骨折,由于破坏性脊椎关节病而发生四肢麻痹,关节挛缩,消化道坏性脊椎关节病而发生四肢麻痹,关节挛缩,消化道也发生淀粉样沉积也发生淀粉样沉积( (透析开始透析开始1818年以上年以上) )。1、腕管综合征(carpal tunnel syndrome,CTS)carpal tunnel syndrome,CTS) 腕管是腕掌部的一个骨-纤维管,腕管在手腕掌桡侧,由腕骨和腕横韧带构成。 由于腕管内容积减少或压力增高,使正中神经在管内受压,以桡侧个手指麻木、疼

9、痛,夜间或清晨较明显,疼痛有时放射到肘;有时拇指外展、对掌无力,动作不灵活为主要表现而形成的综合征。 多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现,主要由2-微球蛋白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韧带(图18-4-1),造成腕管腔相对狭小,腕管内压上升,正中神经受压所致。 临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩和功能障碍。叩击腕部正中神经不仅可引起局部疼痛,而且可引起远离叩击部位的正中神经分布区域的疼痛和感觉迟钝 (Tinel 征阳性)。让患者手腕屈曲,两手相对,则可引起食指、中指和环指桡侧感觉丧失(Phalens 征阳性)。如病变持续压迫将会发展为掌部关节病变、运动障碍、鱼际肌萎

10、缩,最后手功能丧失(图 18-4-2)。 2 2、淀粉样骨关节病、淀粉样骨关节病 在长期血液透析的患者中常出现骨关节病,以慢性关节疼痛为突出的临床首发症状,约占25%-50%。主要累及肩关节,多为双侧性,夜间和透析中加重。DRA患者80%有肩关节疼痛和僵硬。在单纯淀粉样物质沉积而无炎症时,往往疼痛、肿胀不明显。由于淀粉样物质沉积于旋肌腱鞘和滑膜,可致关节活动度减低。 慢性关节肿胀是慢性关节肿胀是DRA的另一类重要征象。的另一类重要征象。2-M 淀粉样沉积淀粉样沉积所致的滑膜囊肿胀,常在骨囊性病变之前发生,可累及肩、腰、所致的滑膜囊肿胀,常在骨囊性病变之前发生,可累及肩、腰、腕、肘、踝及指关节。

11、腕、肘、踝及指关节。 滑膜活检显示刚果红阳性的滑膜活检显示刚果红阳性的2-MG淀粉样沉机物。最常见于淀粉样沉机物。最常见于肩关节,可导致三角肌下脂肪垫侧向性移位及肩峰下间隙增宽。肩关节,可导致三角肌下脂肪垫侧向性移位及肩峰下间隙增宽。 超声检查有助于发现关节周围软组织和滑膜囊增厚。放射超声检查有助于发现关节周围软组织和滑膜囊增厚。放射线检查示受累关节的关节面侵蚀,关节腔狭窄。但放射学改变与线检查示受累关节的关节面侵蚀,关节腔狭窄。但放射学改变与临床症状相关性不平行。临床症状相关性不平行。3、破坏性脊柱关节病 破坏性脊柱关节病变主要累及颈椎水平,是破坏性脊柱关节病变主要累及颈椎水平,是DRA时的

12、一种时的一种致残性并发症,比较少见,通常发生于透析超过致残性并发症,比较少见,通常发生于透析超过10年以上的患者,年以上的患者,其发生率占其发生率占14.0%,病变特点常为多发性发展迅速的椎间隙变窄,病变特点常为多发性发展迅速的椎间隙变窄,伴有邻近椎板受侵蚀致骨质破坏,但无骨赘生物形成伴有邻近椎板受侵蚀致骨质破坏,但无骨赘生物形成 骨质破坏呈多发、对称分布,骨质破坏呈多发、对称分布,X线平片不易早期发现,线平片不易早期发现,CT 和和MRI有助于发现有助于发现X线平片不易显示的病变。线平片不易显示的病变。 如病变累及棘突关节,少数棘突后弓受累者可导致脊椎移位、脊如病变累及棘突关节,少数棘突后弓

13、受累者可导致脊椎移位、脊髓脊神经根病甚至脊髓压迫等神经系统并发症。放射影像学改变髓脊神经根病甚至脊髓压迫等神经系统并发症。放射影像学改变出现的较早,但临床常常无明显症状或仅有轻微的疼痛、僵硬感,出现的较早,但临床常常无明显症状或仅有轻微的疼痛、僵硬感,偶可引起严重的神经并发症。偶可引起严重的神经并发症。 其他周围大关节的破坏性关节病变也往往呈多发性,以关节其他周围大关节的破坏性关节病变也往往呈多发性,以关节间隙变窄为特征,伴或不伴关节附近的软骨下骨囊性损害。间隙变窄为特征,伴或不伴关节附近的软骨下骨囊性损害。由于由于病变可呈快速进行性加重病变可呈快速进行性加重(几个月内几个月内),早期诊断至关

14、重要。,早期诊断至关重要。4、囊性骨损害与病理性骨折 软骨下骨囊肿的发生是临床软骨下骨囊肿的发生是临床DRA最常见的表现。最常见的表现。骨囊肿常骨囊肿常发生在舟状骨、肱骨头、股骨头、髋臼上方。囊肿数量和大小随发生在舟状骨、肱骨头、股骨头、髋臼上方。囊肿数量和大小随透析程的延长而增加。囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变,透析程的延长而增加。囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变,或关节侵蚀改变,通常发生在透析或关节侵蚀改变,通常发生在透析5-16年。透析超过年。透析超过10年者年者50%60%的的X线检查可见这种典型的骨病变。线检查可见这种典型的骨病变。 淀粉样骨损害的特征为多发性的、对称性软骨下溶

15、骨性改变。绝淀粉样骨损害的特征为多发性的、对称性软骨下溶骨性改变。绝大多数发生于滑膜关节附近,并常累及邻近关节囊和韧带,腕和大多数发生于滑膜关节附近,并常累及邻近关节囊和韧带,腕和肩关节是最常见的受累部位。肩关节是最常见的受累部位。5、全身性2微球蛋白淀粉样变 透析相关淀粉样物质不仅沉积在骨关节组织,还可沉积在透析相关淀粉样物质不仅沉积在骨关节组织,还可沉积在全身内脏组织,如心脏、胃肠道、肺以及内脏器官的中等血管等。全身内脏组织,如心脏、胃肠道、肺以及内脏器官的中等血管等。透析相关淀粉样物质在内脏沉积并不少见,发生率超过透析相关淀粉样物质在内脏沉积并不少见,发生率超过30%,但程度通常较轻,临

16、床表现不明显。也有极少数病例可引起心衰但程度通常较轻,临床表现不明显。也有极少数病例可引起心衰伴肺动脉高压、肠梗阻、胃肠道出血、穿孔、梗死、慢性腹泻等伴肺动脉高压、肠梗阻、胃肠道出血、穿孔、梗死、慢性腹泻等严重并发症。严重并发症。 一项尸检研究显示,在透析超过10年的患者,左房心内膜、心肌、心房壁小血管以及左室小血管壁中可见2-M的沉积;透析超过15年的患者2-M沉积的广泛性、严重程度更为明显,且二尖瓣附近的钙化区均有2-M淀粉样物质沉积,提示2-M与钙化有高度亲和力。另一项回顾性研究发现,因胃肠道事件住院的患者经尸检或病理活检证实,1/3的患者都存在淀粉样物质在胃肠道沉积。三、与2微球蛋白淀

17、粉样变相关的危险因素1、年龄开始透析的年龄越大,开始透析的年龄越大,DRADRA发病率越高。发病率越高。2、透析程透析程越长,透析程越长,DRADRA发病率随之增加。发病率随之增加。3、血液净化模式有作者比较了不同血液净化模式有作者比较了不同血液净化模式的影响,发现使用高通量血液透析可将的影响,发现使用高通量血液透析可将DRADRA的进展的进展风险降至风险降至0.4240.424,血液滤过治疗患者,血液滤过治疗患者DRADRA的发生率低的发生率低于血液透析。于血液透析。4、膜生物相容性同为低通量透析膜,合成膜比补同为低通量透析膜,合成膜比补体容易激活的膜体容易激活的膜( (铜仿膜、纤维素膜等铜

18、仿膜、纤维素膜等)DRA)DRA发生率为发生率为低。低。5、透析液的组成和纯度使用超纯透析液被认为是减使用超纯透析液被认为是减少淀粉样变的重要因素。少淀粉样变的重要因素。何谓超纯透析液?四、透析相关性淀粉样变的诊断(一)临床表现 患者表现不同程度的大小关节骨骼疼痛,四肢肌患者表现不同程度的大小关节骨骼疼痛,四肢肌肉酸痛,乏力和皮肤瘙痒等表现,交替或间歇出现踝、肉酸痛,乏力和皮肤瘙痒等表现,交替或间歇出现踝、肩、肘、膝、腕关节疼痛,也可伴急性关节红肿痛伴肩、肘、膝、腕关节疼痛,也可伴急性关节红肿痛伴功能障碍,四肢小关节出现功能障碍,四肢小关节出现1-31-3处弹响指处弹响指( (趾趾) ),部分

19、患,部分患者同时伴有关节、骨骼痛或骨折。者同时伴有关节、骨骼痛或骨折。(二)组织学检查 组织活检是诊断组织活检是诊断2-M2-M淀粉样变的金指标。淀粉样变的金指标。特征为特征为受累组织呈高锰酸钾受累组织呈高锰酸钾- -刚果红染色和抗刚果红染色和抗2-M2-M抗体染色抗体染色阳性。晚期患者淀粉样沉积组织周围可见单核、巨噬阳性。晚期患者淀粉样沉积组织周围可见单核、巨噬细胞浸润。电镜下可见排列弯曲不规则,直径为细胞浸润。电镜下可见排列弯曲不规则,直径为8-8-10nm 10nm 淀粉样细纤维。骨活检示囊性病变中含淀粉样细纤维。骨活检示囊性病变中含2-M 2-M 样样物质。然而,由于早期无症状或症状不

20、典型,组织病物质。然而,由于早期无症状或症状不典型,组织病理学检查难以作为早期筛查手段。理学检查难以作为早期筛查手段。(三)骨骼X线检查 鉴于组织学诊断有时难以达到,血清鉴于组织学诊断有时难以达到,血清2-M2-M水平升水平升高也不具有诊断意义高也不具有诊断意义( (虽然透析患者血虽然透析患者血2-M2-M显著高于显著高于正常人群,但有无淀粉样变的患者血正常人群,但有无淀粉样变的患者血2-M2-M水平无明显水平无明显差异差异) ),因此影像学结合病史有助于,因此影像学结合病史有助于DRADRA的诊断。尤其的诊断。尤其在出现严重并发症,如病理性骨折或脊髓压迫症之前,在出现严重并发症,如病理性骨折

21、或脊髓压迫症之前,精确的影像学诊断至关重要。精确的影像学诊断至关重要。 骨损害常为多发性,并大致呈对称性分布。骨损害常为多发性,并大致呈对称性分布。DRADRA囊囊性骨损害的性骨损害的X X线诊断标准为:线诊断标准为:囊性病变大于10mm(肩、髋)或大于5mm(腕);必须位于滑膜覆盖的区域(如股骨颈)或负重髓臼之外的部位;邻近骨损害的关节间隙正常;如囊性骨损害发生于滑膜覆盖面之内和负重部位之内,且骨囊肿的直径每年递增大于30%,亦应考虑;囊性骨损害至少应累及2个关节;如2个受累关节均为腕关节,其中一侧腕关节至少应有2个囊性骨损害。透析超过10年者50%60%的X线检查可见这种典型的骨病变。骨病

22、变通常发展缓慢。系列X线片显示受累关节的数目及囊性病变的大小和数目随时间增加而增多。但破坏性脊柱关节病可呈快速进行性加重(数月内)。(四)超声学检查 超声检查是诊断超声检查是诊断DRADRA的极好方法。的极好方法。DRADRA时高分辨超时高分辨超声探查可见肩、颈等部位关节周围软组织肿胀,滑膜囊声探查可见肩、颈等部位关节周围软组织肿胀,滑膜囊增厚和韧带增厚。肩关节袖套厚度大于增厚和韧带增厚。肩关节袖套厚度大于8mm 8mm 和和( (或或) )关节关节囊中见到强回声,可诊断囊中见到强回声,可诊断DRADRA。 腕部淀粉样变的超声学表现主要为屈肌和腕部淀粉样变的超声学表现主要为屈肌和/ /或伸肌腱

23、的肥或伸肌腱的肥厚,以及滑膜的淀粉样物质沉积。厚,以及滑膜的淀粉样物质沉积。(五)CT扫描和磁共振(MRI)检查 CTCT扫描和扫描和MRIMRI为判断为判断2-M2-M淀粉样变的程度提供了淀粉样变的程度提供了比较可靠的定量方法,可显示骨皮质的破坏,有助于区比较可靠的定量方法,可显示骨皮质的破坏,有助于区别淀粉样囊性病变和其他原因造成的骨腔隙改变;有助别淀粉样囊性病变和其他原因造成的骨腔隙改变;有助于发现于发现X X线不易显示的病变,如枕部环枢关节与颈结合线不易显示的病变,如枕部环枢关节与颈结合部位的骨破坏、肱骨及股骨内囊性变。部位的骨破坏、肱骨及股骨内囊性变。CTCT可清晰显示可清晰显示椎体

24、后弓的透亮区,为早期诊断破坏性脊柱关节病变提椎体后弓的透亮区,为早期诊断破坏性脊柱关节病变提供帮助。供帮助。 MRI MRI可显示淀粉样物质在骨突关节的滑膜和黄韧带沉可显示淀粉样物质在骨突关节的滑膜和黄韧带沉积以及在椎间盘的沉积,显示积以及在椎间盘的沉积,显示DRADRA时骨、关节及软组织时骨、关节及软组织的受累程度,而常规的受累程度,而常规X X线检查常常低估病变的程度。线检查常常低估病变的程度。五、透析相关性淀粉样变的治疗与预防预后预后 与病程长短及并发症的情况密切相关。预防预防 增加2-M的清除 采用高通量透析膜(聚矾膜F60,F80,AN69)血液滤过(hemofilrtation)和

25、血液透析滤过(hemodiafiltration)技术,以及腹膜透析,能减少和延缓2-M淀粉样病的发展。 避免2-M的释放 采用生物相容性好的膜,保证透析液的纯度,去除透析液中的内毒素。l应用高通量透析,清除应用高通量透析,清除2-M,避免,避免2-M在体内潴在体内潴留。使用合格的反渗水及透析液,减少透析过程诱导留。使用合格的反渗水及透析液,减少透析过程诱导2-M产生增加。产生增加。 研究资料表示,高通量透析较低通量透析显著增加研究资料表示,高通量透析较低通量透析显著增加中分子物质及中分子物质及2-M2-M的清除,延迟透析相关性淀粉样的清除,延迟透析相关性淀粉样变发生。从这一意义考虑,应选择高

26、滤过性能膜的血变发生。从这一意义考虑,应选择高滤过性能膜的血液透析液透析(HD)(HD)、血液滤过透析(、血液滤过透析(HDFHDF)和血液滤过)和血液滤过(HFHF)。)。l采用采用“组合型人工肾组合型人工肾”(HD+HP)的治疗模式)的治疗模式 所谓“组合型人工肾”,即在保证常规透析次数不变的基础上,定期在某次透析时将灌流器和透析器串联进行联合治疗。 研究表明,组合型人工肾可以清除终末期肾病患者体内的各种代谢产物,同时调节水、电解质和酸碱平衡,提高患者的生存质量。HP对中分子毒素及蛋白结合类毒素有良好的清除作用HP不能清除水分,也不能调节电解质、酸碱平衡HD或HDF清除水溶性、部分蛋白结合

27、类的物质,调节水、电解质紊乱血液透析(HD或HDF)联合HP治疗:改善中分子、蛋白结合类毒素引起的相关症状。优势互补优势互补组合型人工肾的规范化治疗组合型人工肾的规范化治疗常规治疗方案使用的第一个月每周治疗一次,持续一到两个月待病情得到完全控制改为维持治疗方案。适应症透析年数较长,出现并发症(如营养不良、皮肤瘙痒、周围神经病变等)的患者。维持治疗方案每2-4周治疗一次适应症透析年数较短,尚未出现并发症的患者,或经常规治疗后病情已稳定的患者。l针对淀粉样关节病疼痛使用镇痛药和抗炎药。针对淀粉样关节病疼痛使用镇痛药和抗炎药。一般多用一般多用短效、速效性的非类固醇性(短效、速效性的非类固醇性(NSA

28、IDNSAID)消炎药,对胃肠)消炎药,对胃肠道副作用比较少。为预防的目的可与溃疡药物,黏膜保道副作用比较少。为预防的目的可与溃疡药物,黏膜保护药同用。腕管综合症的治疗可采用糖皮质激素腕管内护药同用。腕管综合症的治疗可采用糖皮质激素腕管内注射、理疗,可以暂时缓解症状。注射、理疗,可以暂时缓解症状。l如有关节肿胀、关节液潴留等明显的关节炎症时,可进如有关节肿胀、关节液潴留等明显的关节炎症时,可进行穿刺排液或经关节镜切除滑膜,有腕管综合征合并拇行穿刺排液或经关节镜切除滑膜,有腕管综合征合并拇指球萎缩时,应优先进行手术治疗。使用(指球萎缩时,应优先进行手术治疗。使用(NSAIDNSAID)使)使疼痛

29、得以缓解后,可配合温热物理疗法,协助进行可动疼痛得以缓解后,可配合温热物理疗法,协助进行可动范围训练,努力减轻关节挛缩。范围训练,努力减轻关节挛缩。l使用使用NSAIDNSAID没有明显效果、反复进行腕管综合征开放没有明显效果、反复进行腕管综合征开放术、关节挛缩的透析淀粉样变性重症病例,术、关节挛缩的透析淀粉样变性重症病例,试用少量试用少量糖肾皮质激素。糖肾皮质激素。开始为泼尼松龙开始为泼尼松龙1020mg/d,1020mg/d,每天一每天一次或隔日一次,逐渐减少。维持量为次或隔日一次,逐渐减少。维持量为5mg/d5mg/d,每天一,每天一次,并用抗溃疡药和黏膜保护药。长期使用时,为预次,并用抗溃疡药和黏膜保护药。长期使用时,为预防骨质疏松症,需并用活性防骨质疏松症,需并用活性VD3VD3制剂阿法骨化醇制剂阿法骨化醇0.25-0.25-0.75ug/d0.75ug/d。有陈旧性结核病灶的患者、乙型或丙性肝。有陈旧性结核病灶的患者、乙型或丙性肝炎指标阳性患者,为避免感染再发、恶化,不能选择炎指标阳性患者,为避免感染再发、恶化,不能选择使用糖肾皮质激素。使用糖肾皮质激素。谢谢!

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