1、第一节 高血压病的发病机制一.概念 高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的临床综合症，是最常见的心血管疾病之一。高血压的诊断标准（1999年、WHO/ISH）（一）收缩压140 mmHg和/或舒张压90 mmHg（二）需在不同时间测量3次血压，方能确定有无高血压 高血压可分为原发性高血压和继发性高血压；高血压可分为原发性高血压和继发性高血压；原发性高血压患者约占高血压患者的原发性高血压患者约占高血压患者的90%90%其发病其发病机制尚不十分清楚。机制尚不十分清楚。继发性高血压系某些疾病的症状或药物副作用的继发性高血压系某些疾病的症状或药物副作用的表现，如肾动脉狭窄、主动脉缩窄、妊娠高血压表现，
2、如肾动脉狭窄、主动脉缩窄、妊娠高血压、药物（如甘草）、内分泌疾病（如嗜铬细胞瘤、药物（如甘草）、内分泌疾病（如嗜铬细胞瘤等）引起的高血压等。等）引起的高血压等。高血压分型高血压分型 舒张压（舒张压（mmHgmmHg）收缩压（收缩压（mmHgmmHg）正正 常常 6085 90130 6085 90130 正常高值正常高值 858589 13089 130139 139 期期 909099 14099 140159159 期期 100100109 160109 160179179 期期 110 110 180180 高血压危象高血压危象 110 200110 200高血压分类高血压分类原发性高血
3、压的发病原因尚未完全明确,主要的原因有:一、遗传因素高血压病患者中有阳性家族史者可达59。认为它是一种遗传性缺陷，可使患者对应激血管的反应性增强。二、精神、神经与体液因素1.精神紧张大脑皮层的兴奋、抑制平衡失调交感神经活动儿茶酚胺类介质释放小动脉收缩及血管平滑肌细胞增生高血压2.交感神经活动 肾素 高血压三、膳食因素调查不同人群摄入钠盐量的研究发现，每日食盐量78g以上者患病率高。每日食盐量少于6g者不易发生高血压。而高钠低钾、低钙饮食也易发生高血压。四、肥胖与胰岛素抵抗 体重增加与血压增高密切相关，肥胖常伴胰岛素受体功能障碍、胰岛素降解障碍、二者使胰岛素水平升高。高胰岛素血症使血压升高的原因
4、：1、交感神经活动增强。2、肾小管对钠的重吸收增加。3、使细胞内钠、钙浓度增加。4、刺激血管壁增生肥厚。五、肾素-血管紧张素系统（RAS）肾素-血管紧张素系统可以使小动脉收缩,外周血管阻力增加,并可使醛固酮分泌增加,引起水钠潴留。组织肾素-血管紧张素系统比循环RAS对高血压的发生、发展更重要。六、血管内皮功能异常 血管内皮损伤，NO减少而内皮素增加可以使血压升高。第二节 抗高血压药物新进展高血压药高血压药能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治疗高血压的药物。疗高血压的药物。一、目前临床一线抗高血压药物1.利尿药（氢氯噻嗪、呋噻米等。）2.受体阻断药3.受体
5、阻断药4.钙拮抗药5.血管紧张素转换酶抑制药（卡托普利）6.血管紧张素（Ang）受体阻断药1 1利尿药利尿药:氢氯噻嗪氢氯噻嗪（双克）【药理作用药理作用】初期：排钠利尿初期：排钠利尿血容量减少。后期：血管后期：血管平滑肌细胞内少钠NaNa+-CaCa2+2+交换细胞内细胞内CaCa2+2+减少减少血管舒张。诱导扩血管物质诱导扩血管物质如PG、缓激肽等的产生产生。2.受体阻断药：受体阻断药：哌唑嗪哌唑嗪 prazosin特点只阻断特点只阻断1 1，不影响不影响2 2受体受体。【临床应用】临床应用】适于中度以上高血压及伴肾功不良者、CHF伴高血压者、伴高血脂的高血压者。【不良反应不良反应】首剂现象
6、首剂现象；鼻塞、嗜睡等。特拉唑嗪特拉唑嗪 作用同哌唑嗪作用同哌唑嗪，但药效持续时间长；可轻度增加心率；可单用或与其他降压药合用。松弛松弛膀胱出口平滑肌及前列腺平滑肌，改善尿潴留尿潴留；治疗前列腺肥大症。3 3受体阻断药：受体阻断药：阻断中枢中枢受体：受体：阻断心脏心脏受体：受体：阻断肾脏肾脏球旁器受体：受体：阻断外周突触前膜外周突触前膜受体：受体：抑制正反馈作用而使交感递质释放减少。（降低压力感受器敏感性感受器敏感性、促进促进PGPG合成合成有助降压）普萘洛尔普萘洛尔 propranolol（心得安）【作用与应用作用与应用】降压缓慢、缓慢、平稳，不易产生体位低压。对心输出量偏高心输出量偏高或肾
7、素增高肾素增高者效果好；伴冠心病、脑血管病尤宜；个体差异大。哮喘、慢支炎、肾功不良等慎用。美托洛尔美托洛尔和阿替洛尔阿替洛尔对1 1有较高选择性选择性，对支气管影响小；卡维洛尔卡维洛尔作用强。、受体阻断药：拉贝洛尔 labetalol具、受体阻断作用阿罗洛尔，可阻断及受体，但阻断受体的作用较弱，阻断受体与受体的比为1 8，故其体位性低血压作用甚弱。4.钙拮抗药：钙拮抗药：阻断心心、脑及血管壁细胞血管壁细胞Ca2+内流，减轻细胞内减轻细胞内Ca2+负荷；负荷；对心、脑缺血有保护作用。硝苯地平硝苯地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平、维拉帕米等。硝苯地平、尼群地平硝苯地平、尼群地平 硝苯地平硝苯地平
8、降压时伴心率加快、搏出量增多、血浆肾素活性增高；用于轻、中度高血压。尼群地平尼群地平对心脏作用较弱，能舒张冠状血管，增加冠脉流量；用于各型高血压。5.血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂（转化酶抑制剂（ACEI）卡托普利卡托普利 Captopril【作用机制作用机制】抑制转化酶抑制转化酶，引起动、静脉舒张而降压。减少缓激肽降解减少缓激肽降解而舒血管舒血管。促排钠排钠：减少醛固酮分泌、扩张肾血管。依那普利、贝那普利依那普利、贝那普利 均为前体药，经转化后发挥效应；t1/2约11小时，口服给药一日一次即可。用于各型高血压；与利尿药、阻断药、钙拮抗剂可协同。可用于顽固性充血性心衰心衰。6血管紧张素血管紧
9、张素（Ag）受体阻断药：受体阻断药：后面还要讲到。二正在大力发展的二正在大力发展的（新型）（新型）抗高血压药：抗高血压药：1.肾素抑制剂肾素抑制剂2.血管紧张素血管紧张素（Ag）受体阻断药受体阻断药3.中性内肽酶中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂血管紧张素转化酶双重抑制剂 4.咪唑啉受体激动剂咪唑啉受体激动剂5.钾通道开放剂钾通道开放剂6.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂7.内皮素受体阻断剂：波生坦拮抗内皮素对血管的收缩作用而降压。8.作用于5-HT受体的药物 酮色林阻断5-HT2A、1降压。9.醛固酮受体阻断剂10.钠泵阻断剂：11.促进前列环素合成：沙克太宁Cicletanine多种机
10、制降压。1、肾素抑制剂肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，简称为RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。肾素肾素-血管紧张素系统：血管紧张素系统：血管紧张素原血管紧张素原（肝脏合成、释放入血浆）（肝脏合成、释放入血浆）肾素肾素(肾近球细胞分泌肾近球细胞分泌)血管紧张素血管紧张素（十肽）（十肽）血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 血管紧张素血管紧张素(八肽）八肽）血管紧张
11、素酶血管紧张素酶A 血管紧张素血管紧张素（七肽）（七肽）当血压降低时，肾脏分泌肾素。肾素催化血管紧张素原水解产生血管紧张素I。然后经血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Emzyme,ACE）剪切C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II。血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高；血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，继而增加体液容量，升高血压。抑制肾素的活性可使肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性降低致体内血管紧张素及醛固酮含量下降而引起血管舒张，钠排出量增加，血压下降。血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧
12、张素 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 血管紧张素血管紧张素 肾上腺皮质肾上腺皮质 醛固酮醛固酮肾素肾素第一代肾素抑制剂如H-142属于血管紧张素类似物的肽。第二代肾素抑制剂。这一代均为肽模拟物化合物，例如Remikiren、Enalkiren和Zanikiren。第三代肾素抑制剂Aliskiren，也是非肽类化合物，并且也是迄今唯一一个进入期临床试验的肾素抑制剂。2.血管紧张素受体阻断药如上面所见，血管紧张素(Angiotensin)是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system)的重要组成部分。血管紧张素能引起血管收缩，升高血压；促进肾上腺皮质释放醛固酮。如果抑制
13、其受体，使其不与受体结合，则可起到降压作用。血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂（受体拮抗剂（Angiotensin Angiotensin II receptor antagonistII receptor antagonist），或），或AT1AT1受体拮受体拮抗剂，抗剂，作用于肾素作用于肾素-血管紧张素系统的药物。血管紧张素系统的药物。主要应用于治疗高血压、糖尿病肾病和充主要应用于治疗高血压、糖尿病肾病和充血性心力衰竭。血性心力衰竭。Ag受体：AT1、AT2。AT1对心血管功能稳定性有调节作用AT2受体受体可能与心血管功能的调节无关。主要AT1受体拮抗剂洛沙坦（Losartan）缬沙坦
14、（Valsartan）厄贝沙坦（Irbesartan）奥美沙坦（olmesartan）坎地沙坦（Candesartan）泰米沙坦(Telmisartan)3.中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂心钠素作用：（1）扩张血管、降低总外周血管阻力，降低血压。（2）排钠利尿作 用，使尿量增加，尿钠排出增加，心脏前负荷降低。（3）抑制细胞增生，抑制心 脏肥厚。（4）抑制交感神经活性。中性内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）可降解心钠素，抑制NEP，可抑制心钠素的降解。开发抑制NEP的药物，是治疗高血压的一个方向一些NEP抑制药尚具有抑制ACE的作用，可使AT合成 减少。所以，开
15、发同时抑制NEP和ACE的抗高血压药，更具有吸引力。早期这种药物具有作用弱、作用时间短、口服利用率低等缺点。目前这一类 药物（如奥马曲拉omapatrilat、法西多曲fasidotrilat、山帕曲拉sampatrilat，）具有作用强、作用时间长等 优点。4.咪唑啉受体激动剂Imidazoline receptors are receptors for clonidine and other imidazolines There are three classes of imidazoline receptors：I1，I2 and I3 receptors Only I1 mediate
16、s the sympatho-inhibitory actions of imidazolines to lower blood pressure,激活I1咪唑啉受体触发磷脂酰胆碱水解为DAG。抑制去甲肾上腺素（NA）释放，降低血压。胍基丁胺胍基丁胺Agmatine(endogenous agonist,non-selective,also binds to NMDA,nicotinic,and 2 adrenoceptors)阿拉可乐定阿拉可乐定Apraclonidine(I1 selective)莫索尼定莫索尼定 Moxonidine(I1 selective)利美尼定利美尼定 Rilme
17、nidine 可乐定可乐定Clonidine usually cited as an alpha2 agonist,its structure corroborates recent lab data showing it may be a Imidazole receptor(I1)agonist.可乐定可乐定 clonidine【作用机制作用机制】1激动孤束核激动孤束核神经元突触后膜的突触后膜的2 2受体受体。2激动延髓激动延髓嘴端腹外侧的I I1 1-咪唑啉受体咪唑啉受体。3激动外周突触前膜激动外周突触前膜2 2受体受体。莫索尼定莫索尼定 moxonidine 激动激动延髓I I1 1-
18、咪唑啉受体咪唑啉受体而使外周交感活性降低，血管扩张，血压下降。对中枢及外周2受体作用较弱，不良反应较少。5.钾通道开放剂钾通道开放剂钾通道开放剂（钾通道开放剂（PCOs），一类特异性地增强钾），一类特异性地增强钾离子通道通透性的化合物，离子通道通透性的化合物，ATP敏感的钾通道开放剂：能被钾通道开放剂拮敏感的钾通道开放剂：能被钾通道开放剂拮抗剂格列本脲所拮抗。抗剂格列本脲所拮抗。混合开放剂：既能开放混合开放剂：既能开放ATP敏感的钾通道，又能敏感的钾通道，又能激活鸟苷酸环化酶依赖的钾离子通道。激活鸟苷酸环化酶依赖的钾离子通道。这两类钾离子通道开放剂能引起舒张压下降和反这两类钾离子通道开放剂能引
19、起舒张压下降和反射性心动过速。射性心动过速。二氮嗪；降压嗪 Diazoxide：vasodilator used for hypertension,smooth muscle relaxing activity米诺地尔 Minoxidil：vasodilator used for hypertension,also used to treat hair loss尼可地尔尼可地尔 Nicorandil：vasodilator used to treat angina and hypertension吡那地尔 Pinacidil：It reduces blood pressure and peri
20、pheral resistance and produces fluid retention.米诺地尔钾通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。是目前世界上唯一一个对脱发有明显疗效的外用化学药。6.6.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 多巴胺受体有两个亚型，即DA1和DA2 DA1分布于突触后膜，激动后使冠状动脉、肾动脉、大脑动脉及肠系膜动脉舒张，同时也减少肾脏对水、钠的重吸收 DA2受体分布于突触前膜，激动时使儿茶酚胺类物质醛
21、固酮释放减少。多巴胺受体激动剂有异波帕胺、非诺多巴、多培沙胺及溴隐亭、卡莫昔罗等。异波帕胺和Depoxirole主要用于心衰的治疗而非诺多巴，溴隐亭、卡莫昔罗主要用于抗高血压的治疗。非诺多巴是一个选择性的DA1激动剂，治疗范围内不激动、受体及DA2受体，7.内皮素受体阻断剂：内皮素（endothelin，ET）是由21个氨基酸组成的多肽，分子量为2400D,N端结构决定其与受体的亲和力，C端结构决定其与受体的结合位置。ET-1另有两个同分异构体家族即ET-2，ET-3，其差别在于个别氨基酸的残基，对于心血管起主要作用的是ET-1。ET受体:ETA和ETBETA对ET1有较高选择性ETB对ET1
22、，ET2,ET3有同等的亲和力。激动ETA受体可引起血管收缩，血压升高。ETB激活可介导内皮依赖性血管舒张因子（如NO）产生。在人体内ET1可引起持续血管收缩和血压上升。三类主要的内皮素受体抑制剂 1.Selective ETA receptor antagonists(西他生坦西他生坦sitaxentan,安立生坦 ambrisentan,阿曲生坦atrasentan,BQ-123,zibotentan),which affect endothelin A receptors.2.Dual antagonists(波生坦波生坦 bosentan,马西替坦马西替坦 macitentan,替唑生
23、坦替唑生坦 tezosentan)which affect both endothelin A and B receptors3.Selective ETB receptor antagonists(BQ-788 and A192621)which affect endothelin B receptors are used in research but have not yet reached the clinical trial stage.Sitaxentan,ambrisentan and bosentan are mainly used for the treatment of p
24、ulmonary arterial hypertension.8.作用于5-HT受体的药物5-羟色胺广泛分布于胃肠道、脾脏、血管和中枢神经系统等组织。受体可分成7大类，每一大类又可分成若干亚型，因此，5-羟色胺在机体内作用复杂。在心、脑、血管等组织发挥重要的作用。对心脑血管系统的作用主要通过5-HT1和5-HT2 两种受体实现，5-HT1者激动时可介导中枢性降压。5-HT2激动时导致血压上升。5-HT1和5-HT2 两种受体 对血压的作用相反，常人由前者介导的舒血管反应与后者介导的缩血管反应处于相对平衡状态。FamilyTypeMechanismPotential5-HT1Gi/Go-prot
25、ein coupled.Decreasing cellular levels of cAMP.Inhibitory5-HT2Gq/G11-protein coupled.Increasing cellular levels of IP3 and DAG.Excitatory5-HT3Ligand-gated Na+and K+cation channel.Depolarizing plasma membrane.Excitatory5-HT4Gs-protein coupled.Increasing cellular levels of cAMP.Excitatory5-HT5Gi/Go-pr
26、otein coupledDecreasing cellular levels of cAMP.Inhibitory5-HT6Gs-protein coupled.Increasing cellular levels of cAMP.Excitatory5-HT7Gs-protein coupled.Increasing cellular levels of cAMP.Excitatory 作用于5-受体的抗高血压药1.乌拉地尔：5-1 激动剂2.酮色林 5-2 阻断剂9.醛固酮受体阻断剂醛固酮具有多种病理生理作用，可以引起中枢性高血压，加速内皮损伤（儿茶酚胺增强其作用），降低心率变异，诱发室
27、性心律失常，促进钠潴留、钾和镁丢失，促进心肌纤维化、坏死及炎症，损害纤维蛋白溶解系统。螺内酯非选择性醛固酮受体拮抗剂螺内酯可以降低充血性心力衰竭病人病死率，但是男性乳腺增生症等与性激素相关的副作用，限制了其在高血压治疗方面的应用。依普利酮依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少。由法玛西亚（Pharmacia）公司研制，2002 年 9 月获得美国 FDA 批准上市，商品名为 Inspra，也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂(SARA)。10.钠泵阻断剂：降压药研制的新动向-阻断钠泵抑制剂的研究 PST2238一种洋地黄毒苷元（digitogenin）衍
28、生物，其与钠泵结合能力较喹巴因 强，具有与喹巴因竞争同钠泵结合的能力，具有降血压、减少激素分泌的作用。End,and have a rest?动脉硬化也是一种炎症疾病。动脉硬化和慢性炎症疾病(譬如风湿性关节炎)具有许多共性。1.包括白细胞的溢出2.细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶的产生。第十九章第十九章 核因子核因子-B动脉硬化和炎症疾病都包含核因子-B(NF-B)的活化，它的活化被认为是主要事件。而且，NF-B的活化是在众多参与动脉硬化的促进因素之后，这些因素包括低密度脂蛋白、细胞因子和感染性药物等。一、NF-B信号途径核因子B（nuclear factor-B,NF-B）体系主要涉及机体
29、防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。NF-B在胞浆内可与抑制性蛋白质(包括IB、IB、IB、Bcl-3等）结合形成无活性的复合物，而抑制性蛋白被磷酸化后其构象发生改变而从NF-B脱落，NF-B得以活化。肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)相应受体相应受体第二信使第二信使Cer等等 磷酸化抑制性蛋白磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白质构象改变而从抑制性蛋白质构象改变而从NF-B脱落，脱落，NF-B活化活化 进入细胞核，形成环状结构与进入细胞核，形成环状结构与DNA接触，并接触，并启动或抑制有关基因的转录。启动或抑制有关基因的转录。PKC，PKA等等病毒感染、脂多糖、活病
30、毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、性氧中间体、佛波酯、双链双链RNA等等Some genes controlled by NF-B include:Some factors leading to activation of NF-B include:NF-B family members share structural homology with the retroviral oncoprotein v-Rel,resulting in their classification as NF-B/Rel proteins.There are five proteins in the mam
31、malian NF-B family:ClassProteinAliasesGeneINF-B1p105 p50NFKB1NF-B2p100 p52NFKB2IIRelAp65RELARelBRELBc-RelREL The two most commonly seen NF-B complex components are RELA(p65)and NFKB1(p50)Homodimer protein structures of each interacting with DNA:RELA(p65)homodimerNFKB1(p50)homodimerSchematic diagram
32、of NF-B protein structure.There are two structural classes of NF-B proteins:class I(top)and class II(bottom).Both classes of proteins contain a N-terminal DNA-binding domain(DBD),which also serves as a dimerization interface to other NF-B transcription factors and,in addition,binds to the inhibitory
33、 IB protein.The C-terminus of class I proteins contains a number of ankyrin repeats and has transrepression activity.In contrast,the C-terminus of class II proteins has a transactivation function NF-B Pathway Involved in activation and inhibition are:IB,sequesters NF-B complex in the cytoplasm IKK,p
34、hosphorylates IB to release NF-kBPhosphateNFKB1RELANFKB1RELAIBPPhosphorylationTo nucleusIKKIKK（IB kinase）The IB kinase complex is composed of three subunits each encoded by a separate gene:IKK-(also known as IKK1)(CHUK)IKK-(also known as IKK2)(IKBKB)IKK-(also known as NEMO)(IKBKG)The-and-subunits to
35、gether are catalytically active whereas the-subunit serves a regulatory function二二、NF-B途径的调控途径的调控虽然许多因素能够活化 NF-B途 径，但是引出反应的是细胞和特定的刺激物。哪些基因表达有多种控制和变化等级：1.受体及接合体不同2.细胞不同3.Ikk 不同，IKK-1调控大多数的形态生成事件,而 IKK-2与炎症信号有关。4.不同的NF-B二聚体与特定基因结合5.与其他不同的转录因子相互作用二.NF-B 的调控 Regulation of NF-B generally achieved through
36、 inhibition by IB and activation by IKK phosphorylation of IB IKK is activated by a signal received from a cell membrane receptor Can often be an event following a long cascade of signalling protein activation Phosphorylated IB releases NF-B NF-B promotes transcription of genes as listed previouslyN
37、F-B Control Some receptors involved in the signal transduction pathway include:T cell receptors B cell receptors TNF receptors Toll-like receptors Growth-factor receptors Receptor tyrosine kinases(RTK)IB kinase(IKK)complex,which phosphorylates IB and targets it for proteasomal degradationthe canonic
38、al(or classical)pathway,IKK and NF-B essential modulator(NEMO)are required for the activation of complexes such as p50/RelA,p50/c-Rel,non-canonical(or alternative)pathway IKKalone controls the activation of complexes that areinhibited by the IB protein p100.活化的 NF-B在人类动脉硬化斑块中已经被发现。NF-B激活在动脉粥样硬化合并症(譬
39、如急性冠状动脉综合征)中表现的更突 出。在给以高胆固醇饮食的猪的冠状动脉和低压损伤的鼠的动脉平滑肌细胞中检测出活化的NF-B。巨噬细胞中缺乏IKK-2的 LDL-R缺陷的老鼠骨髓移植增加了动脉硬化损伤的面积。三、NF-B在动脉粥样硬化中的激活 1.局部因素 血管的损伤。一旦内皮暴露,血小板的黏附与活化便发生了,这导致血管平滑肌细胞的迁移和增生。这些事件可能参与 NF-B的活化。四、NF-B活化可能的刺激物 2.改良的低密度脂蛋白 脂质是动脉粥样硬化斑块的主要成分。保留在内膜中的LDL经历了氧化修饰后产生了氧化型低密度脂蛋白(LDL)。少量的氧化型LDL就能刺激内皮细胞产生NF-B依赖型趋化因子
40、和黏附分子。3.代 谢 因子高半胱氨酸通过改变细胞氧化反应的巯基状态从而产生了氧化应激。这些作用的结果之一是 NF-B的激活。在平滑肌细胞中，高半胱氨酸不仅能增加 NO的产量而且导致在 iNOs表达过程中NF-B介导的增殖。AGE(advanced glycation end-product)有可能作为一种刺激物引起了人们的注意。人们在动脉粥样硬化的斑块 中发现有 AGE的蓄积,并且描述了AGE受体在动脉内膜切除样本中的表达。目前认为 AGE能 通过 NF-KB来活化内皮细胞和单核细胞。4.细菌产物和细菌药物人们已经注意到感染及感染性药物在动脉粥样硬化中的致病作用。例如，肺炎衣原体能表达诸如脂
41、多糖(LPS)和热休克蛋白(HsP)这样的分子，这些分子能潜在地激活先天性免疫应答。5.细胞因子 TNF-IL-1 血管紧张素它们都能激活 NF-B。6.人工合成的咪唑喹啉类化合物 iniquimod resiquimod它们都能激活 NF-B。7.T淋巴细胞依赖的信号转导五、NF-B调节动脉粥样硬化斑块的主要特征六、调节 NF-B的策略七、结 论请自学第三十章第三十章 癌细胞是基因表达的改变癌细胞是基因表达的改变第一节 癌是基因疾病所有细胞均由基因相同的细胞衍生而来，一 旦正常细胞变成癌细胞，癌的特征就会由亲代癌细胞传给子代癌细胞，一个亲代癌细胞就足已繁衍成一个恶性肿瘤块。癌细胞的遗传特性说
42、明癌变可能是一种基因疾病。目前对于癌变的原因有以下几种观点:所有细胞均含有细胞癌基因(cellular oncogene)或原癌基因(proto oncogene）。正常细胞的原癌基因不表达或表达甚微，当原癌基因被激活就会导致细胞癌变。致癌病毒基因侵入正常细胞并表达引起癌变。由于正常基因在体细胞发生突变，以致基因表达异常，出现癌细胞表型。由于基因表达调控的改变(epigenetic change)，使正常细胞发生癌变，而基因的结构不一定有所改变。上述观点可归纳为基因突变和基因调控异常两大学说基因突变可由物理性、化学性或生物性的刺激而引起，包括下面几种方式：在正常基因中插入一段新的基因，如病毒基
43、因。细胞的某段基因缺失。基因中只有一个或很少几个核苷酸突变，即点突变。染色体重排。一、基因突变二、基因调控异常很多癌症并不完全是由于基因的突变，而可能是由于基因活性及其调控的改变。支持这个观点的大部分证据来自癌症可以自行消退，以及癌细胞可以向正常转变的这些事实。在一定环境下，某些特定的基因被活化，导致细胞癌变若环境改变，基因的活化受到抑制，癌细胞有可能向正常逆转。在细胞分化过程中，不同阶段不同基因的表达，受到严格的控制一旦调控机制发生异常，基因的表达就会发生紊乱以致在不适宜的时间和场合进行表达，出现异常的表型，影响细胞的形态和生物活性。一、分化与反分化癌细胞的来源？来自未完全分化的细胞？还是来
44、自分化完全的细胞？促分化物质可否治疗癌症？第二节 癌细胞的分化不管癌细胞是来自成熟细胞的反分化或来 自未成熟细胞的异常分化(阻抑正常细胞分化)，都可看作是一种细胞分化的疾病。如果这是事实：就有可能把恶性细胞再分化为高(或低)增殖的正常细胞。二、癌细胞的再分化 蛙蛙肾肾肿肿瘤瘤细细胞胞核核注注入入受受精精的的去去核核蛙蛙卵卵1969年McKnell等将蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核蛙卵。结果发现，肿瘤细胞核改变了基因的表达，经过正常分化，成长为正常的蝌蚪，乃至成年蛙，没有一点恶性肿瘤的迹象。Frog renal tumor cellsfertilized egg黑鼠畸胎瘤细胞从以上实验可得到两点启
45、示：至少有部分癌是由于基因的表达及功能改变所致，而基因的结构并未改变。如果癌都是由于基因的永久性突变，那么畸胎瘤就不可能再分化成正常细胞？而且也不可能由单个癌细胞发育为整体的小鼠。如果癌细胞可以向正常逆转，就有可能设计出一种治疗癌瘤的药物。例如白血病是由于正常髓系细胞分化过程受阻所致，如图30-l所示。在癌变过程中，致癌物与关键干细胞作用后，其正常分化发生改变，最后成为不成熟的白血病细胞。正常 cellStem cellleukemia cell致癌物正常生长激素MGI致癌物是5岁以下儿童常见的肿瘤。该肿瘤的最大特点是会自然退化成良性肿瘤。癌肿中混有已经分化及低分化的癌细胞群。Why？由于儿童
46、在生长过程中产生适当的生长激素或生长调控因子，能刺激癌细胞的分化，使肿瘤退化成良性的高分化细胞群。神经母细胞群是一个研究细胞分化与恶性肿瘤关系的理想模型。神经母细胞瘤(neurob1astoma）综上所述，可归纳为 致癌物的靶细胞一般是未完全分化的关键干细胞或可增殖的低分化细胞 癌细胞是未完全分化的细胞,其分化过程在早期被中断。产生癌细胞的周围环境对维持癌细胞的恶性增殖能力有很大影响。有些癌细胞可以再分化为成熟细胞。癌细胞可在体外分化而降低其恶性增殖的事实,为发展抗癌药物开辟了一条新的途径。在正常分化过程中，基因的调控是很严谨的。基因调控失常包括抑制一些在分化过程中必需基因的表达，或打开一些只
47、在胚胎期才有活性的基因，而这些基因产物可使细胞活化，像胚胎组织一样快速增殖。第三节 癌细胞基因调控异常的分子机制癌细胞中基因调控的失常,可能发生在:1.基因转录；2.转录后加工；3.mRNA转移至细胞浆；4.mRNA的稳定性；5.RNA的翻译，6.核糖体上mRNA及游离mRNA间的分布等。一、癌变过程中基因转录的改变癌细胞总mRNA肝细胞总cDNA肝癌细胞乳腺细胞总mRNA总mRNA总mRNA乳腺癌细胞总mRNA杂交杂交试验结果证明：在肝细胞及肝癌细胞、乳腺细胞及乳腺癌细胞中，都含有相似的mRNA。但有个别mRNA不一致。例如肝癌细胞中含有大量甲胎蛋白(AFP)mRNA，但正常肝细胞的含量极少
48、。正常肝细胞中的白蛋白mRNA比Morris 肝癌细胞中高4倍。3-甲基-4-二甲氨基偶氮苯(3-MeDAB)肝癌诱变剂生理盐水mRNAmRNACompare assay showed about 8%differenceDiscarded the same mRNA肿瘤特有的mRNA，其中之一是AFP mRNA二、癌细胞基因转录后调控的改变转录后调控包括 hnRNA的加工，RNA由核到胞浆的运输，以及核RNA及胞浆mRNA的稳定性。真核基因大多为断裂基因，内含子和外显子一起被转录。转录后产物（hnRNA）经剪接、加帽、加尾等加工修饰，才能转变为成熟的mRNA。在正常细胞内合成的RNA，绝大部分(9O%)不被输送到胞浆，而在核内被降解。癌细胞中发现许多正常细胞中没有的RNA。即在核内没有降解的RNA。mRNA的稳定性改变 起始调控因子的调控 多聚核糖体的调控三、癌细胞的翻译调控Thank You for your attention
