1、第六章第六章 拟胆碱药拟胆碱药 定义：是一类作用与定义：是一类作用与Ach相似或与胆碱相似或与胆碱能神经兴奋效应相似的药物。能神经兴奋效应相似的药物。2、分类：按其作用方式不同可分为、分类：按其作用方式不同可分为（1）直接作用于胆碱受体药）直接作用于胆碱受体药 M、N 胆碱受体激动药胆碱受体激动药:如如Ach M 胆碱受体激动药胆碱受体激动药:如毛果芸香碱如毛果芸香碱 N 胆碱受体激动药胆碱受体激动药:如烟碱如烟碱（2）抗胆碱酯酶药）抗胆碱酯酶药：如新斯的明、毒扁豆碱：如新斯的明、毒扁豆碱第一节第一节直接作用于胆碱受直接作用于胆碱受体的拟胆碱药体的拟胆碱药一、胆碱受体激动药一、胆碱受体激动药（
2、一）胆碱酯类（一）胆碱酯类M M样作用样作用v 血管舒张血管舒张v 心脏抑制：心力心脏抑制：心力 、心率、心率 、传导传导v 胃肠壁平滑肌及膀胱平滑肌收缩胃肠壁平滑肌及膀胱平滑肌收缩v 支气管平滑肌收缩支气管平滑肌收缩v 瞳孔括约肌收缩瞳孔括约肌收缩缩瞳缩瞳v 腺体分泌增加腺体分泌增加样作用样作用 1 1样作用：神经节兴奋样作用：神经节兴奋 2 2样作用：骨骼肌收缩样作用：骨骼肌收缩 1、直接激动、直接激动M、N-R，但选择性差；但选择性差；2、主要限用于局部滴眼以主要限用于局部滴眼以治疗青光眼。治疗青光眼。氯贝胆碱氯贝胆碱 性质稳定，可口服或皮下注射。兴奋胃性质稳定，可口服或皮下注射。兴奋胃
3、肠道和泌尿道平滑肌作用强。临床用于治疗肠道和泌尿道平滑肌作用强。临床用于治疗手术后腹气胀及尿潴留等。手术后腹气胀及尿潴留等。药理作用药理作用 选择性激动选择性激动M 胆碱受体，产生胆碱受体，产生M 样作样作用。用。对眼和腺体的作用最明显。对眼和腺体的作用最明显。（二）生物碱类（二）生物碱类环状肌（胆碱环状肌（胆碱能神经支配）能神经支配）辐射肌（去甲肾辐射肌（去甲肾上腺素能神经支上腺素能神经支配）配）1对对 眼的影响眼的影响 （1）缩瞳）缩瞳 （2）降低眼内压：缩瞳）降低眼内压：缩瞳虹膜向眼中心拉虹膜向眼中心拉紧紧虹膜根部变薄虹膜根部变薄前房角间隙扩大前房角间隙扩大房房水易于入血循环水易于入血循
4、环 眼内压降低。眼内压降低。（3）调节痉挛：兴奋）调节痉挛：兴奋M-R 睫状肌向眼睫状肌向眼中心方向收缩中心方向收缩悬韧带松弛悬韧带松弛晶状体变晶状体变凸凸屈光度加大屈光度加大调节于近视。调节于近视。2.促进腺体分泌：促进腺体分泌：汗腺和唾液腺大汗腺和唾液腺大量分泌。量分泌。3.兴奋平滑肌：收缩肠道、支气管、兴奋平滑肌：收缩肠道、支气管、子宫、膀胱平滑肌。子宫、膀胱平滑肌。1、青光眼、青光眼 闭角型青光眼（充血性青光眼）闭角型青光眼（充血性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼）临床应用临床应用 2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。药
5、阿托品交替使用。3、口腔干燥口腔干燥4、对抗阿托品中毒的、对抗阿托品中毒的M样症状样症状第二节第二节抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesteraseacetylcholinesterase AChEAChE）（也称真性胆碱酯酶）：活性高也称真性胆碱酯酶）：活性高,选择性水解选择性水解AchAch的必需酶的必需酶。假性胆碱酯酶：对假性胆碱酯酶：对AchAch特异性很低特异性很低 抗胆碱酯酶药根据其与抗胆碱酯酶药根据其与AChEAChE结合形成复合结合形成复合物后水解的难易可分为：物后水解的难易可分为：v 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯
6、的明v 难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药【体内过程体内过程】脂溶性低，口服吸收少且不规脂溶性低，口服吸收少且不规则。该药为季铵类化合物，不易透过血脑屏则。该药为季铵类化合物，不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透过角障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼的作用较弱。膜进入前房，对眼的作用较弱。（）Ach 胆碱胆碱+乙酸乙酸AchE 新新斯的明斯的明 使使Ach抑制抑制AchE活性，使活性，使Ach，间接发挥作用。间接发挥作用。【药理作用】机制：（机制：（1）抑制）抑制AchE活性，增强活性，增强A
7、ch作用；作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；（3）促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach。1.兴奋骨骼肌作用强大。兴奋骨骼肌作用强大。2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。临床应用临床应用 1.治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）2.治疗术后腹气胀和尿潴留治疗术后腹气胀和尿潴留 3.治疗阵发性室上性心动过速治疗阵发性室上性心动过速 4.非去极化型肌松药非去极化型肌松药(竞争性神经肌肉阻滞药竞争性神经肌肉阻滞药)中毒的解救。中毒的解救。不良反应不良反应 较少，过量会加重肌无力症状，较少，过量会加重
8、肌无力症状，应注意。应注意。M样症状可用阿托品对抗。样症状可用阿托品对抗。作用特点：作用特点：1.对眼的作用比毛果芸香碱强而持对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。久，但刺激性大，用于治疗青光眼。2.易透过血脑屏障，对易透过血脑屏障，对CNS，小剂小剂量兴奋量兴奋，大剂量抑制。用于中药麻，大剂量抑制。用于中药麻醉的催醒剂。醉的催醒剂。二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类包括：有机磷酸酯类包括：(1)(1)农药：农药：甲拌磷（甲拌磷（39113911）、对硫磷（）、对硫磷（parathionparathion，16051605）、）、内硫磷（内硫磷（s
9、ystoxsystox，10591059）、）、马拉硫磷马拉硫磷（malathionmalathion，40494049）、）、乐果（乐果（rogorrogor）、）、敌敌畏敌敌畏（DDVPDDVP）、）、敌百虫（敌百虫（dipterexdipterex）(2)(2)神经毒剂的化学毒气：神经毒剂的化学毒气：如沙林（如沙林（sarinsarin）、）、塔朋塔朋（tabuntabun）和梭曼（和梭曼（somansoman）等等 胃肠道吸收胃肠道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收皮肤粘膜吸收中毒途径中毒途径中毒机制中毒机制 有机磷酸酯类有机磷酸酯类P与与AchE上酯解部上酯解部位的位的OH呈呈共价
10、键结合，形成磷酰化共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活失去活性，体内性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。蓄积过多而引起中毒。【中毒症状中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。（1）M样症状：样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加；瞳孔缩小；腺体分泌增加；呼吸呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、心率减慢、Bp下降下降。（2）N样症状：样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综受体兴奋的广泛性，要综合考虑；合考虑；N2
11、受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。麻痹而死亡。1急性毒性急性毒性（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹慢性中毒：神经衰弱和其他。慢性中毒：神经衰弱和其他。中毒类型中毒类型 轻度中毒：只有轻度中毒：只有M 样症状。样症状。中度中毒：中度中毒：M、N 样症状并样症状并重度中毒：重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。样症状，并有中枢症状。【解救原则解救原则】1.清除毒物清除毒物:清洗皮肤；洗胃；导泻。清洗皮肤；洗胃；导泻
12、。2.应用特效解毒药应用特效解毒药（1）必）必须及早、足量、反复使用阿托品，达须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化阿托品化阿托品化的主要表现：的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。（2）必）必须与胆碱酯酶复活药合用须与胆碱酯酶复活药合用（3 3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。升压药及抗惊厥药等。附胆碱酯酶复活药 碘解磷定碘解磷定 （派姆（派姆 PAM）氯磷定氯磷定 （PAM-Cl）肟类化合物肟类化合物水溶性高，溶液稳定，可水溶性高
13、，溶液稳定，可iv或或im给药，价格低廉。给药，价格低廉。【药理作用药理作用】1.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使使AchE游离（复活）。游离（复活）。2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定磷定，由尿排出。由尿排出。使用原则使用原则 及早、足量、反复用药及早、足量、反复用药.1.1.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。差；对乐果中毒无效。2.2.迅速制止肌颤，对迅速制止肌颤，对CNSCNS中毒症状也中毒症状也有效，对有效，对M M、N N1 1样症状疗效较差。样症状疗效较差。3.3.不能直接对抗已积聚的不能直接对抗已积聚的AChACh。【临床应用临床应用】不良反应不良反应 副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。心、呕吐等。特点：特点：药理作用与药理作用与PAM相似，水溶性大，相似，水溶性大，溶液稳定，副作用小。溶液稳定，副作用小。可静注或肌内给药，可静注或肌内给药，给药方便，价廉，现已逐渐取代给药方便，价廉，现已逐渐取代PAM而成为而成为首选药。首选药。
