1、甲强龙在急诊中的应用糖皮质激素的药理作用抗炎作用磷脂磷脂花生四烯酸花生四烯酸磷脂酶磷脂酶A A2 2脂氧化酶脂氧化酶环氧化酶环氧化酶白三烯白三烯前列腺素前列腺素 NSAIDsCOX ICOX II保护性保护性 PG致炎症致炎症PG抗炎作用的模式抗炎作用的模式 甲甲 强强 龙龙 磷脂磷脂酶A 2 脂氧化酶环氧化酶白三烯前列腺素 N S皮质激素受体皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X 细胞因子细胞因子 诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶 环氧酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶磷脂酶 A2 NK2-受体受体 内皮素内皮素-1 脂皮素脂皮
2、素-1 -受体受体 内核酶内核酶 中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990.糖皮质激素的抗炎作用机制糖皮质激素的抗炎作用机制多环节炎症多环节炎症抑制作用抑制作用皮质激素受体热休克蛋白9 0 核膜m R N A n G R E+G R E 激素反多环节炎症抑制作用糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素的免疫抑制作用糖皮质激素的免疫抑制作用糖皮质激素的免疫抑制作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应:强的松龙免疫抑制效应的
3、抗白血病特性强的松龙免疫抑制效应的抗白血病特性中性粒细胞单核细胞淋巴细胞嗜碱性粒细胞糖皮质激素的免疫抑制作用糖皮质激素的免疫抑制作用 然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应:中脂质过氧化脂质过氧化(作用于作用于 CNS 细胞细胞)脂质双分子层脂质双分子层膜蛋白膜蛋白胆固醇胆固醇来自来自Hb的的金属离子金属离子氧自由基氧自由基细胞膜不可逆损伤细胞膜不可逆损伤糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用脂质过氧化(作用于 C N S 细胞)脂质双分子层膜蛋白胆固醇脂质双分子层脂质双分子层胆固醇胆固醇膜蛋白膜蛋白 氧自由基氧自由基 插入细胞膜以及插入细胞膜以及对抗自由基的保对
4、抗自由基的保护作用护作用即刻作用是必须的即刻作用是必须的!糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用甲甲强强龙龙脂质双分子层胆固醇膜蛋白 氧自由基 插入细胞膜以及对抗糖皮质激素增强对应激的抵抗力增加血管对血管活性物质的反应性，糖皮质激素对血液与造血系统的作用降低外周血单核细胞、淋巴细胞糖皮质激素的其他作用中枢神经系统：提高兴奋性，出现欣快、失眠糖皮质糖皮质激素激素急性脊髓损伤急性脊髓损伤脓毒血症休克脓毒血症休克ARDS其他急诊疾病其他急诊疾病糖皮质急性脊髓损伤脓毒血症休克A R D S 糖皮质激素在急诊的应用甲强龙在其它急诊疾病中的应用哮喘危象甲强龙在A R D S 病人中的
5、应用 A c u t e R e s p i r a t o r y D i s t r e s s S y心功能正常的病人出现,A R D S 的定义 该病人该病人6060多岁，恶性肿瘤多岁，恶性肿瘤术后，发生多种并发症包括深术后，发生多种并发症包括深静脉栓塞，肺栓塞以及会阴部静脉栓塞，肺栓塞以及会阴部脓肿，并出现脓肿，并出现低氧血症以及两低氧血症以及两肺浸润影肺浸润影，没有左房压力升高，没有左房压力升高的迹象。的迹象。该病人6 0 多岁，恶性肿瘤术后，发生多种并发症包括深静是一种病情发展迅速的综合征是一种病情发展迅速的综合征炎症期是一种病情发展迅速的综合征A R D S 的分期激素作用原理
6、：激素作用原理：增加心搏出量，减少周围血管阻力，增加心搏出量，减少周围血管阻力，保护保护细胞膜的完整性，阻止肺栓塞。细胞膜的完整性，阻止肺栓塞。基于糖皮质激素具有多种抗炎特性的认识:-抑制T N F-Weigelt et al-Arch.Surg.1985 早期使用皮质激素治疗呼吸衰竭早期使用皮质激素治疗呼吸衰竭 临床研究:静脉使用甲强龙预防或治疗早期A R D S 病人。WeMeduri et al-Jama 1998 长期使用甲强龙治疗难治性长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究病人疗效研究 前瞻性，随即，双盲，安慰剂对照临床研究前瞻性，随即，双盲，安慰剂对照临床研究新目标:通过长期
7、给予适当剂量的甲强龙以抑制确诊A R D S 病人甲强龙长疗程对A R D S 的疗效(Me d u r i)背景-目前尚TNF-IL 1-IL 6 2/16 5/8高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994;21(2);P88-91增加血管对血管活性物质的反应性，升高血压4 mg/kg/h 48 hSevere Sepsis&Septic Shock炎症前级联:NF-B若甲强龙治疗开始过晚(受伤后38 小时),没有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持48小时。对炎症反应的调节作用恰恰相反。对退伍军人的研究:N.糖皮质激素或氢化可的松细胞膜脂质双分子层断裂1995年,对 1966 到19
8、93年间进行的所有随机对照研究资料进行了荟萃分析长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究 甲强龙长疗程对ARDS的疗效(Meduri)T N F-I L 1 -I L 6 药物干预：甲强龙结果结果:第第10天时，安慰剂组天时，安慰剂组:院内感染院内感染:整个住院和机械通气治疗期间，甲强龙治疗组的院内感染率没有明整个住院和机械通气治疗期间，甲强龙治疗组的院内感染率没有明显升高。显升高。结果 甲泼尼龙甲泼尼龙(甲强龙甲强龙)安慰剂安慰剂432101 3 5 7 10LIS30020010001 3 5 7 10PaO2:FiO2试验天数试验天数试验天数试验天数*32101 3 5 7 10MO
9、DS评分评分试验天数试验天数*FiO2:吸入氧分数吸入氧分数LIS:肺损伤评分肺损伤评分MODS:多脏器功能障碍综合征评分多脏器功能障碍综合征评分甲强龙显著改善肺功能及MO D S 评分甲泼尼龙(甲强龙)4 1 数据表示为绝对值或均值数据表示为绝对值或均值SEM;NA:未比较未比较;FiO2:吸入氧分数吸入氧分数;MODS:多器官功能障碍综合征多器官功能障碍综合征感染次数除以治疗天数感染次数除以治疗天数,乘以乘以100观观测测指指标标甲甲泼泼尼尼龙龙(甲甲强强龙龙)组组安安慰慰剂剂组组P 值值例例数数168NAPaO2/FiO2262(19)148(35)0.001肺肺损损伤伤评评分分0.7(
10、0.1)3.0(0.2)1分分，例例数数()16(100)2(25)0.001因因LIS评评分分无无改改善善而而转转组组，例例数数040.007肺肺动动脉脉压压22.5(3.2)30(2.7)0.01成成功功脱脱机机，例例数数()7(44)0(0)0.05MODS评评分分0.7(0.2)1.8(0.3)0.201(6)4(50)新发高糖血症新发高糖血症(血糖血糖13.9mmol/L 250mg/dL)5(31)4(50)甲强龙具有良好的安全性 数据以例数()表示。除了血红给药方法给药方法:负荷剂量负荷剂量:2mg/kg 冲击式静注给药冲击式静注给药第第1 14 天天:2mg/kg/mg/kg,
11、每每6小时一次小时一次)第第15 21天天:1mg/kg/mg/kg,每每6小时一次小时一次)第第22 28天天:0.5 mg/kg/mg/kg,6小时一次小时一次)第第29 30天天:mg/kg 口服口服/天一次天一次第第 31 32天天:0.125 mg/kg口服口服/天一次天一次应在纤维化的终末期前开始进行甲强龙治疗应在纤维化的终末期前开始进行甲强龙治疗甲强龙长疗程治疗对A R D S 的疗效 长疗程甲泼尼龙(甲强龙)长疗程甲强龙可抑制难治性A R D S 病人全身炎症反应病人存在控 炎症前/抗炎症级联反应刺激因子刺激因子:TNF-mRNATNF-IL 1 -IL 6 失活的失活的NF
12、B激活的激活的NF B刺激因子:T N F-p 6 5 p 5 0 I B p 6 5 p 5 0 I mRNANF B失活失活 I BI Bp 6 5 p 5 0 m R N A G R-+G C N F B 失活 I 长期使用甲强龙治疗难治性长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究病人疗效研究Me d u r i e t a l :J a m a 1 9 9 8-主要观察 尽早、足量使用甲强龙尽早、足量使用甲强龙可预防急性成人呼吸窘迫综合症的发生可预防急性成人呼吸窘迫综合症的发生92位严重创伤病人均接收标准急救治疗，其中47人还接收甲强龙治疗（30mg/kgIV,4小时后重复一次）。C
13、.J.VANDERMERWE:A.F.LOUW:D.WELTHAGEN,H.S.SCHOEMAN.Adult respiratory distress syndrome in cases of severe trauma-the prophylactic value of methylprednisolone sodium succinate.S Aft Med J 1985,67:279-284 甲强龙的一个突出和重要的作用是增加心博出量和减少周围血管甲强龙的一个突出和重要的作用是增加心博出量和减少周围血管阻力，使心肺功能迅速得到调整。阻力，使心肺功能迅速得到调整。成人呼吸窘迫综合症的发生率
14、%302010使用组未用组6.4%24.5%尽早、足量使用甲强龙9 2 位严重甲强龙在急性脊髓损伤（A S C I）中国的创伤及A S C I 创伤增多：交通意外，暴力事件L a t e r a l C e r v i c a l S p i n e R a d i o g r急诊医师与A S C I 几乎首先接触每一例A S C I 患者：从现场急E m e r g e n c y Me d i c a l S e r v i c e s (E MSeleki BR,et al Australian and New Zealand J of Surgery 56:567-76Toscano
15、J Paraplegia 26:143-50可能预防的神经学损害初始未能识别，没有特别查体或被其他损害掩*Data from PNU file急性脊髓损伤继发损伤动物实验：*D a t a f r o m P NICU：加强监护病房；后换用甲强龙的病例死亡率明显高于研究开始即使用甲强龙的病例。EGDT:protocol03)，其余各项两组无统计学差异在内毒素给予前或同时给予11 例使用甲强龙-6例使用安慰剂=活化糖皮质激素受体-有潜在SCI患者的最佳预后取决于怀疑到这种损伤并且预防继发损伤 糖皮质激素改变内毒素引起的激素和细胞因子反应-灭活补体级联反应全球死亡率 25%严重脓毒血症患者300人
16、+250 g ACTH刺激试验由TNF-,IL-1,IL-6,干扰素,LB4,PAF,以及补体等介导Young W J of Emergency Medicine 11:13-22 I C U：加强监护病房；继发脊髓损害医生经常认为大部分脊髓损害Young W J of Emergency Medicine 11:13-22 继发脊髓损害不适当的操作手法Y o u n g W J o f E m1.Braughler JM等等,J Neurosurg.1985;62;8062.高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994;21(2);P88-91
17、脊髓损作的病理生理变化急性C N S 损伤的病理生理变化很快，伴水甲泼尼龙的作用机理提高神经元中酶的活性细胞膜脂质双分子层断裂细胞膜脂质双分子层断裂产生自由基产生自由基脂质过氧化脂质过氧化甲强龙可以保护细胞不受甲强龙可以保护细胞不受进一步破坏进一步破坏细胞膜脂质双分子层断裂产生自由基脂质过氧化甲强龙可以保护细胞甲强龙：为什么？甲强龙：为什么？动物实验发现（当有氧环境转为无氧环境时）过氧化物和氢氧根的产甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究 NASCIS I:100mg 和和 1000mg 两组间疗效无差异两组间疗效无差异 NASCIS II:伤后伤后12h内，内，30mg/kg于于15分钟内静注；分钟
18、内静注；mg/kg/h静脉维持静脉维持23小时。结论：小时。结论：脊髓损伤后脊髓损伤后8h内大剂量甲强龙治疗对提高内大剂量甲强龙治疗对提高 神经系统恢复率有显著统计学差异神经系统恢复率有显著统计学差异甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究 N A S C I S I:1 0 0 m甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特 用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效研究目的：比较甲强龙用药2 4 h、4 8 h甲强龙用药2 4 小时、甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特 用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效结 论甲强龙用药2 4 小时、4 8 小时或甲磺酸对于A S C I：A S C I 是一种特别
19、损伤，早期处理是否得当决定性皮质激素在脓毒血症休克中的应用Severe Sepsis&Septic ShockManagement Canwedobetter?S e v e r e S e p s i s&S e p t i c S h o c k 病原菌感染逐渐演进的三个相关性概念脓血症 严重脓血症 皮质激素在脓毒败血症和感染性休克中的使用争议：一项荟萃分析 甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究=蛋白酶降解IBNASCIS III第1 14 天:2mg/kg/mg/kg,每6小时一次)插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用SCI的继发效应发生，包括水肿和或缺血抑制脂质水
20、解作用稳定细胞膜炎症前级联:NF-B关于在感染性休克合并隐匿性肾上腺功能不全以及/或存在周围糖皮质激素抵抗综合征的病人中使用激素替代疗法一直有争议。-血浆C反应蛋白（CRP)水平升高问题:大剂量的甲基强的松龙并没有降低病死率，Young W J of Emergency Medicine 11:13-22-这类病人在28天时的病死率大约为75%physiologic doses of hydrocortisone Weigelt et al-Arch.皮质激素在脓毒败血症和感染性休克中的使用争议：一项荟萃分脓血症脓血症 CO脓毒血症性脓毒血症性休克休克严重脓血症严重脓血症M.O.F.脓血症 C
21、 O 脓毒血症性严重脓血症M.O.F.脓血症 严背景(1)背景(2)关于在感染性休克合并隐匿性肾上腺功能不全以及/或Ma n a g e m e n t 处理1.早期复苏处 理早期复苏EGDT:protocolE G D T :p r o t o c o lGoalsEGDT 6 HG o a l s E G D T 6 H是基于使用激素进行合理替代治疗 炎症前/抗炎症级联反应刺激因子刺激因子:TNF-mRNATNF-IL 1 -IL 6 失活的失活的NF B激活的激活的NF B刺激因子:T N F-p 6 5 p 5 0 I B p 6 5 p 5 0 I mRNANF B失活失活 I BI Bp 6 5 p 5 0 m R N A G R-+G C N F B 失活 I 健康志愿者研究情况B a r b e r e t a l :J.I m mAnnane JAMA 2002;288:862-871多中心、随机对照的研究A n n a n e J A MA 2 0 0 2;2 8脓血症病人进行研究的情况A n n a n e 研究提示结论治疗建议Dellinger Int Care Med 2004;30:536-555 对于难治性脓毒血症休克患者可静脉给以氢化可的松:D e l
