1、妊娠相关乙肝病毒感染的母婴阻断与抗病毒策略妊娠相关乙肝病毒感染的母婴阻断与抗病毒策略母婴传播与阻断母婴传播与阻断乙型肝炎的传播途径“母婴传播母婴传播”概念概念指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲；尤其指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲；尤其是表面抗原、是表面抗原、e e抗原双阳性的母亲；抗原双阳性的母亲；在妊娠和分娩的过程中，将乙肝病毒传在妊娠和分娩的过程中，将乙肝病毒传播给胎儿或新生儿，引起婴儿播给胎儿或新生儿，引起婴儿HBVHBV感染的感染的过程。过程。“母婴传播”概念指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲；尤其是表面抗原疫苗预防失败率各家报道不一2、初乳中HBVDNA较高,而24h后多数母乳未检测到HBV;乙肝
2、免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗联合免疫。1 可否提前至孕期4月后？18岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前，一定要考虑到她以后的生育问题，不同的情况采用不同的治疗策略：2、初乳中HBVDNA较高,而24h后多数母乳未检测到HBV;2 安全性如何？替比夫定在妊娠期的应用尤其是表面抗原、e抗原双阳性的母亲；第1次生后或12h内。大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕免疫耐受期：肝功能正常者不治疗，轻度异常者尽可能是保肝治疗，尽量避免妊娠期使用抗病毒药物或突然停药。疫苗预防失败率各家报道不一替比夫定属于妊娠期安全程度的B类药物，其优势在于：即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活上的密切接
3、触而传播。在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B类药物，用于艾滋病的母婴阻断。疫苗预防失败率各家报道不一母婴传播途径 产前传播（宫内感染）产前传播（宫内感染）n概念概念 新生儿出生时从其外周静脉采血测到新生儿出生时从其外周静脉采血测到HBVHBV复制标志物存在复制标志物存在,且持续阳性且持续阳性3 3个月以上个月以上,尽管尽管同样采用主被动联合免疫同样采用主被动联合免疫,但近期无免疫效果但近期无免疫效果。n宫内传播发生率较低宫内传播发生率较低 仅为仅为5%5%15%15%也有研究显示宫内感染率血清学诊断为也有研究显示宫内感染率血清学诊断为20%20%34.67%,34.67%,胎
4、肝组织感染率达胎肝组织感染率达44.4%44.4%61.25%61.25%n宫内感染已引起高度关注宫内感染已引起高度关注 产前传播（宫内感染）概念 引起宫内感染的途径：引起宫内感染的途径：n血源性血源性先兆流产、早产等导致胎先兆流产、早产等导致胎 盘屏盘屏障破坏、胎盘裂隙形成障破坏、胎盘裂隙形成,使胎盘血管破损使胎盘血管破损,母血母血混入胎血而感染。混入胎血而感染。n细胞源性细胞源性绒毛毛细血管内皮细胞绒毛毛细血管内皮细胞HBVHBV感感染与宫内感染有关染与宫内感染有关,并且并且HBVHBV在胎盘组织内的感在胎盘组织内的感染有随孕期延长而增加的趋势染有随孕期延长而增加的趋势,从而证明存在从而证
5、明存在HBVHBV经胎盘各层细胞转运至胎儿血循环的细胞经胎盘各层细胞转运至胎儿血循环的细胞转运传播。转运传播。引起宫内感染的途径：血源性先兆流产、早3、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿HBV感染发生并无明显差别。如果将血清HBV DNA水平降低到6 log10，母婴传播率将下降大约30%。仅为5%15%联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的婴儿阻断失败3 停药时机？1 可否提前至孕期4月后？几乎100%！被动免疫：出生24小时内、1月分别注射高效价乙肝免疫球蛋白200单位；乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗联合免疫。拉米夫定组：孕28周起服用拉米夫定100mg/日至产后1月。核苷
6、(酸)类似物疗程长，仅有12%的患者经短期治疗可以停药对于HBsAg(+)、HBeAg(-)或HBeAg(+)孕妇所生婴儿,应用联合主动被动免疫即HBIG+乙肝疫苗在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，降低病毒载量，减少母婴传播阻断的失败率。也有研究显示宫内感染率血清学诊断为20%34.概念：产时胎儿通过产道过程中吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,少量母血渗入胎儿血循环中而造成的感染。3、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿H B V 感染发生并无明显差别。宫内传播影响因素宫内传播影响因素n母亲孕期外周血母亲孕期外周血 HBsAg HBsAg水
7、平水平 HBeAgHBeAg阳性阳性 HBV DNAHBV DNA水平水平宫内传播影响因素妊娠相关乙肝病毒感染的母婴阻断与抗病毒策略(“母婴”相关)共4 8 张课件妊娠相关乙肝病毒感染的母婴阻断与抗病毒策略(“母婴”相关)共4 8 张课件 产时传播产时传播n概念概念：产时胎儿通过产道过程中吞咽含乙肝病：产时胎儿通过产道过程中吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,少量母血少量母血渗入胎儿血循环中而造成的感染。渗入胎儿血循环中而造成的感染。n产时传播是母婴传播产时传播是母婴传播最主要
8、最主要的途径。的途径。产时传播 产后传播产后传播n即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活上的密切接触而传播。上的密切接触而传播。n目前有关专家认为婴儿出生后只要接受免疫目前有关专家认为婴儿出生后只要接受免疫,不劝阻不劝阻AsCAsC母亲哺乳母亲哺乳n对于血清学标志物对于血清学标志物HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg及及HBcAgHBcAg阳性阳性母亲喂奶需慎重考虑。母亲喂奶需慎重考虑。产后传播即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活 产后传播产后传播n母乳母乳在母婴传播中的作用尚有争议，主要有在母婴传播中的作用尚有争议，主要有以下以下观点观点:1 1
9、、HBeAgHBeAg阳性母亲母乳中阳性母亲母乳中DNADNA含量较高含量较高,与其血清中与其血清中DNADNA有关有关;2 2、初乳中、初乳中HBVDNAHBVDNA较高较高,而而24h24h后多数母乳后多数母乳未检测到未检测到HBV;HBV;3 3、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿HBVHBV感染发生并无明显差别。感染发生并无明显差别。产后传播u产时和产后传播被认为是母婴传播主产时和产后传播被认为是母婴传播主要方式。要方式。婴儿分娩过程及产后与母亲的密切接触婴儿分娩过程及产后与母亲的密切接触被认为是高危新生儿感染被认为是高危新生儿感染HBVHBV的主要方式的主要方
10、式,同时同时也表现在也表现在HBVHBV感染有家族聚集性。感染有家族聚集性。产时和产后传播被认为是母婴传播主要方式。母婴传播阻断母婴传播阻断n 广泛宣传广泛宣传 向向HBsAgHBsAg阳性的育龄妇女广泛宣传有关防止阳性的育龄妇女广泛宣传有关防止HBVHBV母婴传播的知识母婴传播的知识,应将应将HBVHBV血清学标志物检血清学标志物检测列入产前常规检查项目。测列入产前常规检查项目。母婴传播阻断 广泛宣传 母婴传播阻断母婴传播阻断n免疫阻断免疫阻断 乙肝免疫球蛋白乙肝免疫球蛋白(HBIGHBIG)和和乙肝疫苗乙肝疫苗联合免疫联合免疫。母婴传播阻断 免疫阻断免疫阻断-联合免疫的优势联合免疫的优势n
11、乙肝疫苗免疫乙肝疫苗免疫,完成完成3 3针免疫后针免疫后1 12 2月才能产生月才能产生足够的保护性抗体足够的保护性抗体,有有6 6月月免疫空白时间免疫空白时间,增加增加了母婴传播的机会。了母婴传播的机会。n乙肝免疫球蛋白乙肝免疫球蛋白属属被动抗体被动抗体,在血液、细胞外在血液、细胞外液或粘膜表面与侵入体内的病毒起中和作用液或粘膜表面与侵入体内的病毒起中和作用,并能使感染细胞释放出的并能使感染细胞释放出的HBVHBV在进入未感染细在进入未感染细胞之前被清除。胞之前被清除。免疫阻断具体方案如下：具体方案如下：对于对于HBsAg(+)HBsAg(+)、HBeAg(-)HBeAg(-)或或HBeAg
12、(+)HBeAg(+)孕妇孕妇所生婴儿所生婴儿,应用应用联合主动被动免疫联合主动被动免疫即即HBIG+HBIG+乙肝乙肝疫苗疫苗n乙肝疫苗乙肝疫苗 每次每次10g,10g,按按0 0、第、第1 1月、第月、第6 6月程序接种。月程序接种。第第1 1次生后或次生后或12h12h内。内。nHBIGHBIG 生后或生后或12h12h内给予内给予,剂量剂量100100200IU,200IU,乙肝疫乙肝疫苗苗24h24h内、在不同部位给予内、在不同部位给予,2,2周后再予周后再予HBIG100HBIG100200IU),200IU),保护率保护率92%92%95%;95%;具体方案如下：对于H B s
13、A g(+)、H B e A g(-阻断效果阻断效果lHBsAg(+)HBsAg(+)、HBeAg(+)HBeAg(+)孕妇所生婴儿孕妇所生婴儿 若单用乙肝疫苗若单用乙肝疫苗,保护率仅为保护率仅为70%70%阻断效果疫苗预防失败率各家报道不一疫苗预防失败率各家报道不一乙肝后代疫苗免疫的失败率 疫苗预防失败率各家报道不一阻断效果阻断效果H B V D N A 阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率Chinexe Journal of Pediatrics,2002,40(2):84-87.如果将血清如果将血清HBV HBV DNADNA水平降低到水平降低到6 6 loglog10 10，
14、母婴传播率将，母婴传播率将下降大约下降大约30%30%。在没有疫苗预防的情况下在没有疫苗预防的情况下母亲H B V-D N A 水平与母婴传播C h i n e x e J o u r n a如何进一步减少母婴传播？北京地坛医院南京二院南方医科大学重庆医科大学附属第二医院中国医科大学盛京医院.如何进一步减少母婴传播？北京地坛医院如何进一步减少母婴传播？对象 妊娠母亲HBV DNA 6 log10 IU/ml方法 联合免疫阻断 孕期28周加用核苷（酸）类抗病毒药 可选择药物：拉米夫定、替比夫定、替诺福韦如何进一步减少母婴传播？对象如何进一步减少母婴传播？阻断效果 几乎100%！问题？1 可否提前
15、至孕期4月后？2 安全性如何？3 停药时机？如何进一步减少母婴传播？阻断效果31实例南京二院妇产科3 1临床研究临床研究。入选标准：入选标准：（1 1）乙肝孕妇乙肝孕妇HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg双阳性双阳性，HBV-DNAHBV-DNA水平水平10107 7拷贝拷贝/ml/ml年龄年龄18-4518-45岁岁（3 3）签署知情同意书，依从性好，能按照知）签署知情同意书，依从性好，能按照知情同意书的要求，配合相应的干预措施、随情同意书的要求，配合相应的干预措施、随访和检测。访和检测。临床研究。孕期用药孕期用药 拉米夫定组拉米夫定组：孕：孕2828周起服用拉米夫定周起服用拉米夫定1
16、00mg/100mg/日至产后日至产后1 1月。月。替比夫定组替比夫定组：孕：孕2828周起服用替比夫定周起服用替比夫定600mg/600mg/日至产后日至产后1 1月。月。对照组不用药物干预。对照组不用药物干预。其他入选标准、孕期监测、分娩期处理、新生儿联合免疫等都一样，其他入选标准、孕期监测、分娩期处理、新生儿联合免疫等都一样，比较两种药物的疗效优势、药物副反应、胎儿安全性影响等。比较两种药物的疗效优势、药物副反应、胎儿安全性影响等。孕期用药拉米夫定组：孕2 8 周起服用拉米夫定1 0 0 m g/日至产联合免疫联合免疫新生儿联合免疫新生儿联合免疫被动免疫：被动免疫：出生出生2424小时内
17、、小时内、1 1月分别注射高月分别注射高效价乙肝免疫球蛋白效价乙肝免疫球蛋白200200单位；单位；主动免疫：主动免疫：重组酵母乙肝疫苗重组酵母乙肝疫苗10g10g于于0 0、1 1、6 6月龄分别注射。月龄分别注射。婴儿于出生婴儿于出生2424小时内、小时内、7 7月、月、1212月龄时抽股月龄时抽股静脉血查乙肝五项，采用进口雅培试剂检测静脉血查乙肝五项，采用进口雅培试剂检测，如乙肝五项中，如乙肝五项中HBsAgHBsAg阳性，加查阳性，加查HBV-DNAHBV-DNA定定量，判断比较评价两组母婴阻断的效果。量，判断比较评价两组母婴阻断的效果。联合免疫新生儿联合免疫 结果结果 孕孕2828周
18、开始服药周开始服药 4W4W：HBV-DNAHBV-DNA下降下降2-32-3个对数；个对数；8W8W：HBV-DNAHBV-DNA下降下降3-43-4个对数；个对数；12W12W：HBV-DNAHBV-DNA下降至下降至10103-43-4或转阴。或转阴。替比夫定的降病毒效果优于拉米夫定（快而持久）替比夫定的降病毒效果优于拉米夫定（快而持久）拉米夫定将病毒速度慢且易反跳不稳定。拉米夫定将病毒速度慢且易反跳不稳定。母婴配对检测乙肝五项：宫内感染率低于对照组。母婴配对检测乙肝五项：宫内感染率低于对照组。结果孕2 8 周开始服药母婴阻断效果评价母婴阻断效果评价母婴阻断成功标准：母婴阻断成功标准：新
19、生儿出生后新生儿出生后1212个月随访期内个月随访期内HBsAgHBsAg阴性阴性，同时，同时HBsAbHBsAb阳性且滴度阳性且滴度10 IU/L10 IU/L。母婴阻断失败标准：母婴阻断失败标准：新生儿出生后新生儿出生后1212个月随访期内个月随访期内HBsAgHBsAg和和HBcAbHBcAb均为阳性，伴有或不伴有均为阳性，伴有或不伴有HBeAgHBeAg阳性。阳性。母婴阻断效果评价母婴阻断成功标准：如何进一步减少母婴传播？阻断效果 几乎100%！问题？1 可否提前至孕期4月后？2 安全性如何？3 停药时机？如何进一步减少母婴传播？阻断效果拉米夫定：妊娠期安全性B 类在艾滋病的治疗中，拉
20、米夫定被归为妊Hepatology,2007,45:1056-1075 拉米夫定：妊娠期安全性B 类H e p a t o l o g y,2 0 0 7,孕期慢性乙型肝炎的治疗妊娠相关乙肝病毒感染的母婴阻断与抗病毒策略(“母婴”相关)共4 8 张课件慢性乙肝女性妊娠期的治疗核苷核苷(酸酸)类似物疗程长，仅有类似物疗程长，仅有12%的患者经短期治疗可以停药的患者经短期治疗可以停药慢性乙肝女性妊娠期的治疗如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威慢性乙肝女性妊娠期的治疗妊娠相关乙肝病毒感染的母婴阻断与抗病毒策略(“母婴”相关)共4 8 张课件Am J Obstet Gynecol,2004,191(3
21、):985-92 拉米夫定在妊娠早期的安全性 抗逆转录酶药物妊娠登记处在2 0u抗病毒作用比拉米夫定强而快抗病毒作用比拉米夫定强而快u第第1 1年的病毒耐药率低年的病毒耐药率低替比夫定在妊娠期的应用替比夫定属于妊娠期安全程度的B 类药物，u替诺福韦的抗病毒效果强；替诺福韦的抗病毒效果强；u替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无相同耐药位点；和恩替卡韦无相同耐药位点；u替诺福韦属于妊娠期安全程度替诺福韦属于妊娠期安全程度B B类药物，且已经类药物，且已经用于用于HIVHIV感染的妊娠妇女，并有安全性数据。感染的妊娠妇女，并有安全性数据。替诺福韦替诺福韦的抗病毒效果强；育龄期女性抗病毒治疗妊娠相关乙肝病毒感染的母婴阻断与抗病毒策略(“母婴”相关)共4 8 张课件 1818岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前，一定要考虑到她岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前，一定要考虑到她以后的生育问题，不同的情况以后的生育问题，不同的情况乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略免疫耐受期：肝功能正常者不治疗，轻Hepatitis Monthly ;8(1):71-74乙肝育龄女性抗病毒治疗路线图H e p a t i t i s Mo n t h l谢 谢妊娠相关乙肝病毒感染的母婴阻断与抗病毒策略(“母婴”相关)共4 8 张课件
