1、成人肾病综合征免疫抑制治疗内容 前言12成人肾病综合征免疫抑制治疗的目的、原则及注意事项 3 不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 4 成人肾病综合征诊断要点 前言v肾病综合征（肾病综合征（nephroticsyndromenephroticsyndrome，NS)NS)是临床常见的一组肾脏疾病综合征，以大量蛋白尿（3.5g/d)、低白蛋白血症（人血白蛋白3.5g/d)v2.低白蛋白血症（人血白蛋白30g/L)v3.水肿v4.高脂血症 诊断标准 前两项是诊断肾病综合征的必备条件。临床上只要满足该两项必备条件，肾病综合征的诊断即可成立。肾病综合征根据病因不同，可分为原发性和继发性。肾病
2、综合征诊断确立后，应积极寻找可能存在的继发性病因，排除继发性肾病综合征后，方可诊断为原发性肾病综合征。(二）肾病综合征的主要病理类型及概述v中国成人原发性肾病综合征中常见的病理类型包括：微小病变性肾病（MCD)、局灶节段性肾小球硬化（FSGS)、非IgA型系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN)、IgA肾病（IgAN)、膜性肾病（membranousnephropathy，MN)和膜增生性肾小球肾炎(MPGN)等。(二）肾病综合征的主要病理类型及概述(二）肾病综合征的主要病理类型及概述v1.1.微小病变性肾病：微小病变性肾病：本型约占我国成人肾病综合征的10%25%。本型患者男性多于女性，儿童高发，
3、成人发病率较儿童降低，但60岁后发病率又出现小高峰。临床表现中血尿和高血压少见。v60岁以上的患者中，高血压和肾功能损害较为多见。大多数患者（约80%90%)对糖皮质激素治疗敏感，一般治疗1014天后开始出现利尿效应，蛋白尿可在数周内转阴，人血白蛋白逐渐恢复正常，但易复发。反复发作者，应积极寻找诱因并及时调整治疗方案。(二）肾病综合征的主要病理类型及概述v2.2.局灶节段性肾小球硬化：局灶节段性肾小球硬化：本型约占我国成人肾病综合征的5%10%，本型患者以青壮年男性多见，约50%以上患者伴有不同程度的血尿，1/3患者起病时伴有高血压、肾功能损害。持续肾病综合征的患者，510年内50%以上进展全
4、终末期肾病（ESRD)。(二）肾病综合征的主要病理类型及概述v3.3.非非IgAIgA型系膜增生性肾小球肾炎：型系膜增生性肾小球肾炎：本型是我国原发性肾病综合征中较常见的病理类型，约占20%30%，显著高于欧美国家。本病好发于青年，多数患者起病前有上呼吸道感染等前驱感染症状，部分患者起病隐匿，多数患者伴有不同程度血尿。(二）肾病综合征的主要病理类型及概述v4.IgA4.IgA肾病：肾病：本型约占我国成人肾病综合征的5%10%。有些患者可同时合并微小病变性肾病，这部分患者接受糖皮质激素治疗后，疗效同微小病变性肾病。若患者持续存在大量蛋白尿，则提示预后不良。(二）肾病综合征的主要病理类型及概述v5
5、.5.膜性肾病：膜性肾病：本型约占我国成人肾病综合征的20%30%，且近年来有上升趋势。患者发病年龄多见于40岁以上，男女比例约为2:1。患者血栓和栓塞等并发症的发生率明显高于其他病理类型，其中以肾静脉血栓最常见（约为10%40%)。MN的自然病程差异较大，约1/3患者;出现自然缓解，1/3患者持续蛋白尿但肾功能稳定，1/3患者510年进展至ESRD。(二）肾病综合征的主要病理类型及概述v6.6.膜增生性肾小球肾炎：膜增生性肾小球肾炎：本型在我国原发性肾病综合征中较为少见，好发于青壮年。50%70%患者有持续性低补体血症，是本病的重要特征。高血压贫血及肾功能损害较为常见，常呈持续进行性进展,本
6、病治疗较为困难，50%患者在10年左右进展至ESRD。(三）难治性肾病综合征v难治性肾病综合征难治性肾病综合征是指对糖皮质激素抵抗，依赖和(或）频繁复发的肾病综合征。诊治难治性肾病综合征的过程中应特别注意感染、血栓形成、依从性差等因素。(三）难治性肾病综合征v 1.1.糖皮质激素抵抗型肾病综合征（糖皮质激素抵抗型肾病综合征（SRNS):SRNS):使用糖皮质激素治疗（泼尼松1mgkg-1-d-1或相应剂量的其他类型的糖皮质激素）8周无效;若病理类型为FSGS，KDIGO指南定义为足量激素治疗16周。根据我国患者情况，我们建议FSGS患者足量激素治疗12周无效时定义为激素抵抗。v 2.2.糖皮质
7、激素依赖型肾病综合征（糖皮质激素依赖型肾病综合征（SDNS):SDNS):糖皮质激素治疗取得完全缓解后，于减量或停药后2周内复发，连续2次以上。v 3.3.频繁复发型肾病综合征（频繁复发型肾病综合征（FRNS):FRNS):糖皮质激素治疗取得完全缓解后，6个月内复发2次，12个月内复发3次或以上。(四）肾病综合征的临床转归v 1.1.完全缓解（完全缓解（completecomplete remissionremission，CR):CR):24h尿蛋白定量0.3g或尿蛋白/肌酐(uPCR)35g/L，尿蛋白定性阴性。v 2.2.部分缓解（部分缓解（partialpartial remissio
8、nremission，PR)PR)：24h尿蛋白定量0.3g，但3.5g;或uPCR在3003500mg/g;或24h尿蛋白定量比基线水平下降50%且肾功能稳定（血肌酐较基线水平上升3.5g，且下降幅度小于基线水平的50%。v 4.4.复发复发(relapse):(relapse):经治疗后缓解的患者重新出现24h尿蛋白定量3.5g，或uPCR3500mg/g。成人肾病综合征免疫抑制治疗成人肾病综合征免疫抑制治疗（一）免疫抑制治疗目的（二）免疫抑制治疗原则（三）免疫抑制治疗的注意事项（一）成人肾病综合征免疫抑制治疗的目的（一）成人肾病综合征免疫抑制治疗的目的v 肾病综合征理想的免疫治疗方案是诱
9、导期尽快获得缓解，并在维持期以最小剂量的糖皮质激素或免疫抑制剂维持完全缓解或部分缓解.减少复发和感染等并发症。免疫抑制免疫抑制治疗的主要目的包括：治疗的主要目的包括：v 1.尽快获得完全或部分缓解：越来越多的证据表明，与治疗失败相比.即使获得部分缓解的患者，其肾脏存活率也明显改善。因此实现完全或部分缓解是诱导期治疗的重要目标。v 2.减少复发和并发症：肾病综合征患者在获得缓解后，维持期治疗的主要目的就是维持缓解，尽可能减少复发和感染等并发症，从而改善患者的长期预后。v 3.保护肾功能：减少或延缓ESRD的发生。(二）免疫抑制治疗的基本原则v 1.糖皮质激素及免疫抑制剂使用前，必须注意排除患者可
10、能存在的活动性感染（特别是活动性肝炎、结核），肿瘤等情况；治疗效果不佳或反复复发的患者，应首先积极寻找可能的诱因，包括：潜在隐性感染，血栓栓塞，严重水肿，用药不当等。v 2.使用糖皮质激素应遵循“足量，缓慢减量，长期维持”的原则。v(1)(1)起始剂量要足起始剂量要足:泼尼松（1.0mg-kg-1-d-1)顿服（最大剂量60mg/d)，连用6-8周，部分患者可根据病理类型延长至12周。目前常用的糖皮质激素是泼尼松，肝功能损害者可选用口服等效剂量的泼尼松龙，或静脉滴注甲基泼尼松龙。(二）免疫抑制治疗的基本原则v(2)(2)缓慢减量：缓慢减量：每12周减去原用量的10%;当减至20mg左右时病情易
11、复发，需要注意观察，并尽量避免感冒、劳累等诱因，对已多次复发患者，可以延缓药物减量速度或加用免疫抑制剂。v(3)(3)小剂量维持治疗：小剂量维持治疗：常复发患者在完全缓解2周或完成8周大剂量疗程后开始逐渐减量，当减至低剂量时(0.40.5mgkg-1d-1)，可将两日剂量的激素隔日一次顿服，一般完全缓解后，至少维持治疗36个月。v 3.3.根据患者具体情况制定个体化免疫抑制治疗方案。根据患者具体情况制定个体化免疫抑制治疗方案。对于糖皮质激素敏感的患者，应力争达到完全缓解；对于糖皮质激素减量过程中复发的患者，需排除可能诱因，重新给予一个有效剂量诱导缓解，然后缓慢减量；对于糖皮质激素抵抗、依赖以及
12、频繁复发的患者，则应及时联合免疫抑制剂；对于单用糖皮质激素疗效差的病理类型（如MN等），应在开始治疗时即联合免疫抑制剂以改善患者远期预后；对于治疗效果不理想的病理类型（如MPGN等），或年老体弱的患者，治疗目标应以延缓肾损害进展为主，不宜盲目追求临床缓解，避免过度免疫抑制治疗。(三）免疫抑制治疗注意事项v 1.1.糖皮质激素及免疫抑制剂主要不良反应糖皮质激素及免疫抑制剂主要不良反应v(1)(1)糖皮质激素主要不良反应：糖皮质激素主要不良反应：包括诱发或加重感染、消化性溃疡、水钠潴留、高血压，精神症状、医源性皮质醇增多症、类同醇性糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死等。在治疗过程中应注意对其不良反
13、应的观察和防治。v(2)(2)烷化剂主要不良反应：烷化剂主要不良反应：包括骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、胃肠道反应、感染、脱发及性腺损害等。用环磷酰胺（CTX)当天多饮水，适当水化以及尽量上午用药，可减少出血性膀胱炎的发生。常规在用药前，用药后1，3，7及14d监测血常规和肝功能，有助于及时发现和预防骨髓抑制及肝损害的发生。性腺损害常与CTX累积剂量相关。(三）免疫抑制治疗注意事项v(3)(3)钙调神经磷酸酶抑制剂（钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI)CNI)主要不良反应：主要不良反应：环孢素环孢素的主要不良反应包括：感染，肝肾毒性，高血压，手颤，高尿酸血症，多毛等。环孢素长期使用可导致肾小管萎缩
14、、肾间质纤维化和肾小动脉硬化的风险，因此对于治疗前已有血肌酐升高，和（或）肾活检有明显肾间质小管病变者应慎用。用药期间需密切监测血药浓度及肝肾功能。他他克莫司克莫司的主要不良反应包括：血糖升高，高血压肾毒性等。用药期间需密切监测血药浓度，肾功能和血糖。v(4)(4)吗替麦考酚酯（吗替麦考酚酯（MMF)MMF)主要不良反应：主要不良反应：感染、胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害等。用药期间应密切监测血常规、肝功能。(三）免疫抑制治疗注意事项v2.2.加强患者教育、提高患者依从性加强患者教育、提高患者依从性v3.3.长期应用激素和（或）免疫抑制剂有引发机会长期应用激素和（或）免疫抑制剂有引发机会性感染（
15、结核、真菌、巨细胞病毒、卡氏肺囊虫性感染（结核、真菌、巨细胞病毒、卡氏肺囊虫等）的风险。等）的风险。免疫抑制宿主肺炎是导致肾病综合征患者死亡的重要原因，需要定期随访、密切监视免疫功能，高度疑似患者需及时停用免疫抑制剂和适当减少激素用量等。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 v(一一)微小病变性肾病微小病变性肾病v1.MCD1.MCD初始治疗：初始治疗：糖皮质激素作为初发MCD肾病综合征患者的初始治疗，建议泼尼松1mg.kg-1.d-1顿服（最大剂量60mg/d)，维持68周。达到缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量。MCD患者完全缓解率高（成人完全缓解率高达80%)，但复发率亦
16、高。对于使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者(如伴有股骨头坏死，精神疾病，严重的骨质疏松等），可单用CNI并密切观察。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 v(一一)微小病变性肾病微小病变性肾病v2.2.非频繁复发的患者：非频繁复发的患者：复发时建议采用初发MCD相同的治疗方案，效果欠佳者加用免疫抑制剂。v3.3.难治性难治性MCDMCD治疗：治疗：成人难治性MCD肾病综合征包括激素抵抗，频繁复发，激素依赖MCD肾病综合征建议加用口服或静脉注射CTX200mg，隔日用药，达到累计剂量（68g)。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 v(一一)微
17、小病变性肾病微小病变性肾病v与单用糖皮质激素相比，CTX可更持久地维持缓解但应注意其相关的不良反应，使用CTX后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI12年（他克莫司0.050.10mg.kg-1d-1或环抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，间隔12小时），后根据血药浓度调整剂量，药物浓度：他克莫司（510ng/ml)，环孢素A(100150ng/ml)，待有效后，逐渐减量至低剂量维持。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 v(一一)微小病变性肾病微小病变性肾病v建议CNI与小剂量糖皮质激素（泼尼松0.40.5mg.kg-1.d-1)联合用药，也有研究提示单
18、用CNI可能有效，有研究提示，对于激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率.但复发率较高。若对上述治疗不耐受或效果不佳，可用糖皮质激素加MMF治疗，MMF剂量为0.51.0g.bid。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 v(一一)微小病变性肾病微小病变性肾病五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 v(二）局灶节段性肾小球硬化二）局灶节段性肾小球硬化v1.FSGS1.FSGS初始治疗：初始治疗：表现为肾病综合征的FSGS患者其初始治疗可使用糖皮质激素，泼尼松1mg.kg-1.d-1，晨顿服（最大剂量60mg/d)。初始大剂量糖皮质激
19、素使用至少8周，如能耐受最长可使用至12周。达到完全缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量。v2.2.非频繁复发的患者：非频繁复发的患者：复发时建议采用初发FSGS相同的治疗方案。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 v(二）局灶节段性肾小球硬化二）局灶节段性肾小球硬化v 3.3.难治性难治性FSGSFSGS治疗：治疗：成人难治性FSGS包括糖皮质激素抵抗型、频繁复发型、糖皮质激素依赖型FSGS。建议糖皮质激素联合口服或静脉CTX200mg，隔日用药，达到累计剂量（68g)。v 使用CTX后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI，具体用法同难治性MCD。荟萃分析表明，CNI联
20、合小剂量糖皮质激素（泼尼松0.40.5mg-kg-1.d-1)比激素单药治疗更可能获得临床缓解。研究提示，对于糖皮质激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率若对上述治疗不耐受或效果不佳.可用糖皮质激素加MMF治疗，MMF剂量为0.51.0g，bid。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 v(二）局灶节段性肾小球硬化二）局灶节段性肾小球硬化五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (三三)IgA)IgA肾病肾病v 表现为肾病综合征的表现为肾病综合征的IgAIgA肾病患者建议以下治疗方案。肾病患者建议以下治疗方案。v 1.1.糖皮质激素治
21、疗：糖皮质激素治疗：肾活检病理为MCD样改变伴系膜区IgA沉积的IgA肾病，这部分患者的治疗同MCD。v 2.2.糖皮质激素联合免疫抑制剂：糖皮质激素联合免疫抑制剂：有研究探讨糖皮质激素联合使用免疫抑制剂（包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治疗IgA肾病的疗效和安全性，但是针对表现为肾病综合征的IgA肾病的大样本RCTs尚缺乏。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特发性膜性肾病四）特发性膜性肾病 表现为肾病综合征的特发性膜性肾病（IMN)患者，保守治疗无效，通常单用糖皮质激素效果不佳，需同时联用免疫抑制剂。1.特发性膜性肾病的初始治疗 方案一：糖皮质激素+烷化剂：初
22、次治疗可采用Ponticelli方案，即糖皮质激素及烷化剂每月为周期的交替治疗。烷化剂首选CTX，疗程为6个月，具体方案见表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全缓解率为40%、总缓解率为80%-90%左右，但复发率较高。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特发性膜性肾病 1.特发性膜性肾病的初始治疗五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特发性膜性肾病四）特发性膜性肾病 1.特发性膜性肾病的初始治疗 根据我国患者的用药情况，建议采用糖皮质激素+静脉注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日静脉用药，达到累计剂量(6-8g)。如果患者没有
23、明显缓解，可考虑其他免疫抑制剂。在出现肾功能恶化（12个月内肌酐翻倍），可根据患者的年龄和肾功能调整CTX剂量，必要时可考虑重复肾活检或改用其他免疫抑制剂。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特发性膜性肾病四）特发性膜性肾病 1.特发性膜性肾病的初始治疗 方案二：糖皮质激素+CNI:CNI类药物的具体用法同难治性MCD。建议从最低推荐剂量起始，逐渐增加剂量以避免急性肾毒性。初始治疗期间应密切监测CNI血药浓度，血药谷浓度控制在他克莫司(510ng/ml)，环孢素A(100150ng/ml)。一旦出现不明原因的血清肌酐升高(20%)应及时进行检测。CNI与小剂量糖皮质激素(
24、0.40.5mg.kg-1.d-1)联合用药方案起效较快，并有可能获得比Ponticelli方案更高的完全缓解率和(或)总缓解率。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特发性膜性肾病四）特发性膜性肾病 2.初始治疗无效IMN的治疗 对糖皮质激素联和烷化剂方案抵抗的IMN患者可选择CNI治疗方案；对糖皮质激素联合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮质激素联合烷化剂的治疗方案。3.成人IMN肾病综合征复发的治疗 IMN所致肾病综合征复发者，建议重新使用与初始治疗相同的方案。对采用6个月糖皮质激素联和烷化剂为初始治疗方案者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次。五、不同病理类型
25、成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (四）特发性膜性肾病 治疗策略流程图：见图3。五、不同病理类型成人肾病综合征患者免疫抑制治疗建议 (五）膜增生性肾小球肾炎五）膜增生性肾小球肾炎 该型患者的免疫抑制治疗效果总体不佳该型患者的免疫抑制治疗效果总体不佳。1.糖皮质激素+CTX:可获得一定的缓解率，早期复发率较高。2.糖皮质激素+MMF:可降低蛋白尿，并有可能保护肾功能。六、总结 综上所述，肾病综合征免疫抑制治疗目标是诱导期尽早获得完全缓解或部分缓解。并密切监测免疫抑制剂的不良反应。维持期治疗目标是以最小的有效剂量维持疾病的稳定，减少复发和尽量避免不良反应，保护肾功能。新型免疫抑制剂的不断出现，使
26、提高肾病综合征的缓解率、减少不良反应成为可能。临床治疗中，应参考指南，并根据患者的具体情况实施个体化治疗，提高疗效，减少不良反应，维持肾功能的稳定。15.压力是不可避免的，失眠是无可奈何的，所以不要着急，不要烦躁，心平气和地接受。躲不开就接着，晚上睡不着那就白天睡。95.你还年轻，别凑合过，接下来的人生，还有万万种可能。84.累累的创伤，就是生命给你的最好的东西，因为在每个创伤上在都标示着前进的一步。罗曼罗兰92.无论结局怎样：总比懒惰要强。96.行动那才是最重要的，而每个行动都有其代价和欢乐之处，人生的旅行过程给我快乐，而不是那目的地。12.富有哲理，世界再大还是遇见了你，世界再小还是失去了
27、你。8.你没有摘到的，只是春天里的一朵花，整个春天还是你的。42.勤奋的含义是今天的热血，而不是明天的决心，后天的保证。3.一万年太久，只争朝夕。99.人生的必修课是接受无常，人生的选修课是放下执着。当生命陷落的时候请记得，你必须跌到你从未经历过的谷底，才能站上你从未到达过的高峰。95.凉风把枫叶吹红，冷言让强者成熟。64.有志始知蓬莱近，无为总觉咫尺远。66.活着就是一场战争，不努力就会被别人消灭。96.真正的强者不是没有眼泪的人，而是含着眼泪奔跑的人。41.宁愿做过了后悔，也不要错过了后悔。53.心中那遥远的地方，终有一天会到达，我想展开翅膀，在空中飞翔。12.不去努力争取，那你连失败的资格都没有！97.宁可失败在你喜欢的事情上，也不要成功在你所憎恶的事情上。7.成功来自彻底的自我管理和毅力。86.有智慧的人总是把嘴巴放在心里，而愚昧之人反而把心放在嘴里。97.对于我们来说，需要的不是乐观主义的公式，而是勇气和智慧的话语。在光亮中，世界始终是我们最初和最后的爱。
