1、IgAIgA肾病诊治进展肾病诊治进展1y定义定义IgA肾病，又称肾病，又称Bergers病，是一病理学病，是一病理学诊断名词。是以诊断名词。是以IgA为主的免疫球蛋白颗粒状为主的免疫球蛋白颗粒状弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢的一弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢的一系列临床症状及病理改变。系列临床症状及病理改变。2yIgA肾病病因分类n原发性IgA肾病n继发性IgA肾病n家族性IgA肾病3y4y5y 6y7yv大约大约40%50%患者表现为上呼吸道感染后发作患者表现为上呼吸道感染后发作性的肉眼血尿性的肉眼血尿v30%40%的患者仅有镜下血尿，伴或不伴蛋白的患者仅有镜下血尿，伴或不伴蛋白尿尿
2、v另外的另外的10%患者表现为肾病综合征和进展性肾患者表现为肾病综合征和进展性肾 功能损害功能损害v其中其中5%的患者表现为恶性高血压和急进性肾的患者表现为恶性高血压和急进性肾功能衰竭。功能衰竭。8yIgA肾病发病机制肾病发病机制lIgA是一种在粘膜免疫中发挥着关键作用的抗体。是一种在粘膜免疫中发挥着关键作用的抗体。lIgA具有两个亚类（具有两个亚类（IgA1和和IgA2），可以以二聚体），可以以二聚体形式存在，称为分泌型形式存在，称为分泌型IgA。IgA1存在于的血清，由骨髓中的存在于的血清，由骨髓中的B细胞产生。细胞产生。IgA2等是由位于粘膜中的等是由位于粘膜中的B细胞产生，是粘膜分泌细
3、胞产生，是粘膜分泌物中主要的免疫球蛋白。物中主要的免疫球蛋白。IgA2在已受损的粘膜表面对吸入和摄入病原体的入在已受损的粘膜表面对吸入和摄入病原体的入侵提供了第一道防御屏障。侵提供了第一道防御屏障。IgA1在血清中提供了第二道防线，消灭突破粘膜表在血清中提供了第二道防线，消灭突破粘膜表层的病原体。层的病原体。9y 10y11y主要表现在其铰链区核心主要表现在其铰链区核心13-半乳糖半乳糖基转移酶的活性下降所致基转移酶的活性下降所致O-糖链末端半乳糖缺失，从而引起其糖链末端半乳糖缺失，从而引起其O-糖基化异常。糖糖基化异常。糖基化异常的基化异常的IgA1铰链区抗原决定簇铰链区抗原决定簇暴露后以暴
4、露后以从而沉积于系膜区。从而沉积于系膜区。12y 13y14y IgAIgA肾病发病机制，肾病发病机制，IgAIgA免疫异常导致系膜免疫异常导致系膜IgAIgA沉积和损伤沉积和损伤粘膜免疫系统粘膜免疫系统pIgA1产生产生 IgA1对粘膜免对粘膜免疫反应疫反应骨髓骨髓pIgA1产生产生 pIgA1对系统对系统免疫反应免疫反应循环循环mIgA1 pIgA1 IgA类风湿因子类风湿因子 IgA 1 O-糖化异常糖化异常 肾脏肾脏pIgA1沉积沉积IgG/补体沉积补体沉积肝脏肝脏清除清除IgA1受损受损系膜细胞增殖系膜细胞增殖系膜基质扩张系膜基质扩张 硬化硬化15yIgA肾肾病病型型肾肾小小球球疾疾
5、病病的的病病理理改改变变肾肾小小球球固固有有细细胞胞的的改改变变各各种种炎炎性性细细胞胞的的浸浸润润新新月月体体形形成成16y轻微病变轻微病变+球囊腔扩大球囊腔扩大节段系膜细胞和基质增生节段系膜细胞和基质增生球囊粘连球囊粘连节段硬化节段硬化弥漫系膜细胞和基质增弥漫系膜细胞和基质增生伴节段硬化生伴节段硬化球性硬化球性硬化PASX20017yn细胞新月体形成n细胞纤维新月体形成n纤维新月体形成n基底膜增厚PASX20018yIgA在系膜区沉积（在系膜区沉积（+）19y电子致密物在系膜区沉积电子致密物在系膜区沉积20yIgA肾病的临床病理分级方法肾病的临床病理分级方法A肾肾病病肾肾损损害害分分级级法
6、法nLee氏氏分分级级法法n牛牛津津分分型型21y)分级肾小球病变肾小球病变肾小管和肾间质病变肾小管和肾间质病变基本正常，偶见局灶节基本正常，偶见局灶节段性系膜细胞轻微增生段性系膜细胞轻微增生基本正常基本正常半数以下肾小球的系膜半数以下肾小球的系膜细胞和基质局灶节段性细胞和基质局灶节段性轻度增生或硬化，可见轻度增生或硬化，可见小型新月体小型新月体基本正常基本正常系膜细胞和基质弥漫性系膜细胞和基质弥漫性轻至中度增生，局灶节轻至中度增生，局灶节段性加重，偶见球囊粘段性加重，偶见球囊粘连和小新月体连和小新月体局灶性肾小管萎缩，局灶性肾小管萎缩，肾间质局灶性水肿，肾间质局灶性水肿，单个核细胞浸润单个核
7、细胞浸润系膜细胞和基质弥漫性中重系膜细胞和基质弥漫性中重度增生，度增生，45以下的肾小球以下的肾小球可见新月体和硬化可见新月体和硬化肾小管多灶状萎缩，肾小管多灶状萎缩，肾间质多灶单个核细肾间质多灶单个核细胞浸润胞浸润V与与级相似，但更严重级相似，但更严重，或，或45以上的肾小球以上的肾小球可见新月体可见新月体与与级相似，但更严级相似，但更严重重22yI级轻微病变型轻微病变型仅见肾小球系膜区的轻微的系膜细胞增生，无仅见肾小球系膜区的轻微的系膜细胞增生，无节段性或球性硬化，无新月体节段性或球性硬化，无新月体级局灶节段性肾小球硬化样型局灶节段性肾小球硬化样型与原发性局灶节段性肾小球硬化症相似，无新月
8、体与原发性局灶节段性肾小球硬化症相似，无新月体级局灶增生型局灶增生型不足不足50的肾小球出现细胞增生，增生的细胞可以只限于的肾小球出现细胞增生，增生的细胞可以只限于系膜细胞，也可伴有内皮细胞增生，主要以节段性分布为系膜细胞，也可伴有内皮细胞增生，主要以节段性分布为主，可以有少数新月体主，可以有少数新月体级弥漫增生型弥漫增生型超过超过50的肾小球出现细胞增生，增生的细胞常为系膜细的肾小球出现细胞增生，增生的细胞常为系膜细胞中度以上的增生，也可伴有内皮细胞增生，多数弥慢性胞中度以上的增生，也可伴有内皮细胞增生，多数弥慢性增生，部分节段性增生，可以有新月体增生，部分节段性增生，可以有新月体V级进行性
9、慢性肾炎型进行性慢性肾炎型40或超过或超过40的肾小球呈现球性硬化，常见肾皮质的约的肾小球呈现球性硬化，常见肾皮质的约40的肾小管萎缩或消失的肾小管萎缩或消失从未硬化的肾小球，可看出由哪种类型病变演变而来从未硬化的肾小球，可看出由哪种类型病变演变而来23yn2009年在年在国际肾脏国际肾脏Kidney Int 2009，76（5）:53456杂志正式公布杂志正式公布IgA牛津分型。牛津分型。n牛津分型的最终病理报告形式包括系膜细胞增生牛津分型的最终病理报告形式包括系膜细胞增生（M0/1）、内皮细胞增生（）、内皮细胞增生（E0/1）、节段性硬化）、节段性硬化或粘连（或粘连（S0/1）及肾小管萎缩
10、或肾间质纤维化）及肾小管萎缩或肾间质纤维化（T0/1/2）等）等4项独立影响预后的病理指标。项独立影响预后的病理指标。n牛津分型的制定过程更为科学和严密，充分强调牛津分型的制定过程更为科学和严密，充分强调了可重复性，可对急慢性病变进行评分或报告，了可重复性，可对急慢性病变进行评分或报告，可评估病理表现与临床治疗反应之间的相关性可评估病理表现与临床治疗反应之间的相关性,具具备了将不同中心、不同病理医师所得病理结果进备了将不同中心、不同病理医师所得病理结果进行比较的基础。行比较的基础。24yIgA肾病新的组织病理学分类肾病新的组织病理学分类 基本预后数据：基本预后数据：系膜细胞增殖积分系膜细胞增殖
11、积分0.5或或0.5的肾小球的肾小球 （M 0/1）毛细血管内皮增殖毛细血管内皮增殖无或有无或有 （E 0/1）局灶硬化局灶硬化/粘连粘连无或有无或有 （S 0/1）肾小管萎缩肾小管萎缩/间质纤维化间质纤维化25%，2650%，或，或50%（T 0/1/2）其他资料：其他资料：肾小球总数肾小球总数伴毛细血管内皮增殖的肾小球数伴毛细血管内皮增殖的肾小球数毛细血管外增殖毛细血管外增殖全球硬化全球硬化局灶性肾小球硬化局灶性肾小球硬化正在进行中的正在进行中的“VALIGA”验证有效性验证有效性Roberts IS,et al.Kidney Int 2009Cattran DS,et al.Kidney
12、 Int 200925yIgA肾病肾病-临床表现的多样化临床表现的多样化n反复发作的肉眼血尿（反复发作的肉眼血尿（30-40%）n隐匿性肾炎型（隐匿性肾炎型（20-30%）n慢性肾炎型慢性肾炎型 n大量蛋白尿或肾病综合征型大量蛋白尿或肾病综合征型 n恶性高血压型恶性高血压型n急进性肾炎综合征型急进性肾炎综合征型26y 27y3.3.反复发作肉眼血尿型反复发作肉眼血尿型 28y4.4.新月体型新月体型29y5.5.大量蛋白尿型大量蛋白尿型30y6.6.高血压型高血压型终末期肾衰型终末期肾衰型(ESRD)31y影影响响IgA肾肾诊诊时时已已有有肾肾功功能能损损害害n肾肾脏脏病病理理显显示示有有肾肾
13、小小球球硬硬化、化、新新月月体体形形成成(3 30 0%5 50 0%)%)、间间质质纤纤维维化化和和血血管管硬硬化化DAmico G.Semin Nephrol.2004;24:179-19632y 治疗治疗nIgAIgA肾病是一种严重的肾小球疾病肾病是一种严重的肾小球疾病nIgAIgA肾病病理改变多样、病情轻重不肾病病理改变多样、病情轻重不一迄今尚无统一、特效的治疗方案一迄今尚无统一、特效的治疗方案n由于由于IgAN并非良性，因此探讨治疗并非良性，因此探讨治疗方法亦受重视。方法亦受重视。33y34y抗蛋白尿治疗抗蛋白尿治疗指南指南2.1+2.2 n建议给蛋白尿建议给蛋白尿1g/d的患者长期
14、服用的患者长期服用ACEI或或ARB（1B）n如蛋白尿如蛋白尿0.51g/d（儿童蛋白尿（儿童蛋白尿0.51g/1.73），建议使用），建议使用ACEI或或ARB治疗（治疗（2D）35y抗蛋白尿与抗高血压治疗抗蛋白尿与抗高血压治疗指南指南2.3+2.4 n蛋白尿蛋白尿1g/d的的IgA肾病患者，血压的靶目标肾病患者，血压的靶目标值应值应1g/d者，者，血压的靶目标值血压的靶目标值125/75mmHgn建议在能够耐受的范围内逐步增加建议在能够耐受的范围内逐步增加AECI/ARB的剂量，以使蛋白尿降至的剂量，以使蛋白尿降至50 ml/min的的患患者，者，接接受受6个个月月的的糖糖皮皮质质激激素素
15、治治疗疗（2C）皮质激素皮质激素 指南指南3.137y免疫抑制剂免疫抑制剂 指南指南4.1 建议在某些高危建议在某些高危IgA肾病患者（肾病患者（GFR50ml/min,肾功能恶化，明显的蛋白尿，但无晚期组织瘢痕肾功能恶化，明显的蛋白尿，但无晚期组织瘢痕化），在优化抗高血压和抗蛋白尿治疗后，采用皮化），在优化抗高血压和抗蛋白尿治疗后，采用皮质激素加环磷酰胺（继以硫唑嘌呤）治疗（质激素加环磷酰胺（继以硫唑嘌呤）治疗（2D）38y免疫抑制试剂免疫抑制试剂 指南指南4.24.4n对于对于GFR30ml/min的患者，除非有新月体型的患者，除非有新月体型IgA肾病伴快速肾病伴快速GFR恶化，不建议用免
16、疫抑制治疗（恶化，不建议用免疫抑制治疗（2C）n对这些患者建议持续应用抗蛋白尿和抗高血压治疗对这些患者建议持续应用抗蛋白尿和抗高血压治疗（2B）n不推荐用环孢素不推荐用环孢素A或骁悉治疗或骁悉治疗IgA肾病肾病39y霉酚酸酯霉酚酸酯n用药时间短，尚无循征医学证据支持用药时间短，尚无循征医学证据支持MMF用用于于IgAN的治疗的治疗n有研究证实有研究证实MMF可减少尿蛋白，但总体疗效可减少尿蛋白，但总体疗效不肯定不肯定n需要更大样本的临床多中心随机对照实验进一需要更大样本的临床多中心随机对照实验进一步验证步验证NDT,2005;20:213940yn总之，目前对使用免疫抑制剂（总之，目前对使用免
17、疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）作为一线药物治）作为一线药物治疗疗IgA肾病是否能够带来与激素同样或肾病是否能够带来与激素同样或更好的获益缺乏足够的证据，使用时更好的获益缺乏足够的证据，使用时主要根据药物的严重不良反应评估其主要根据药物的严重不良反应评估其风险风险-获益比。获益比。41y其它治疗其它治疗 指南指南5.15.3 n不建议用鱼油治疗不建议用鱼油治疗IgA肾病（肾病（2D）n不建议用抗血小板试剂治疗不建议用抗血小板试剂治疗IgA肾病（肾病（2C）n不建议进行扁桃体切除术治疗不建议进行扁桃体切除术治疗IgA肾病（肾病（2C）42y鱼油及维生素鱼油及维生素EnW-3多聚不饱和脂
18、肪酸多聚不饱和脂肪酸n对对IgAN患者肾功能的维持和改善效果不能肯定患者肾功能的维持和改善效果不能肯定n依据目前的循征医学证据不推荐使用鱼油及维依据目前的循征医学证据不推荐使用鱼油及维生素生素E（2D）43y Strippoli GF,et al.Am J Kidney Dis.2003.41:1129-39 44y轻度肾损害情况下，即轻度肾损害情况下，即2424小时尿蛋白定量小于小时尿蛋白定量小于1.01.0克和球性肾小球硬克和球性肾小球硬化率小于化率小于2525时，时，2626例行扁桃体切除的病人无一例需要透析，而在例行扁桃体切除的病人无一例需要透析，而在未手术的未手术的3838例病人中有
19、例病人中有5 5例例(13.2(13.2)需要透析。需要透析。n伴有中度肾损害即尿蛋白大于伴有中度肾损害即尿蛋白大于1.01.0克天、但球性肾小球硬化率仍小克天、但球性肾小球硬化率仍小于于2525的的IgAIgA肾病患者中，扁桃体切除组病人进入透析的百分比低于肾病患者中，扁桃体切除组病人进入透析的百分比低于非手术组的一半。非手术组的一半。n明显肾损害的病人即尿蛋白定量大于明显肾损害的病人即尿蛋白定量大于1.01.0克天、球性肾小球硬化率克天、球性肾小球硬化率大于大于2525或新月体形成率大于或新月体形成率大于25%25%时，即使行扁桃体切除仍可能进展时，即使行扁桃体切除仍可能进展至肾功能衰竭。
20、至肾功能衰竭。n提示扁桃体切除主要适用于轻至中度肾损害的提示扁桃体切除主要适用于轻至中度肾损害的IgAIgA肾病肾病 45y46yn潘生丁、华法林、尿激酶等潘生丁、华法林、尿激酶等n目前没有充分循征医学证据支持使用凝血目前没有充分循征医学证据支持使用凝血调节药物调节药物47y非典型非典型IgA肾病的治疗肾病的治疗 新月体性新月体性IgA肾病肾病 48y非典型非典型IgA肾病的治疗肾病的治疗微小病变伴有肾小球微小病变伴有肾小球IgA沉积沉积n对表现为肾病综合征、病理学改变为微小病变伴肾小球对表现为肾病综合征、病理学改变为微小病变伴肾小球IgA沉积沉积的患者建议按微小病变进行治疗（的患者建议按微小
21、病变进行治疗（2B）伴有肉眼血尿的急性肾损伤伴有肉眼血尿的急性肾损伤n对伴有肉眼血尿的急性肾损伤患者，在肾功能损伤开始后至少对伴有肉眼血尿的急性肾损伤患者，在肾功能损伤开始后至少5天肾功能无改善者，应进行肾活组织检查（未分等级）天肾功能无改善者，应进行肾活组织检查（未分等级）nIgA肾病在肉眼血尿发作时进行肾活检显示仅有急性肾小管坏死肾病在肉眼血尿发作时进行肾活检显示仅有急性肾小管坏死和小管内红细胞管型者，建议给予支持疗法（和小管内红细胞管型者，建议给予支持疗法（2C）49y终末期终末期IgA肾病的治疗肾病的治疗n对于肾脏已缩小、绝大多数肾小球已全球硬化、对于肾脏已缩小、绝大多数肾小球已全球硬
22、化、eGFR30ml/min/1.73m3的的IgA肾病患者，给予慢肾病患者，给予慢性肾衰一体化治疗性肾衰一体化治疗n目标是延缓肾功能的恶化、防治并发症、提高患目标是延缓肾功能的恶化、防治并发症、提高患者生活质量、做好肾脏替代治疗前的准备者生活质量、做好肾脏替代治疗前的准备50yIgAIgA肾病的预后肾病的预后n约约1/3的的IgAN患者在患者在1020年进入年进入ESRD，IgAN成成为为ESRD的主要原因之一的主要原因之一n病理改变是动态变化的，可逆和不可逆是相对的病理改变是动态变化的，可逆和不可逆是相对的n影响影响IgAN的因素很多，除了临床和病理指标以外，的因素很多，除了临床和病理指标
23、以外，还有治疗和遗传的因素还有治疗和遗传的因素nIgA肾病的预后需要综合考虑肾病的预后需要综合考虑51y 小小 结结nIgAN是一种常见病，终末期肾衰竭常见病因是一种常见病，终末期肾衰竭常见病因n发病机制尚未阐明，病理及临床表现多样发病机制尚未阐明，病理及临床表现多样n治疗需根据临床表现、病理改变、肾功能状态综合考虑，治疗需根据临床表现、病理改变、肾功能状态综合考虑，制定合理治疗方案制定合理治疗方案n对伴有蛋白尿（对伴有蛋白尿（1g/d）的）的IgA肾病患者长期用肾病患者长期用RAS阻断剂阻断剂n对经合理支持疗法（包括对经合理支持疗法（包括RAS阻断剂和控制血压）后蛋白阻断剂和控制血压）后蛋白尿仍持续尿仍持续1g/d、肾功能相对完好的患者给予、肾功能相对完好的患者给予6个月激素治个月激素治疗疗n约约1/3的的IgAN患者在患者在1020年进入年进入ESRD52y
