1、小细胞肺癌的免疫治疗:PD-1/PD-L1的故事内容内容SCLC免疫治疗概述SCLC一线免疫治疗解读生物标志物探索小结内容内容SCLC免疫治疗概述SCLC一线免疫治疗解读生物标志物探索小结小细胞肺癌的治疗长期发展缓慢且预后差一线治疗顺铂+依托泊苷二线治疗拓扑替康一线治疗卡铂+依托泊苷三线治疗Nivolumab一线治疗Atezo+卡铂+依托泊苷三线治疗安罗替尼三线治疗Pembrolizuamb局限期SCLC胸部放疗局限期SCLC胸部放疗BID PCI19198 86 6199219921996199619991999局限期局限期T1-2,N0（5%）非非T1-2,N0（30%）广泛期广泛期（65
2、%）一线治疗一线治疗手术手术CRT化疗化疗ORR-70%90%60%70%复发复发/进展率进展率60%80%100%二线治疗二线治疗拓扑替康拓扑替康：ORR（7-25%），），mOS 5-7mmOS25-42m14-20m8-13m2年生存率年生存率65%40%5%5年生存率年生存率35%50%15%35%1-2%一线治疗Durva+依托泊苷+顺铂/卡铂免疫治疗打破了免疫治疗打破了SCLC持持续续30年治年治疗疗无发无发展展的僵局的僵局201820182019201920202020SCLC的免疫学特征：存在免疫抑制和高TMBSpigel DR，Socinski MA.J Thorac Onc
3、ol.2013,;8(5):587-598.Wang W et al.Chest.2013;143(1):146-151.Eerola A-K et al.Clin Cancer Res.2000;6(5):1875-1881.Studnicka M et al.Chest.1994;105(6):1673-1678.Koyama K et al.Clin Cancer Res.2018;14(21):6770-6779.Fischer JR et al.Ann Oncol.1997;8(5):457-461.Wang W et al.Int J Cancer.2012;131(6):E928
4、-E937.Calles A,et al.Clin Transl Oncol.2019;21(8):961-976.Alexandrov,et al.nature 2013内容内容SCLC免疫治疗概述SCLC一线免疫治疗解读生物标志物探索小结已公布的SCLC免疫治疗研究，集中在ES-SCLCNivolumabPembrolizuambAtezolizumbDurvalumabCheckMate451NCT02359019CheckMate331IFCT-1603CheckMate032MEDIOLA NCT02261220 NCT02937818 NCT01693562KEYNOTE 028，
5、158PCD4989g一一线线维维 持持二二 线线 二二 线线EA5161KETNOTE-604IMpower133CASPIAN2020年版指南ES-SCLC免疫治疗推荐基于IMpower133研究，2019年3月18日,FDA宣布,批准PD-L1抑制剂atezolizumab（阿特朱单抗，Tecentriq）与卡铂和依托泊苷联合 用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗;2020年2月13日,中国获批该适应症，CSCO指南为I级推荐。基于CASPIAN研究，2020年3月30日，durvalumab 获得美国FDA批准，联合含铂方案化疗（依托泊苷+顺铂/卡铂），用于成人广泛 期
6、小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗。2020CSCO小细胞肺癌指南首次发布小细胞肺癌指南首次发布2020ASCO：ES-SCLC一线治疗三项免疫治疗研究结果ICB ICB combined combined withwith chemotherapychemotherapyNivolumabNivolumabPembrolizumabPembrolizumabDurvalumabDurvalumabAbstractAbstract900090009001900190029002Phase 3 Trail in Phase 3 Trail in 1L 1L ES-SCLCES-SCLCEA5
7、161EA5161Keynote-604Keynote-604CaspianCaspianEC+/-EC+/-NivolumabNivolumabEP+/-EP+/-PembrolizumabPembrolizumabEP+/-EP+/-DurvalumaDurvalumab b+/-/-TremelimumabTremelimumabPrimaryPrimary endpointsendpointsPFSPFSPFS PFS andand OSOSOSOSResultsResultsPFS PFS.PFS PFS;OS;OS X X.EP+D:OS EP+D:OS;EP+D+T:OSEP+D
8、+T:OS X.X.PD-1/PD-L1的故事：SCLC免疫联合化疗存在的问题免疫检查点抑制剂的临床获益幅度是否足以改变临床实践？是什么促使ICB获益：同步化疗、维持治疗或两者皆有之？从目前的临床试验中有什么特殊的经验教训？对当前临床实践和未来治疗策略有直接影响吗？免疫治疗联合化疗一线治疗SCLC疗效汇总IMpower133 AtezolizumabCASPIANDurvalumabCASPIAN D+T KEYNOTE-604PembrolizumabEA5161Nivolumab研究阶段III期III期III期III期II期中位PFS，m5.25.14.94.55.5中位OS，m12.31
9、310.410.811.312m OS，%51.752.843.845.14824m OS，%2222.223.422.5NRHR PFS 95%CI0.770.62-0.960.780.65-0.940.840.70-1.010.750.61-0.910.680.48-1.0HR OS95%CI0.700.54-0.910.730.59-0.910.820.68-1.000.800.64-1.000.670.46-0.98 两个两个PD-L1抑制剂抑制剂的研究都获得了OS的改善，而两个两个PD-1抑制剂抑制剂的研究在OS上没有获得统计学显著差异 虽然目前数据总体上免疫治疗较化疗组OS的改善优
10、势为的改善优势为2-3个月个月，但1年生存率，2年生存率较单纯化疗数 据显著提高DS.V.Liu,et al.2018 WCLC Abstract PL 02.07 Luis Paz-Ares,et al.2020 ASCO abstract 9002Ticiana A.Leal,et al.2020 ASCO abstract 9000Charles M,et al.2020 ASCO Abstract 9001.免疫检查点抑制剂之前的治疗结局Cochrane分析Amarasena IU,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2015,I
11、ssue 8.Art.No.:CD006849.Cochrane数据库分析来自32个随机化试验6075例 SCLC患者的生存数据；3036例患者采用含铂化疗方案，3039例患者采用非铂类为基础的化疗%生存生存亚组亚组LD-和ED-SCLCLD-SCLCED-SCLC6个月68.09%88.70%65.36%12个月个月30.92%57.98%29.37%24个月个月8.08%21.09%6.93免疫治疗SCLC疗效的主要驱动因素来源于哪里？Owonikoko,et al.2019 ELCC LBA1_PRCheckMate 451 提示提示 Nivolumab Ipilimumab用于用于 一
12、线化疗进展后一线化疗进展后ES-SCLC患者的维持治疗，并没有改患者的维持治疗，并没有改善善OSDS.V.Liu,et al.2018 WCLC Abstract PL 02.07Luis Paz-Ares,et al.2020 ASCO abstract 9002免疫单纯维持治疗未优于安慰剂-CheckMate 451Owonikoko,et al.2019 ELCC LBA1_PR免疫治疗SCLC疗效的主要驱动因素可能来源于联合化疗同步给药阶段，既往维持免疫治疗的研究未达到主要研究终点Owonikoko,et al.2019 ELCC LBA1_PRCheckMate 451 提示提示 N
13、ivolumab Ipilimumab用于用于 一线化疗后一线化疗后ES-SCLC患者的维持治疗，并没有改患者的维持治疗，并没有改善善OSDS.V.Liu,et al.2018 WCLC Abstract PL 02.07Luis Paz-Ares,et al.2020 ASCO abstract 9002PD-1/PD-L1的故事：SCLC免疫联合化疗存在的问题免疫检查点抑制剂的临床获益幅度是否足以改变临床实践？是什么促使ICB获益：同步化疗、维持治疗或两者皆有之？从目前的临床试验中有什么特从目前的临床试验中有什么特殊殊的经验教训？的经验教训？对当前临床实践和未来治疗策略有直接影响吗？EA5
14、161研究:Nivolumab II期研究，中等样本量（160例），PFS的获益优势并不大（5.5m vs 4.7m）该证据不足以改变目前的临床实践，但支持Nivolumab联合含铂两药方案进行进一步探索 目前大背景下，设计III期研究更具有合理性Ticiana A.Leal,et al.2020 ASCO abstract 9000KEYNOTE-604:Pembrolizumab KEYNOTE-604在研究设计方面与IMpower133相似，OS和和PFS双双终终点设点设计计，但IMpower133研究设计相对简单，仅仅对对进行了一次拆分进行了一次拆分，最终这项研究获得了OS和PFS的双
15、重改善；KEYNOTE-604的在在OS和和PFS之间之间进进行拆行拆分分，但，但研研究进究进行行了了2次次中期中期分分析析，最终这项研究仅获得了PFS的统计学改善；OS最终分到的显著性最终分到的显著性水水准是准是0.012，而而最终最终OS的的结果结果是是0.016，所所以最以最终终OS是一是一个个阴性阴性的的结果结果，仅有延长的趋势，无统 计学意义；以上提示，在化疗的基础上联合pembrolizumab，能给患者带来PFS获益，但PFS的获益没有转化为OS的获益；该研究对改变临床实践意义有限，但提提示了示了进进行简行简单单的研的研究究设计设计及及统计统计分分析的析的重重要性。要性。Char
16、les M,et al.2020 ASCO Abstract 9001.研究人群方面，KEYNOTE-604研究纳入了更高比例更高比例的的ECOG评评分分1分分的患的患者者。与化疗组相比，pembrolizumab+化疗组纳入更多比例预后较差的脑转脑转移移的患的患者者（14.5%vs 9.8%），这些研究研究人人群方群方面面的差的差异异可能可能也也是导是导致致两组两组 OS缺少统计学差异的缺少统计学差异的因因素之素之一一。后续治疗方面，KEYNOTE-604研究中化疗化疗组组接受接受后后续治续治疗疗的患的患者者比例比例更更高（高（52.9%vs 65.5%），而且其中接受 免疫治疗的比例也更高
17、(4%vs 13.9%)，这可能也是这项研究中两可能也是这项研究中两组组OS没没有有统计统计学学差异差异的的因素因素之之一一KEYNOTE-604:PembrolizumabCharles M,et al.2020 ASCO Abstract 9001.CASPIAN研究:Durvalumab 延长随访后，D+EP组仍然表现出显著 且持续的获益，D+EP在在ES-SCLC一线一线 治疗中的地位仍然稳固治疗中的地位仍然稳固Luis Paz-Ares,et al.2020 ASCO abstract 9002DS.V.Liu,et al.2018 WCLC Abstract PL 02.07CAS
18、PIAN研究:EP+D+T Tremelimumab加入到D+EP的方案中并不能带来额外 的生存获益，反而增加了治疗毒性 基于已有研究，抗基于已有研究，抗CTLA4不能成不能成为为SCLC的有的有效效治疗治疗策策略略 进一步说明需要生物标志物进行人群选择Luis Paz-Ares,et al.2020 ASCO abstract 9002CA184-156研究研究（Ipilimumab+EP vs.Placebo+EP一线治疗一线治疗）Reck M,et al.J Clin Oncol.2016 Nov 1;34(31):3740-3748.OS（11 vs.10.9 p=0.3775）未达到
19、主要终点未达到主要终点内容内容SCLC免疫治疗概述SCLC一线免疫治疗解读生物标志物探索小结Presented By Taofeek Owonikoko at TBD仅有部分SCLC患者能够从免疫联合化疗中取得长期获益-探索生物标志物的必要性免疫联合化疗的优势在6个月内并未显现，治疗6个月后免疫联合化疗的优势才逐渐显示出来，提示有一部分SCLC患者能够 从免疫联合化疗中取得长期获益。此外，不同化疗方案是否又会对免疫治疗的联合疗效产生不同的影响？或许深入了解联合治疗的机制及找到合适的biomarker才能更精准地指导免疫治疗介入的最佳时机及方式。PD-L1 expression and TMB
20、not a discriminant biomarkerSCLC免疫治疗中PD-L1及TMB并非为有效的标志物Presented By Taofeek Owonikoko at TBD既往CheckMate 032及KEYNOTE 158研究中均提示SCLC中PD-L1阴性表达占绝大多数而进一步在KEYNOTE 064、CASPIAN及IMpower 133研究亚组分析中发现，不同PD-L1表达及TMB水平 对PFS及OS的影响无统计学差异。就生就生物物标志标志物物而言而言，NSCLC的的经验经验并并非适非适用用于于SCLC。通过转录因子的表达定义：通过转录因子的表达定义：ASCL1（SCLC
21、-A，36）NEUROD1（SCLC-N，31）POU2F3（SCLC-P，16）Inflamed（SCLC-I，17）C.Gay,et al.2019 WCLC OA03.06方法方法：RNA-seq,NMF（非负矩阵分解）SCLC不同分子亚型的不同药物敏感性亦不尽相同2019年WCLC已报道了中国人群小细胞肺癌的分子特征，使用转录组测序技术（RNA Sequencing）分析小细 胞肺癌肿瘤组织样本和细胞系样本，并提示对不同药物的敏感性差异：SCLC-A型占36%，对BCL-2抑制剂或 PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂敏感；SCLC-N型占31%，对Aurora激酶抑制剂敏感；SCLC-
22、P型占16%，对 PARP抑制剂和核苷类似物敏感；SCLC-I型型占占17%，对对免疫免疫检检查点查点抑抑制剂制剂敏敏感。感。BCL2iAURKi PARPiICBSCLC subtypes as predictive biomarkers of ICB benefitAbstract 9018研究研究：285例患者进行例患者进行NGS分分 析，提示对前线化疗有响应的患者与析，提示对前线化疗有响应的患者与FGFR1改改 变及全基因组片段改变相关。对变及全基因组片段改变相关。对POU2F3和和YAP1分子的分析正在进行中。分子的分析正在进行中。Abstract 9019研究：埃默里大学研究：埃默
23、里大学（Emory）的研究对的研究对61例例 SCLC和类癌进行了和类癌进行了RNA测序分析，按照转录因子的测序分析，按照转录因子的SCLC分子分子 分分型，发现型，发现T细胞炎症基因表达谱高表达的患者富集在细胞炎症基因表达谱高表达的患者富集在YAP1亚亚 型中，型中，而且在而且在YAP1亚型的患者中有显著的亚型的患者中有显著的T细胞受体重排，提细胞受体重排，提 示示YAP1亚型亚型的的SCLC可能是免疫治疗的获益的患者。可能是免疫治疗的获益的患者。SCLC生物标志物的新探索Presented By Taofeek Owonikoko at TBDPD-1/PD-L1抑制剂未来展望未来展望：未
24、来展望：1.向向LS-SCLC探索探索 Chemo+IO，或，或IO+IO2.一线联合一线联合+化疗化疗+抗血管抗血管+RT+PARP抑制剂抑制剂+DLL3靶向治疗靶向治疗+PD-L1抑制剂+抗血管今年ASCO也公布了安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQ-B2450治 疗实体瘤的I期研究结果。这项研究纳入了6例SCLC患者，3例获得了PR的疗效，2例疾 病稳定（SD）。期待安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQ-B2450联合化疗一线治疗 ES-SCLC的III期研究Ying Cheng,et al.2020 ASCO Abstract 3065Saltos A,Antonia S.Clin Chest
25、 Med.2020;41(2):269-280.小结肯定：肯定：化疗联合单个免疫检查点抑制剂已经成为初诊ES-SCLC新的标准治疗 Durvalumab或Atezolizumab与含铂两药联合已有明确的III期临床试验数据支持并已获批也许：也许：Nivolumab和Pembrolizumab的现有数据仅提示是开发新治疗策略的可能方案，还需更合理 的研究设计进一步探索否定：否定：CTLA4抑制剂Tremelimumab联合PD-L1抑制剂Durvalumab未显示出进一步获益 在没有预测性标志物的情况下，这种治疗方案不值得进一步研究未来需探索未来需探索 需逐步全面解析不同免疫检查点抑制剂与机体免疫系统复杂的作用机制 虽然PD-L1抑制剂取得了OS获益，但较化疗组优势都不超过3个月，有效生物标志物的筛选，采用更高效的治疗策略才能最终实现SCLC治疗现状的彻底改变谢谢 谢谢！
