1、临床流行病学研究设计的基本l 研究设计的特点l 医学伦理原则l 实验研究的基本要素l 实验研究的基本原则一、实验研究的基本特征 实验干预 设置对照 研究对象的同质性 前瞻性 论证强度高（一）依从性（compliance）概念1、依从性：是指患者执行医嘱的程度。2、不依从(noncompliance)：是指研究对象未遵从医嘱，未接受或部分接受了研究给予的措施。l 临床实践中，患者能否得到正确的诊断、及时和必要的治疗、最佳的近期疗效和远期转归等，与患者执行医嘱的程度有关。l 评价药物疗效的随机对照研究中，若研究组患者的依从性低，就可能低估了该治疗措施的疗效，甚至可能错误地判断一项实际有效的治疗措施
2、无效。试验或对照措施毒副作用明显，患者不能耐受；患者求治心切或对现行方案缺乏信心，自行接受其他方面的治疗 因经济和社会的原因而不能接受系统的治疗；研究对象的情况发生改变，如病情加重等。对照组知道了分组情况，不合作治疗检查措施过于复杂，又未详细交待注意事项；疗程太长或复查间隔太短难以坚持；随访组织工作不周密、医院挂号或就诊时间过长，占用患者较多时间，影响工作或休息。医务人员服务态度欠佳或技术水平较低，使患者不满或失去信任；疾病诊断必须正确疾病的防治措施应该是有效的治疗过程中出现严重毒副作用，要及时采取处理措施患者接收某项防治措施要以自愿为原则，需签署知情同意书p 体内药物水平测定法p 治疗效果评
3、价法p 直接询问法p 预约和随访法p 药片计数法%100处方药物总量患者已服药物量依从率l 重视依从性l 加强宣传教育l 提高医疗和科研水平（一）概念1、临床一致性（clinical agreement）同一医生连续多次检查或几位医生同时检查一例病人，凡能获得基本一致的阳性或阴性结果。2、临床不一致性（clinical disagreement）同一医生对同一病人连续多次检查结果或不同医生同一病人检查结果不相符。1、采集病例2、体格检查3、结果判断4、疾病诊断 1、采集病例研究对象记忆力不同与医生合作程度医生判断能力2、体格检查对各种仪器检查结果的判定测量技术3、结果判断 同一医生对同一批切片
4、或对同一批患者进行判断时出现的不一致性称为观察者的自身误差（intra-observer error）第一次检查结果第二次检查结果合计不满意阴性模棱两可 疑似 阳性不满意211004阴性726191053模棱两可42115325疑似0016613阳性100045合计1429321213100表3-1 某病理学家两次检查100张切片结果的比较%49%1001004611262符合率4、疾病诊断 不同医生对同一病例做出不一致的诊断称为观察者间误差（inter-observer error）。甲医生乙医生合计无轻中重无视网膜病2452031轻度视网膜病4182125中度视网膜病1318224重度视网
5、膜病1251220合计30282715100表3-2 两位眼科医生检查100例视网膜病结果的比较%72%10010012181824符合率患者生物学变异询问回忆的差异检查者的感觉差异主观推理的影响检查仪器和使用方法的差异检查环境n 优化检查环境n 制定统一可行的检查方法n 提高医疗服务质量(一)日内瓦宣言 全文如下：“在我被吸收为医学事业中的一员时，我严肃地保证将我的一生奉献于为人类服务。我对我的老师给予他们应该受到的尊敬和感恩。我将用我的良心和尊严来行使我的职业。我的病人的健康将是我首先考虑的。我将尊重病人所交给我的秘密。我将极尽所能来保持医学职业的荣誉和可贵的传统。我的同道均是我的兄弟。我
6、不允许宗教、国籍、政治派别或地位来干扰我的职责和我与病人之间的关系。我对人的生命，从其孕育之始，就保持最高的尊重，即使在威胁下，我决不将我的医学知识用于违反人道主义规范的事情。我出自内心和以我的荣誉，庄严地作此保证。”第二次世界大战结束以后，1946年国际军事法庭采用的纽伦堡法典中涉及到人体实验的内容有十点声明，其基本原则之一是必须有利于社，之二是应该符合伦理道德和法律观点，因而又称为纽伦堡十项道德准则。此文件的精神在一定程度上被1964年第十三届世界卫生大会通过的赫尔辛基宣言所接受，并在1975年东京第二十九次世界卫生大会修订，成为人体实验的指导方针。其主要条款如下：1.受试者的自愿同意绝对
7、必要。2.实验应该收到对社会有利的富有成效的结果，用其他研究方法或手段是无法达到的，在性质上不是轻率和不必要的。3.实验应该立足于动物实验取得的结果，及对疾病的自然历史和别的问题有所了解的基础上，经过研究，参加实验的结果将证实原来的实验是正确的。4.进行实验必须力求避免在肉体上和精神上的痛苦和创伤。5.事先就有理由相信会发生死亡或残废的实验一律不得进行，除了进行实验的医生自己也成为受试者的实验不在此限。6.实验的危险性，不能超过实验所解决问题的人道主义的重要性。7必须作好充分准备和有足够能力保护受试者，排除哪怕是微之又微的创伤、残废和死亡的可能性。8实验只能由科学上合格的人进行。进行实验的人员
8、，在实验的每一阶段都需要有极高的技术和管理。9当受试者在实验过程中，已经到达这样的肉体与精神状态，即继续进行已经不可能的时候，完全有停止实验的自由。10在实验过程中，主持实验的科学工作者，如果他有充分理由相信即使操作是诚心诚意的，技术也是高超的，判断是审慎的，但是实验继续进行，受试者照样还要出现创伤、残废和死亡的时候，必须随时中断实验。1.病人有权利接受关怀和被尊重的照护。2.病人有权利从其医师获知有关自己的诊断、治疗以及预后情形，并且使用病人可以了解的字句。3.病人有权利在任何处置和或治疗前，获知有关的详情，在未经病人同意时，不可以妄予治疗，除非在紧急情况中。4.病人有权利在法律允许的范围内
9、，拒绝接受治疗，同时有权利被告知拒绝接受治疗的后果。5.病人在其个人的治疗计划上，有权利要求隐私方面的关注。病例讨论会诊、检查和治疗，都是机密的且应该审慎地加以处理。6.病人有权利要求有关其治疗的所有内容及记录，以机密方式处理。7.病人有权利要求医院在其能力范围内，对病人要求之服务做合理的反应。8.只要与病人的治疗有关，病人即有权利知道医院与其他医疗及学术机构的关系。病人也有权利知道治疗他(她)的人彼此间存在的职业关系。9.如果医院计划从事对病人之治疗有影响的人体实验，病人有权利事先知道其详情，而且病人有权拒绝参加如此的研究计划。此项系强调病人有权要求在实施人体实验(human experim
10、entation)前，先获通知、商量，并有拒绝接受的权利10.病人有权利获得继续性的医疗照护。他(她)有权利知道可能的诊病时间、医师及地点。出院后，病人有权利要求医院提供一套联络办法，病人可获得在医疗上需要继续注意的事项。11.不论病人付账的情形如何，病人有权利核对其账单，也有权利在账单上获得适当的说明。12.病人有权利知道医院的规则和规定。我国国家药品监督管理局(state drug administration，SDA)于1999年9月1日颁布了药品临床试验管理规范(GCP)(good clinical practice)，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监察、稽查、
11、记录、分析总结和报告”，是为了保证临床试验数据的科学、可靠以及受试者的权利和安全而制定的进行临床试验的标准。科研和治疗是矛盾的。前者要求设置对照，随机分配患者，控制试验条件，盲法和固定治疗程序与剂量；而后者则要求给所有患者最好的治疗措施。但为了给患者最好的治疗，就需要不断地开展临床科研。事物就是既矛盾又统一的。临床研究的对象是患者，所以临床试验特殊性首先表现在研究者应以患者利益为最高准则。任何情况下均应该将医学伦理和人道主义的原则放在首位。其次才是科学研究。对于使人体有明显损害的药物或治疗措施不能进行临床试验，在临床试验中会发生严重毒副作用的脆弱人群，如老人、儿童、孕妇等不能作为研究对象，对人
12、体有明显损害的指标不能用来观察临床试验的结局。应该充分尊重试验对象的权利，坚持自愿的原则，必要时需签署研究对象知情同意书(consent form)。通常，临床试验要制定周密的计划保护研究对象，经过人体试验伦理委员会的审批方能实施。在我国最高的政府审批临床试验的单位是国家药品监督管理局(SDA)，美国最高的政府审批临床试验的单位是食品和药物管理局(food and drug administration，FDA)。l 主要研究场所在临床l 目的是观察和论证研究因素对研究对象所产生的效应或影响l 因此临床流行病学实验性研究的基本组成部分是研究因素、研究对象和效应指标l 各类型临床试验设计都不能缺
13、少这三个组成部分(一)性质生物性的因素，如细菌、病毒、真菌等；化学性因素，如药物、毒物等；物理性因素，如高温、噪音、辐射等。人体内环境各种有害健康的因素，行为主要是染色体与基因异常或变异的遗传因素，人体内外环境共同作用下而产生的心理因素。患者所具有的人口学特征，如年龄、性别、种族等，某些遗传因素、心理因素，以及不良的行为和生活方式，如吸烟、酗酒等因素等也常作为研究因素 在设计临床科研时首先必须明确研究因素在设计临床科研时首先必须明确研究因素第一类研究因素 干预措施，如药物、疫苗、物理疗法等；第二类研究因素 是影响疾病疗效和预后的因素，如病情、体质、营养等第三类研究因素 是自然存在的影响发病的危
14、险因素和病因因素，如环境污染、吸烟、病毒等。l 指所用药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。l 使用剂量应在最小有效剂量和最小中毒剂量范围之内。l 此外，在实验设计时还要充分考虑用药的途径，用药的时间间隔等。1 1、单因素、单因素 优点：优点：目的单一明确，相对易于执行，条件易控制。缺点：缺点：由于每次被研究的因素单一，能阐明的问题较少，研究效率较低。2、多因素设计如正交设计(orthogonal design)和析因设计(factorial design)。将多因素多水平的研究结果加以分析，从中找出最主要的因素和最有代表性的水平等级。l 研究因素强度，经过阅读文献和开展预试验，制
15、订出使用常规和制度。l 规定具体的使用方法，在正式试验中一般不允 许变动，称作标准化。标准化的目的标准化的目的:是在整个研究过程中，采用研究因素的条件始终一致，所获得的资料才有可比性，则有利于分析研究因素与疗效之间的关联。(一)有关研究对象的概念1.目标人群(target population)即研究结果能够适用和推论到的人群；根据研究目的选择目标人群的范围最大。2.源人群(source population)即按照一般定义和计算，能够产生合格对象的人群，需要从中排除不能评定的对象、能够评定但不合格的对象、以及因为资料不全而无法分类的对象；3.合格人群(eligible population)
16、即按照严格定义和计算纳入研究的合格对象群体，需要从中排除因死亡、不合作、管理问题，保密性、自发无应答而不能纳入研究的对象和因无法完成研究要求、资料缺失而不能完成研究的对象；4.研究对象(study participants)即为研究提供资料且研究结果唯一直接适用的一部分个体。1.1.诊断标准诊断标准 公认的国际疾病分类标准或全国性学术会议规定的诊断标准但有时某些疾病尚无公认的诊断标准，研究者可自行拟订标准。2.2.纳入标准纳入标准例如，一项晚期结肠癌的化疗临床试验入选条件有：经组织病理学证实的结肠癌或直肠癌；已不适合外科手术；肿块能用物理的方法或X线测量其大小；未曾用过化疗；无严重的营养缺乏、
17、恶心、呕吐，预期寿命不少于3个月；白血球计数、血小板计数、血红蛋白、肌酸正常；获得病人接受试验的同意书。上述条件有诊断标准、医德规定、化疗的适用条件和疗效判断的考虑。3.3.排除标准排除标准患者具有某种或某些合并症年龄过大病情过重预期寿命过短等往往被列为排除条件。如观察口服药物的效果，腹泻病人就不宜做受试对象。1.研究对象能从临床试验中受益2.研究对象的代表性3.研究疾病的发病率4.研究对象的依从性5.志愿者(volunteer)的选择 1研究因素的有效率2研究结局或疾病的发生率 3显著性水平4检验效能(power)又称把握度5双侧检验与单侧检验 常用指标有发病率、死亡率、治愈率、缓解率、复发
18、率、毒副作用、体征的改变和实验室测定结果等。充分考虑其真实性、可靠性、可行性。1关联性 选用的效应指标与临床试验要解决的问题有密切的关系，即所选用的指标与本次试验的目的有本质上的联系，称作指标的关联性。2特异性 特异的指标指既易于揭示问题的本质，同时又不为其它因素干扰影响的指标，也与要解决的主要问题密切相关。3客观性 观察指标分为客观和主观指标两类。客观指标不易受主观因素影响的，并能够客观记录 主观指标是靠研究对象回答或研究者自行判断而不能客观检测记录的指标。此外，有些指标虽是客观指标，但却受主观因素的影响。在临床试验设计中，应尽量少用主观指标。4真实性和可靠性 真实性：灵敏度(sensiti
19、vity)、特异度(specificity)可靠性：符合率，Kappa检验、相关分析。按照效应指标的不同性质可将其分为三类：1计数指标(enumeration data)2计量指标(measurement data)3等级指标(ranked data/ordinal data)指标过多会出现混杂和交互作用，增加资料分析和解释的难度；指标过少，可能会损失信息，尤其若在实施时出现差错或考虑不周则难以补充和弥补，将会降低研究的质量。(三)指标的数量n 尽可能地增强主观指标的客观性n 制订具体的观察和记录标准n 对每个等级制订明确的判定标准、观察方法，观 察次数、各次间隔和观察期限n 制订记录表格和登
20、记方法，严格按照标准执行。三项基本原则对照随机分组盲法(一)影响临床试验结果的因素 1不能预知的结局(unpredictable outcome)人类生物学因素又称为自身的因素，它包括：一般人口学特征，如年龄、性别、种族等；人体的免疫状态；人体的遗传因素；精神心理状态等。2霍桑效应(Hawthorne effect)某些研究对象因为坚信有名望的医生和医疗单位而产生的一种心理和生理效应，对干预措施产生正面效应。当然，有时也可能因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。3安慰剂效应(placebo effect)根据生理学和心理学原理推断，多数药物既有特异的药理作用，也有非特异的安慰剂作用。
21、当研究对象使用安慰剂后，虽然没有真正的药理作用，但由于心理暗示作用会使机体产生一些积极的心理和生理反应，可以有利于疾病症状的缓解，称为安慰剂效应。如某些研究对象由于依赖医药而表现出一种正向心理效应。因此，当以主观感觉的改善情况作为干预措施效果评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰剂效应在内。表3-3 止痒剂与安慰剂和空白对照的疗效研究分组试验药物瘙痒得分Cyproheptadine28Trimeprazine35安慰剂30空白504向均数回归(regression to the mean)一些极端临床症状和体征有向均数接近的现象。例如血压水平处于高限5的人，即使不治疗，经过一段时间后再测量血压
22、，也可能降低一些。5潜在的未知因素的影响 人类的认识是无止境的，获得的知识总有局限性，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。1.科学评定药物疗效或措施效果2.排除非研究因素对疗效的影响3.确定治疗的毒副反应的正确方法1按照对照的选择方法分类 (1)随机对照(randomized control)：按严格正规的随机化方法将研究对象分为实验组和对照组。随机对照的优点除研究因素以外的各因素在两组间均衡分布。消除研究者或研究对象在受试者分组上的主观因素，可以减少或消除选择偏倚和混杂偏倚。应用统计学方法来比较两组疗效时，更适宜于作 检验和t 检验，而不需要用其它方法来校正。2随机对照
23、的缺点 需要较多研究对象 对于有些药物或疾病可能涉及医德方面的争议 并非所有的临床疗效评价都要用随机对照 某些罕见病和致死性疾病均不宜用此法来评价疗效(2)非随机对照(non-randomized control)：是未按照严格正规的随机化方法选择的对照类型，如在协作科研中按不同医院或病房进行分组，即一所医院或病房作为对照组，依然实施现行疗法，而另一所医院或病房作为实验组推行新疗法，经过一段时间后比较两组的疗效。优点：优点：简便易行，也易为患者和医师接受。缺点：缺点：是不同医院或病房收治的患者的基本临床特征和主要预后因素的分布可能不均衡，缺乏可比性，致使临床试验的结论产生偏倚。(1)有效对照：
24、又称标准疗法对照，最常用的对照形式。即以常规或现行的最好疗法，如药物或手术作为 对照。适用于已知有肯定疗效的治疗方法的疾病。(2)安慰剂对照(placebo control）：即感官性状与试验药物相似但完全没有药理作用的类似物作为安慰剂对照。通常用乳糖，淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。(3)空白对照(blank control)：即对研究对象不采取任何治疗措施，与实验组进 行比较目的是观察药物对有自愈倾向的疾病的真正效应。不给患者采用任何治疗措施亦存在医德方面的争议(1)自身对照(self control)：即实验前后以同一批研究对
25、象进行对比。如评价某药物的治疗或预防效果 在实验前需要规定一个足够的观察期限，然后将药物实施前后研究对象的疾病和健康状况进行对比。优点是消除研究对象自身影响药物疗效的各种内环境因素的效应，而且节省样本量。(2)交叉设计对照(cross-over design control)将整个设计分为两个阶段，先将研究对象随机分为实验组(A组)和对照组(B组)。实验的第一阶段实验组接受治疗，对照组接受安慰剂，观察两组的疗效。此阶段结束后，两组患者均停药一段时间进行洗脱。之后再进入试验的第二阶段，将两组接受的治疗措施对调，A组改为接受安慰剂，B组接受治疗。研究对象A 组用药B 组用药第一阶段第二阶段停药洗脱
26、总结 图3-1 交叉设计示意图 A 组安慰剂 B 组安慰剂 不仅有实验组和对照组的组间对照，而且有同一研究组的自身前后对照，从而降低了两组的变异度 从理论上讲受各种干扰因素和偏倚作用的影响很小，可以提高评价疗效的效率 同时也可用较少的样本完成实验。但采用交叉设计必须有一个严格的前提，即进入第二阶段起点时，两组研究对象的病情和一般状况均应该与进入第一阶段起点时相同，这对许多临床试验来说是难以做到的，从而限制了这种研究设计的应用。交叉设计对照优缺点：(3)(3)历史性对照历史性对照(historical control)(historical control)：一组患者作为实验组接受一种新疗法，将
27、其疗效与过去某个时间用某种方法治疗的同类型患者作为对照组的疗效加以比较。是一种非随机、非同期的对照研究。如某病在一段时间内自然病程、诊断方法、诊断标准和治疗水平比较稳定或变化不大，并注意两组患者在临床特征、主要预后因素等保持均衡，采用此型对照评价一种疗法的疗效是有其优越性的。此类型对照的资料可来自 文献 医院病历资料。其优点是：易为患者接受，也不会违背医德；节省经费和时间。其缺点是：不少文献资料缺乏研究对象有关特征的记载，有的医院病历资料残缺不全，难以判断对比两组是否可比；由于科学的进展，诊断手段的改进，使得一些轻型或不典型患者得到早期诊断，再加上护理技术的进步，使得对比两组疗效上的差别并不完
28、全反映不同疗法的差异，从而使研究结论不正确。因此，对自然病程非常清楚，不治疗必死无疑的疾病用此型对照较为合适。此外，应该注意，所用的历史性对照资料与当前研究工作的时间间隔越久，结果的真实性就越差。二、随机分组(一)随机分组的目的和意义 1 1、第一类随机化是随机抽样、第一类随机化是随机抽样 使目标人群中的每一个个体都有同等的机会被选择作为研究对象。2 2、第二类随机化是随机分组、第二类随机化是随机分组 使每一个研究对象都有同等的机会进入实验组或对照组，接受相应的试验处理。1简单随机化(simple randomization)又称完全随机化(completer randomization)即采
29、用单纯随机的方法进行分组，即使用现成的数据，如研究对象顺序号、出生日期、身份证号、病历卡号、工号、学号、掷硬币、抽签等将研究对象交替随机分配到实验组和对照组中去。优点：优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点：缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，当研究对象数量大时，工作量相当大，有时甚至难以做到。但它是理解和实施其它随机分组方法的基础。2 2区组随机化区组随机化(block randomization)(block randomization)当采用简单随机化的分组方法时可能出现实验组和对照组例数相差较大的情况。为解决两组研究对象人数不一致的问题，可以将研究对象分成
30、例数相等的若干区组，在每个区组中再进行简单随机化分组，既可以使两组人数相同，又保证了随机化。具体方法：实验需要的研究对象总人数，分为四人一区组，对各个区组内的患者，分别根据随机表的数字进行编号分组，确定奇数和偶数各属于哪一组，例如，设定奇数为A组，偶数为B组，再查随机表进行分组。归纳起来有三种情况：查得的两个数均为奇数，例如63、85，则该区组第一、二位患者都分在A组，第三、四位患者不需查随机表，必然分在B组(AABB)。查得的两个数均为偶数，如02、46，则该区组第一、二位患者都分在B组，第三、四位患者也不需查表，必然分在A组(BBAA)。查得的两个数中，奇、偶数各一，按奇、偶数出现的先后不
31、同，又分两种情况：第一个数为奇数，第二位数为偶数，例如23、44，则必需查第三个数，若为偶数，则该区组第一位患者分在A组，第二、三位患者分在B组，第四位患者不需查表，必然分在A组(ABBA)；第一位数为偶数，第二位数为奇数，如68、55，再查第三位数，如为奇数，则该区组第一位患者分在B组，第二、三位患者分在A组，第四位患者不需查表，必然分在B组(BAAB)；以此类推。3 3分层随机化分层随机化(stratified randomization)(stratified randomization)即按照研究对象的不同特征先进行分层，即将可能产生混杂作用的某些因素，通常包括年龄、性别、种族、文化程
32、度、居住条件等分层，在每一层内再进行简单随机化分组，使实验组和对照组的均衡性提高。对分层因素的选择，有三条原则可供参考：第一，选择所研究疾病或其并发症的危险因素分层 第二，选择所研究疾病的预后有明显影响的因素分层 第三，必需遵守最小化的原则，即将分层因素控制到 最低限度，否则将致分层过多，造成分层后随 机分组过度分散的不利局面。例如，根据实验研究要求将年龄分成3层，即20-24岁、2529岁、3034岁，性别分成2层，即男性、女性；种族分成3层，即汉族、回族、其他种族。共计分成18层。每层研究对象随机分成4组，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等组。研究对象20-24岁25-29岁30-
33、34岁男性女性汉族回族其他 分层随机化分组可增加各组间的均衡性，提高实验效率。但在分组前也需要有一个完整的研究对象名单，所以分层随机分组在这一点上也具有简单随机分组同样的缺点。4整群随机化(cluster randomization)按社区或团体分配，即在一个组、一个病房、一个病区、一个医院为一个整体单位随机分组。这种方法比较方便，但必须保证各组资料的可比性。整群随机化分组要求各群内变异和整个研究对象变异一样大，即抽到的人群能充分代表总体，而各群组间变异越小越好。此法的优点是在实际工作中易为研究对象所接受，抽样和调查都比较方便，也可节约人力、物力，因而多用于大规模调查，其缺点是抽样误差较大，分
34、析工作量也大。(一)采用盲法的意义 试验中，若研究对象知道自己的治疗情况，研究者知道研究对象的分组情况，则会由于主观因素的作用而产生信息偏倚，采用盲法(blinding或masking)可有效地避免这种偏性。具体方法是研究对象、观察结果者和试验设计者中的一个、两个或三个都不知道研究对象的分组和接受治疗措施的情况。分为单盲，双盲、三盲和非盲。1单盲(single blind)单盲实验设计是在临床试验中，研究对象不知道所接受措施的具体内容，从而避免了他们主观因素对疗效造成的偏倚。观察者和设计者了解这些措施，在必要时可以及时恰当地处理研究对象发生的意外问题，可使研究对象在临床试验过程中的安全有保证。
35、但此法不能避免观察者和设计者主观因素带来的信息偏倚，可能对疗效判断的产生影响。应该认识到，在临床实际中有时要真正使研究对象不了解治疗情况是很困难的。2双盲(double blind)双盲实验设计是研究对象和观察检查者均不知患者分组情况和接受治疗措施的具体内容和实验设计。优点：极大地减少两者主观因素造成的信息偏倚对临床试验结果的影响。缺点：设计较复杂，实施也较困难。还要有另外的监督人员负责监督试验全过程，包括毒副反应的检查，以保证研究对象的安全。在药品制作、采购、分发和观察疗效等方面要有一套严格制度，并教育工作人员切实遵守。3三盲(triple blind)三盲实验设计是研究对象、观察检查者和资
36、料分析者均不知道分组和处理情况的实验设计。优点：从理论上讲这种试验设计可以完全消除各方面的主观因素，完全消除了信息偏倚，缺点：实施过程非常复杂困难，有时难以实现，即理想化的试验设计方法虽然有高度的科学性，但缺乏满意的可行性。为此，应该提倡进行规范化的临床试验。4开放试验(open trial)与上述盲法相对应的是非盲法，又称开放试验，即研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，以及所给与的干预措施，试验公开进行。某些临床试验仅能采用这种方法，如大多数外科手术治疗、行为疗法或功能训练。这类型的设计多适用于有客观观察指标且难以实现盲法的试验。应用范围：对多种因素进行分析，不仅观察药物的疗效，
37、同时还要评价影响药物疗效或发病的有关因素。采用非盲法可以使研究者更安全、更周到地做出决策，例如患者是否需要继续治疗，药物是否需要增减，是否需联合使用其它药物等，使医疗决策更灵活。优点：易于设计和实施，研究者了解分组，便于对研究对象及时做出处理。主要缺点：易产生信息偏倚。研究对象陈述的症状、药物副作用、伴随使用的药物等都带有主观的意愿，容易受到偏倚的影响。受试者有时为了取悦研究者，自觉或不自觉地夸大疗效，或者得到研究者的某些暗示也使疗效夸大。相反，某些患者认为没有得到新药、好药的治疗，或对疗效不满意，要求退出试验。研究者主观希望试验得到阳性的结果，将轻患者分配到治疗组，也会有意或无意地扩大治疗效
38、果。在临床试验中，当根据临床症状进行疾病诊断时；若采用了非盲法，容易发生诊断怀疑偏倚。例如美国弗明汉心脏研究(Framingham heart Study)有一项规定，即病人若在发病后几分钟内死亡，医师未发现其它病因或既往病史能提供其它死因，则可确定为冠心病猝死。而事实上蛛网膜下隙出血、某些代谢病和呼吸系统疾病也可引起突然死亡。同时，由于公认心血管危险因子与猝死有关，尤其当患者真具备这些危险因子时，医生在填写死亡证明书时就会将死因归人冠心病。进一步考察发现，只有38的死亡病例生前有冠心病症状。这说明由于参加心脏研究的医生过分关注心血管因素，产生了诊断怀疑偏倚，使心血管危险因素与猝死的关联而被人为地夸大了。因此，为了得到正确的临床试验结果，应该尽可能多地采用盲法设计，减少信息偏倚对结果真实性的影响。
