1、临床药物代谢动力学：绪论1.掌握临床药物代谢动力学的概念与研究对象掌握临床药物代谢动力学的概念与研究对象2.熟悉熟悉临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学的研究内容的研究内容3.了解了解临床药物代谢动力学的临床药物代谢动力学的发展史发展史学习要求：学习要求：应用动力学原理和数学公式阐明应用动力学原理和数学公式阐明药物的体内过程药物的体内过程及及体内药物浓度体内药物浓度随时随时间变化的规律间变化的规律概念概念：药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）研究研究机体机体对药物的作用对药物的作用药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布
2、分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)体内药物浓度体内药物浓度随时间变化的随时间变化的动力学规律动力学规律研究体内药物存在的位置、数量与时间之间的关系研究体内药物存在的位置、数量与时间之间的关系机体对药物的作用机体对药物的作用：药物存在的位置、数量与时间之间的关系药物存在的位置、数量与时间之间的关系：时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射血液中药物的浓度与时间曲线血液中药物的浓度与时间曲线 应用动力学原理和数学公式阐明应用动力学原理和数学公式阐明药物在药物在人体内人体内的过程的过程及及人体内人体内药物浓药
3、物浓度度随时间变化的规律随时间变化的规律概念概念：临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学（Clinical Pharmacokinetics）研究研究人体人体对药物的作用对药物的作用1.临床前研究阶段临床前研究阶段2.临床试验阶段临床试验阶段3.临床使用阶段临床使用阶段药物研究的阶段性：药物研究的阶段性：1.临床前研究阶段临床前研究阶段药物药物临床前研究临床前研究 内容有：合成工艺、提取方法、理内容有：合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、性、药理、毒理、动物药
4、代动力学研究动物药代动力学研究等方面。等方面。药物研究的阶段性：药物研究的阶段性：掌握药物在动物体内情况，为人体试验提供依据掌握药物在动物体内情况，为人体试验提供依据2.临床试验阶段临床试验阶段药物药物临床试验临床试验v期临床：期临床：临床药理学、人体安全性评价试验及药代临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验动力学试验了解人体对试验药物的处置，即试验的了解人体对试验药物的处置，即试验的药物在药物在吸收、分布、代谢、消除吸收、分布、代谢、消除等方面情况。等方面情况。v期临床：期临床：评价药物对目标适应症评价药物对目标适应症患者患者的治疗作用和的治疗作用和安全性，也包括为安全性，也包括为I
5、IIIII期临床研究设计和期临床研究设计和给药剂量方给药剂量方案的确定案的确定提供依据。提供依据。v期临床：期临床：验证药物对目标适应症验证药物对目标适应症患者患者的治疗作用和的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供依据。的审查提供依据。药物研究的阶段性：药物研究的阶段性：了解药物在人体内的情况，为确定给药剂量提供依据了解药物在人体内的情况，为确定给药剂量提供依据2.临床试验阶段临床试验阶段上市后的上市后的应用研究应用研究v期临床：新药上市后由期临床：新药上市后由申请人申请人进行的应用研究（扩进行的应用研究（扩大的临床试
6、验），考察在广泛使用条件下的药物疗效大的临床试验），考察在广泛使用条件下的药物疗效与不良反应、评价在普通或特殊人群中使用的利益与与不良反应、评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系以及风险关系以及改进给药剂量改进给药剂量等等药物研究的阶段性：药物研究的阶段性：进一步了解药物在人体内的情况，进一步了解药物在人体内的情况，为给药剂量的调整提供进一步的依据为给药剂量的调整提供进一步的依据3.临床使用阶段临床使用阶段药物药物临床使用及研究临床使用及研究 临床临床药代动力学：药代动力学：掌握治疗药物在患者掌握治疗药物在患者体内的处置情况，即阐明治疗药物的体内的处置情况，即阐明治疗药物的吸收、吸收、分布
7、、代谢、排泄分布、代谢、排泄等规律和特点，在临床上等规律和特点，在临床上为个体患者为个体患者制订安全、有效的治疗方案。制订安全、有效的治疗方案。药物研究的阶段性：药物研究的阶段性：掌握药物在具体患者体内的情况，掌握药物在具体患者体内的情况，为个体患者制订安全有效的治疗方案为个体患者制订安全有效的治疗方案药物代谢动力学（药动学）：药物代谢动力学（药动学）：新药临床前研究新药临床前研究 新新 药药 临临 床床 试试 验验 药药 物物 临临 床床 使使 用用 第一节第一节对象对象 任务任务 目的目的临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学：临床药物代谢动力学：v对象：对象：人体（患者、
8、患者个体）。人体（患者、患者个体）。v任务：任务：1.1.对药物的对药物的安全性安全性和有效性做出评价。和有效性做出评价。2.2.结合患者的生理、生化、病理、遗传等结合患者的生理、生化、病理、遗传等内因和药物的理化性质、环境变化、同用药物内因和药物的理化性质、环境变化、同用药物等外因，必要时通过治疗药物监测进行给药方等外因，必要时通过治疗药物监测进行给药方案的制定和调整。案的制定和调整。v目的：目的：在临床上针对在临床上针对具体患者具体患者的的安全安全、有效有效、合理合理地使用药物。地使用药物。研究内容：研究内容：（一）治疗药物监测（一）治疗药物监测（TDMTDM）（二）药物相互作用（二）药物
9、相互作用（DDIDDI）（三）生物利用度（三）生物利用度（BABA）与生物等效性（）与生物等效性（BEBE）（四）特殊人群药代动力学（四）特殊人群药代动力学（五）药物转运体与药代动力学（五）药物转运体与药代动力学（六）遗传药代动力学（六）遗传药代动力学（七）群体药代动力学（七）群体药代动力学（八）新药开发与临床评价（八）新药开发与临床评价（九）药物效应性作用的影响（九）药物效应性作用的影响（十）综合多因素的应用（十）综合多因素的应用研究内容：研究内容：（一）治疗药物监测（一）治疗药物监测（TDMTDM）：）：测定患者体液中的药物浓度，结合药动学、测定患者体液中的药物浓度，结合药动学、药效学原理
10、，阐述药物浓度与药效的关系，判断药效学原理，阐述药物浓度与药效的关系，判断药物体内过程的差异变化，是临床个体化给药的药物体内过程的差异变化，是临床个体化给药的重要依据。重要依据。指导临床合理用药，拟订合理的给药方案、指导临床合理用药，拟订合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者用药的依从性，提诊断药物过量中毒、判断患者用药的依从性，提高疗效、避免或减少不良反应。高疗效、避免或减少不良反应。研究内容：研究内容：（二）药物相互作用（二）药物相互作用（DDIDDI）：）：几种药物同时使用或前后序贯使用时，几种药物同时使用或前后序贯使用时，药物的理化性质、药动学与药效学参数可能药物的理化性质、药动学
11、与药效学参数可能发生变化（有益或有害的变化）。发生变化（有益或有害的变化）。药动学的变化药动学的变化，药物的，药物的吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄等受影响时，可改变血药浓度，进等受影响时，可改变血药浓度，进而影响作用靶点的药物浓度。而影响作用靶点的药物浓度。药效学的变化药效学的变化，血药浓度及靶点药物浓，血药浓度及靶点药物浓度不变，治疗效果也可能改变。度不变，治疗效果也可能改变。研究内容：研究内容：（三）生物利用度（三）生物利用度(BA)(BA)与生物等效性与生物等效性(BE)(BE)：BABA：药物从制剂中释放、吸收进入全身药物从制剂中释放、吸收进入全身循环的速度与程度。循环的
12、速度与程度。BEBE：不同制剂、品牌、批号的药品，在不同制剂、品牌、批号的药品，在相同剂量、条件下，药物吸收的速度与程度相同剂量、条件下，药物吸收的速度与程度差异无统计学意义。可替换性差异无统计学意义。可替换性？可用于药品的疗效预测与质量验证：可用于药品的疗效预测与质量验证：新药、新剂型的开发新药、新剂型的开发 仿制药的一致性评价仿制药的一致性评价 临床用药的安全性与有效性临床用药的安全性与有效性研究内容：研究内容：（四）特殊人群药代动力学：（四）特殊人群药代动力学：在生理病理上存在特殊性的人群，新生儿、在生理病理上存在特殊性的人群，新生儿、儿童、老年人、孕妇及患者，因其个体特殊的生儿童、老年
13、人、孕妇及患者，因其个体特殊的生理、病理因素影响，药物的理、病理因素影响，药物的吸收、分布、代谢、吸收、分布、代谢、排泄排泄等与正常人存在显著性的差异。等与正常人存在显著性的差异。研究并掌握特殊人群药动学的规律与特点，研究并掌握特殊人群药动学的规律与特点，制订个体化给药方案，提高疗效、避免或减少不制订个体化给药方案，提高疗效、避免或减少不良反应。良反应。研究内容：研究内容：（五）药物转运体与药代动力学：（五）药物转运体与药代动力学：药物转运体药物转运体drug transporterdrug transporter是药物是药物主动转运的载体，可逆浓度梯度转运药物，主动转运的载体，可逆浓度梯度转
14、运药物，有饱和性和竞争性，几乎存在于所有的器官，有饱和性和竞争性，几乎存在于所有的器官，与药物的与药物的吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄过程密切过程密切相关，特别是联合用药时药物相互作用相关，特别是联合用药时药物相互作用（DDIDDI）的靶点就在于）的靶点就在于药物转运体。药物转运体。因此药物转运体对药代动力学、因此药物转运体对药代动力学、DDIDDI、不良反应有极大的影响不良反应有极大的影响。研究内容：研究内容：（六）遗传药代动力学：（六）遗传药代动力学：遗传多态性遗传多态性polymorphismpolymorphism能够呈现药能够呈现药物转运体、药物代谢酶、药物作用受体等方
15、物转运体、药物代谢酶、药物作用受体等方面在数量与活性上的差别，是不同种族及同面在数量与活性上的差别，是不同种族及同种族的不同个体之间存在药动学及药效学差种族的不同个体之间存在药动学及药效学差异的先天因素。异的先天因素。研究遗传多态性，掌握患者基因分型，研究遗传多态性，掌握患者基因分型，能够早期发现低代谢者可能的安全性与耐受能够早期发现低代谢者可能的安全性与耐受性变异，制订个体化的给药方案。性变异，制订个体化的给药方案。乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸研究内容：研究内容：（七）群体药代动力学：（七）群体药代动力学：群体群体populationpopulation指研究目的所确定的对象总体指研究目的所
16、确定的对象总体 群体药动学（群体药动学（PPKPPK）指药动学的群体分析法，是运）指药动学的群体分析法，是运用药动学原理和统计学方式研究某一群体药动学参数的用药动学原理和统计学方式研究某一群体药动学参数的分布特征分布特征,即群体典型患者的药动学参数和群体中存在即群体典型患者的药动学参数和群体中存在的变异性，是依据固定效应与随机效应方面的多因素对的变异性，是依据固定效应与随机效应方面的多因素对群体患者固有的药动学差异进行描述。群体患者固有的药动学差异进行描述。固定效应（确定性变异）：固定效应（确定性变异）：参数的平均值，包括年参数的平均值，包括年龄、身高、体重、性别、种族、肝肾功能、疾病状况和龄
17、、身高、体重、性别、种族、肝肾功能、疾病状况和用药史、合并用药、烟酒等对药物体内过程的影响。用药史、合并用药、烟酒等对药物体内过程的影响。随机效应（随机性变化）：随机效应（随机性变化）：个体间或个体自身变异，个体间或个体自身变异，不同患者、不同实验者、实验方法、患者自身随时间的不同患者、不同实验者、实验方法、患者自身随时间的变异。变异。研究内容：研究内容：（八）新药开发与临床评价：（八）新药开发与临床评价：临床药动学在药物临床评价的作用越来越临床药动学在药物临床评价的作用越来越显要，上市后在临床阶段被淘汰的药物有显要，上市后在临床阶段被淘汰的药物有40%40%是是由于药动学方面的原因。由于药动
18、学方面的原因。美国美国 FDAFDA在在20062006年提出了年提出了期临床试验期临床试验的的概念，在完成临床前研究与进入概念，在完成临床前研究与进入期临床试验期临床试验之前之前,允许新药研制者对允许新药研制者对少量人群少量人群使用使用微剂量微剂量进进行药物试验。行药物试验。临床药动学在新药临床前筛选与药物临床临床药动学在新药临床前筛选与药物临床评价中的作用都将是非常的重要。评价中的作用都将是非常的重要。研究内容：研究内容：（九）药物效应性作用的影响：（九）药物效应性作用的影响：药物使用后，对其它生理物质代谢或效应药物使用后，对其它生理物质代谢或效应的影响。的影响。肝肾功能是调整药物给药剂量
19、的重要依据肝肾功能是调整药物给药剂量的重要依据肝功能异常：肝功能异常：主要经肝代谢的药物调整给药剂量主要经肝代谢的药物调整给药剂量肾功能异常：肾功能异常：主要经肾排泄的药物调整给药剂量主要经肾排泄的药物调整给药剂量肝肾功能与用药：肝肾功能与用药：肝肾功能与用药：肝肾功能与用药：研究内容：研究内容：（十）综合多因素的应用：（十）综合多因素的应用：在临床实践中，具体的患者会同时存在在临床实践中，具体的患者会同时存在多种的影响因素，因此临床药师必须全面掌多种的影响因素，因此临床药师必须全面掌握患者的各种情况握患者的各种情况(甚至是不能想象的因素甚至是不能想象的因素),),才能真正做好工作。才能真正做
20、好工作。在使用多种药物：在使用多种药物：酶诱导剂、酶抑制剂酶诱导剂、酶抑制剂用药依从性问题：用药依从性问题：多服、漏服、少服多服、漏服、少服研究内容：研究内容：异烟肼异烟肼（酶诱导剂？（酶诱导剂？酶抑制剂？）：酶抑制剂？）：P37？异烟肼：异烟肼：可加强香可加强香豆素、某些豆素、某些抗癫痫药、抗癫痫药、抗胆碱药、抗胆碱药、降压药、三降压药、三环抗抑郁药环抗抑郁药等的作用等的作用新编药物学新编药物学第第1616版版P116P116 第二节第二节发发 展展 史史临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学P4（一）启蒙发展阶段（一）启蒙发展阶段 基本概念、基本理论阶段（基本概念、基本理论阶段（1800-1
21、960）（二）活跃发展阶段（二）活跃发展阶段 计算机及高效分析仪器应用的推动，开始计算机及高效分析仪器应用的推动，开始进入应用阶段（进入应用阶段（1960-1980）（三）飞跃发展阶段（三）飞跃发展阶段 分子水平、基因水平技术的应用分子水平、基因水平技术的应用（1980-发展史：发展史：v 18411841：发现药物在体内存在代谢过程：发现药物在体内存在代谢过程 苏格兰学者苏格兰学者Alexander UreAlexander Ure证实：证实：苯甲酸苯甲酸(口服口服)马尿酸马尿酸(排泄排泄)，推测代谢过程有尿素参与，推测代谢过程有尿素参与药物代谢药物代谢（drug metabolizing
22、process）又称：生物转化又称：生物转化（biotransformation）（一）启蒙发展阶段：v 18411841：发现药物在体内存在代谢过程（生物转化）：发现药物在体内存在代谢过程（生物转化）苏格兰学者苏格兰学者Alexander UreAlexander Ure证实：证实：苯甲酸苯甲酸(口服口服)马尿酸马尿酸(排泄排泄)，推测代谢过程有尿素参与，推测代谢过程有尿素参与（一）启蒙发展阶段：v 19101910：发现代谢酶：发现代谢酶 BattelliBattelli和和SternStern在研究乙醇氧化发现：在研究乙醇氧化发现：氧化过程有乙醇脱氢酶参与氧化过程有乙醇脱氢酶参与还原、水
23、解、结合等还原、水解、结合等（一）启蒙发展阶段：v 19111911：发现种族差异：发现种族差异 HatcherHatcher在不同动物上研究洋地黄的消除率，发现：在不同动物上研究洋地黄的消除率，发现：兔鼠猫，证明洋地黄的体内消除速率存在种属差异性兔鼠猫，证明洋地黄的体内消除速率存在种属差异性v 19131913：奠定非线性药动学理论基础：奠定非线性药动学理论基础 德国学者德国学者MichaelisMichaelis及及MentenMenten提出米氏方程式描述酶药动学提出米氏方程式描述酶药动学 酶促反应速度与底物浓度的关系：酶促反应速度与底物浓度的关系：VS v=Km+S v :反应初速度反
24、应初速度 （微摩尔浓度变化（微摩尔浓度变化/min)V :最大反应速度最大反应速度 （微摩尔浓度变化（微摩尔浓度变化/min S:底物浓度底物浓度 （mol/L)Km:米氏常数米氏常数 （mol/L)（一）启蒙发展阶段：v 19191919：发现人的个体差异：发现人的个体差异 PardeePardee发现不同患者的消除速率差别很大：发现不同患者的消除速率差别很大：以轻度中毒症状为指标，研究洋地黄酊剂人体消除速率以轻度中毒症状为指标，研究洋地黄酊剂人体消除速率v 19241924：确定房室模型的基础：确定房室模型的基础 瑞典学者瑞典学者WidmarkWidmark提出：提出：描述药物从体内消除描
25、述药物从体内消除 的第一个数学方程式，提的第一个数学方程式，提 出开放式一室模型药物的出开放式一室模型药物的 分布与消除特点（分布与消除特点（单室模单室模 型型水箱理论）水箱理论）（一）启蒙发展阶段：（一）启蒙发展阶段：v 确定药物消除的确定药物消除的0 0级与级与1 1级动力学理论级动力学理论 1929 Gold1929 Gold：以减慢心房颤动患者的心室率为指标，研究洋地以减慢心房颤动患者的心室率为指标，研究洋地黄的消除曲线，发现洋地黄不是按固定量而是黄的消除曲线，发现洋地黄不是按固定量而是恒定比值的消除恒定比值的消除 1932 Widmark1932 Widmark发现：发现：乙醇按照乙
26、醇按照0 0级级 动力学特征消除动力学特征消除 (固定固定量消除量消除)（一）启蒙发展阶段：（一）启蒙发展阶段：v 提出肾清除率（提出肾清除率（Renal clearance）概念概念 1929 Moiler1929 Moiler 清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数单位时间内有多少毫升血中的药物被清除单位时间内有多少毫升血中的药物被清除正确估算药物从体内消除速度的唯一参数正确估算药物从体内消除速度的唯一参数给药速度给药速度=CL Css（一）启蒙发展阶段：v 提出表观分布容积（提出表观分布容积（Apperant Appe
27、rant Volume of distribution）概念概念 1934 Dominguez1934 Dominguez 假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以要的空间，常以L/kg表示表示 估计药物分布在血浆还是组织中估计药物分布在血浆还是组织中 5Lc血浆血浆 1020Lc全身体液全身体液 大于大于40Lc组织器官组织器官v 多室模型理论的奠基多室模型理论的奠基 1937 1937 瑞典学者瑞典学者TeorellTeorell提出：提出：以二室模型分析血浆与组织中的药物浓度的药动学理论以二室模型分析血浆与组织
28、中的药物浓度的药动学理论（一）启蒙发展阶段：v 19451945：提出生物利用度（：提出生物利用度（Bioavailability）概念概念 药物吸收进入血液循环的速度和程度药物吸收进入血液循环的速度和程度,即吸收速度和吸收程度，即吸收速度和吸收程度，是评价药物制剂内在质量的一个可靠参数，因为反映了生物等效，是评价药物制剂内在质量的一个可靠参数，因为反映了生物等效，也称生物有效度，衡量了在机体内的有效性也称生物有效度，衡量了在机体内的有效性（一）启蒙发展阶段：v19461946：确定治疗药物监测的重要意义：确定治疗药物监测的重要意义 在抗疟药奎宁的研究中发现，抗疟作用与人的血药在抗疟药奎宁的研
29、究中发现，抗疟作用与人的血药浓度关系密切，比用药剂量更具相关性，该发现为浓度关系密切，比用药剂量更具相关性，该发现为TDMTDM提供了理论基础提供了理论基础v1950-1960 1950-1960 相继提出多项概念与理论相继提出多项概念与理论 清除率、药物消除半衰期、清除率、药物消除半衰期、药物解离度与药物吸收、药物解离度与药物吸收、药物理化性质与体内分布、细胞膜的转运机制与分布规药物理化性质与体内分布、细胞膜的转运机制与分布规律、药物与血浆蛋白结合、药物代谢的诱导与抑制、化律、药物与血浆蛋白结合、药物代谢的诱导与抑制、化疗药物的给药方案与药动学疗药物的给药方案与药动学（一）启蒙发展阶段：v计
30、算机及（计算机及（GCGC、HPLCHPLC）高效、高灵敏度分析仪器）高效、高灵敏度分析仪器的应用，大大推动了临床药动学的发展，开始进的应用，大大推动了临床药动学的发展，开始进入入应用阶段应用阶段（1960-19801960-1980）。v高校开设临床药动学课程、医院设置高校开设临床药动学课程、医院设置TDMTDM项目、项目、非线性混合效应模型（非线性混合效应模型（NONMOEMNONMOEM）计算机软件投）计算机软件投入使用。入使用。19651965：苯丙胺的肾清除率取决于尿的苯丙胺的肾清除率取决于尿的PHPH值，采用改变值，采用改变尿的尿的PHPH值加速或减慢排泄值加速或减慢排泄 1967
31、1967：提出了肾功能不全患者调整剂量的计算方式提出了肾功能不全患者调整剂量的计算方式 19681968：运用药动学概念调整临床使用中的地高辛剂量运用药动学概念调整临床使用中的地高辛剂量（二）活跃发展阶段：v检测手段进一步发展：检测手段进一步发展：GC-MSGC-MS、HPLC-MSHPLC-MS、HPCEHPCE、NMRNMR、PETPET等微量、痕量分析检测仪器在药动学研等微量、痕量分析检测仪器在药动学研究中的使用；究中的使用；v分子生物学技术：分子生物学技术：重组重组CYPCYP酶在药动学研究中的酶在药动学研究中的应用应用v基因工程技术：基因工程技术：蛋白质克隆、细胞转染、转基因蛋白质克隆、细胞转染、转基因与基因敲除技术与基因敲除技术（三）飞跃发展阶段：复习思考题，作业题：复习思考题，作业题：v名词解释：名词解释：0期临床试验期临床试验v论论 述述 题：题：临床药物代谢动力学与新药研究阶段临床药物代谢动力学与新药研究阶段的药物代谢动力学的主要区别的药物代谢动力学的主要区别?
