1、口服核苷(酸)类药物之间在降低HCC风险上有无差异慢性乙型肝炎(CHBCHB)与严重的疾病负担相关1.Fattovich G,et al.J Hepatol.2008;48:335-352.2.Lok ASF,McMahon BJ.Hepatology.2009;50:1-36.Figure adapted with permission from Fattovich G,et al.In:Marcellin P,ed.Management of Patients With Viral Hepatitis.Paris:APMAHB;2004.死亡死亡8%-38%110%-17%1 15%1 7
2、0%-85%1 0.1%-3%1慢性感染慢性感染2,a肝硬化肝硬化肝衰竭肝衰竭 (失代失代偿偿)HCC肝移植肝移植急性感染急性感染a如果 HBsAg 阳性持续 6 个月，则患者为慢性感染 CHB合并症的5年累积发生率所有HBV患者均可能发生肝细胞癌(HCC)，以肝硬化患者风险最高在中国，乙型肝炎导致了巨大的疾病负担，尤其是肝癌和肝硬化1.Wang M,et al.Int J Infect Dis.2017 Dec;65:15-21.2.Chen W,et al.CA CANCER J CLIN.2016;66(2)：115-323.Wang X,et al.World J Gastroente
3、rol.2014;20(37):13546-55.2中国每年新发46万例肝癌中国超过86%的HCC与HBV感染相关177%的肝硬化也是由HBV导致3降低HCCHCC风险是慢性乙型肝炎治疗的主要目标慢性HBVHBV感染患者治疗的主要目标是1-51-5防止疾病进展和HCCHCC的发生，从而改善生活质量和延长生存时间1.Sax P,et al.JAIDS 2014.2014 Sep 1;67(1):52-8.Terrault NA,et al.Update on Prevention,Diagnosis,and Treatment and of Chronic Hepatitis B:AASLD 2
4、018 Hepatitis B Guidance.2.EASL.J Hepatol.2017 Aug;67(2):370-398.3.Sarin SK,et al.Hepatol Int.2016 Jan;10(1):1-98.4.WHO.Guideline for the prevention,care and treatment of person with chronic hepatitis B infection.March 2015.5.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中国肝脏病杂志（电子版）.2015,7(3):1-18.被批准用于治疗CHBCHB的NAsNAsGil
5、ead Sciences ConfidentialLAMADV20022006199820052008TDF2016ETVPeg-IFNLdTTAF20172018TAFChina20022005Peg-IFNa-2bTDFETVLAMPeg-IFNa-2aADVLdTgTDFGlobal 美国日本欧洲澳大利亚中国澳门中国台湾韩国加拿大中国香港国际指南推荐NAsNAs作为CHBCHB的一线治疗药物2.Terrault NA,et al.Hepatology 2018;67:1560991.EASL.J Hepatol 2017;67:37098AASLD：美国肝病研究协会;EASL：欧洲肝脏研
6、究协会;KASL：韩国肝病研究协会(AASLD 2018(AASLD 20182 2)(EASL 2017(EASL 20171 1)TAF，TDF，ETV或 PEG-IFNTAF，TDF或ETVTDF或ETV（TAF尚未在失代偿性肝硬化患者中进行过研究，但当TDF不良反应受到关注且ETV无法选择时,使用TAF是合理的）TAF，TDF，ETV*或PEG-IFNTAF，TDF或ETV；PEG-IFN可选择性用于代偿期肝硬化患者TAF，TDF或ETVTAFTAF，TDF，ETVor PEG-IFNTAFTAF，TDF or ETVTAFTAF，TDF or ETVHBeAg+HBeAg+或HBeA
7、g-HBeAg-患者（无肝硬化）代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者旨在通过长期抑制HBV复制来提高生存和生活质量，降低HCC发展的风险13.KASL,2018 http:/www.kasl.org/bbs/index.html?code=guide&category=&gubun=&idx=&page=1&number=3676&mode=view&order=&sort=&keyfield=&key=长期NANA治疗可降低亚洲患者的HCCHCC风险1.Lin CL,Kao JH.J Formos Med Assoc 2015;114:9019抗病毒治疗未被许可用于治疗或预防HCC*倾向评分匹
8、配队列肝硬化中国台湾患者中恩替卡韦的多中心研究2.Wu CY,et al.Gastroenterology 2014;147:143513.Su TH,et al.Liver Int 2016;36:1755644.Hosaka T,et al.Hepatology 2013;58:981075.Wong GL,ey al.Hepatology 2013;58:15374763606345402006080100中国台湾(C-TEAM)队列3HCCHCC风险降低(%)(%)亚洲以人群和医院为基础的队列研究1 1ETV组（n=316）对照组（n=316）研究期：20042010*ETV组（n=1
9、446）对照组（n=424）研究期：20052012中国台湾地区研究2NA组（n=21,595）对照组（n=21,595）研究期间：1997-2010日本队列4香港队列 5ETV组（n=1315）对照组（n=503）研究期间:20082014不同的NAsNAs抗病毒治疗降低HCCHCC风险有没有差异，为什么？初步证据表明，不同NANA的长期临床效果可能不一样Lim YS et al.Gastroenterology 2014;147:15261CI：置信区间;HR：风险比;PS：倾向评分但HCCHCC风险没有差异，为什么？与LAMLAM相比，ETVETV与死亡和肝移植的风险较低相关预期是由于病
10、毒学控制得到改善？1999年11月1日至2011年12月31日期间接受ETV（n=2000）或LAM（n=3374）治疗的5374名连续成人CHB患者临床结果的回顾性分析20052005年美国FDAFDA对ETVETV的医学审查FDA 2004.NDA review(NDA number:21-797)FDA：食品和药品管理局：食品和药品管理局;NDA：新药申请：新药申请Pharmacologists review 2004European Medicines Agency,Baraclude scientific discussion.Available at:https:/www.ema.
11、europa.eu/documents/scientific-discussion/baraclude-epar-scientific-discussion_en.pdf(accessed February 2019)比较ETV与LAM的2期和3期研究的汇总分析 1392例使用ETV的患者，899例使用LAM的患者 ETV组有7例发生HCC的患者，LAM组有4例发生HCC的患者 HCCHCC（每10001000患者年）ETVETV为3.53.5，LAMLAM为3.43.4 未治疗为4.6REALMREALM：ETVETV与非ETVETV之间的COECOE率无显著差异 Hou JL,et al.
12、AASLD 2017,Abstract 28.REALM是一项前瞻性、随机、开放标签的观察性研究，旨在评估接受ETV或其他HBV NUC标准治疗的CHB患者的长期临床结局事件（COE）发生率（LVD，ADV或LdT）数量ETVNon-ETV恶性肿瘤：全部，非肝细胞癌HCC，HCC肝脏相关的HBV疾病进展（非HCC的HBV疾病进展、HCC和肝脏相关死亡的事件的综合）全因死亡非ETV组(337/6162)非ETV组(375/6162)非ETV组(264/6162)TDFTDF在HBeAgHBeAg阳性CHBCHB患者中显示了较高的病毒抑制率Koike K,et al.Hepatol Res 201
13、8;48:5968LLQ:lower limit of quantitationTDF HBeAg 阳性(n=50)ETV HBeAg 阳性(n=28)时间（周）01224364860847296时间（周）多中心、随机、双盲研究，评估日本NA初治CHB患者接受TDF（n=109）和ETV（n=56）治疗的疗效和安全性（2011-2014）100604020800达到HBV DNA LLQ（）TDF ETV100604020800达到HBV DNA LLQ（）01224364860847296TDF(n=109)ETV(n=56)HBeAgHBeAg阳性总体与ETVETV相比，TDFTDF对HB
14、sAgHBsAg的降低显著增加Koike K,et al.Hepatol Res 2018;48:5968HBsAg的减少的减少(log10 IU/mL)-2.00-1.501224364860728496-1.000.00-0.500.501.000TDF ETV*P0.05时间（周）来自韩国全国队列研究的进一步证据.Choi J,et al.JAMA Oncol 2019;5:3036目的和目标：比较ETV和TDF对CHB患者HCC风险的有效性，并验证医院队列中的结果 主要结果：HCC的发展 次要结果:全因死亡率肝移植.比较用ETVETV或TDFTDF治疗的CHBCHB患者的HCCHCC风
15、险Choi J,et al.JAMA Oncol 2019;5:3036(Supplementary data)f/u：随访;IQR：四分位数范围;SD：标准偏差特征标准化差异(%)年龄，平均值SD，年49.1 9.849.0 9.81.79男，n（）6802(62)6834(63)0.61肝硬化，n（）2891(27)2919(27)0.58失代偿期肝硬化，n（）421(4)388(4)1.60腹水，n（）309(3)287(3)1.24血管曲张，n（）209(2)193(2)1.09糖尿病，n（）714(7)699(6)0.56高血压，n（）915(8)848(8)2.25治疗持续时间，月
16、，中位数（IQR）51(37.7,57.3)37(30.0,43.4)86.43整体随访期，月，中位数（IQR）51(40.6,55.5)36(29.2,42.1)125.97ETV n=10,923TDF n=10,923在韩国CHBCHB患者中，TDFTDF与ETVETV相比降低更多HCCHCC风险：倾向评分匹配分析Choi J,et al.JAMA Oncol 2019;5:3036(Supplementary data)在CHB成人中，与ETV治疗相比，TDF治疗与HCC风险显著更低相关事件 n事件/100.患者-年HRP-值ETV5671.07Reference0.001TDF350
17、0.660.62(0.54-0.70)事件 n事件/100.患者-年HRP-值ETV612.17Reference0.04TDF311.370.68(0.460.99)在CHBCHB患者的医院验证队列中，TDFTDF比ETVETV达到替代终点率更高Choi J,et al.JAMA Oncol 2019;5:3036(Supplementary data)在CHB成人患者医院验证队列中，与ETV治疗相比，TDF治疗的替代终点率显著更高ETVTDFP-值1年时VR(HBV DNA 60 IU/mL)77.1%84.8%0.0011年时ALT复常37.6%42.8%0.05更改治疗方案12.5%0
18、.2%0.001CHB患者在抗病毒治疗第一年的ALT复常与肝脏事件的风险较低相关。1.EASL.J Hepatol.2017;67(2):370-3982.Wong et al.J Hepatol.2018;69(4):793-802随访时间的中位数是四年随访时间的中位数是四年;*基于基于 AASLD 2016 ALT AASLD 2016 ALT 标准标准,男性男性 ULN:30 U/L;ULN:30 U/L;女性女性 ULN 19 U/L;ULN 19 U/L;ALT:ALT:丙氨酸转氨酶丙氨酸转氨酶;ETV:;ETV:恩替卡韦恩替卡韦;TDF:;TDF:富马酸替诺福韦二吡呋酯富马酸替诺福
19、韦二吡呋酯;ULN:;ULN:正常值上限正常值上限.EASL 2017:EASL 2017:除病毒学应答外，除病毒学应答外，ALT ALT 复常也是复常也是 HBV HBV 治疗的一个重要终点治疗的一个重要终点1 110,74510,74510,43710,43710,74510,74510,43710,4378,7568,7568,5538,5536,9116,9116,6456,6455,4935,4935,3425,3424,2284,2283,9843,9842,9692,9692,6972,697存在患病风险的人数存在患病风险的人数ALT ALT 没有复常没有复常ALT ALT 复常
20、复常肝脏事件的累积发生率肝脏事件的累积发生率随访时间随访时间(年年)第第 12 月时月时 ALT 没有复常没有复常第第 12 月时月时 ALT 复常复常Log-rank test p0.0001香港香港 (20052016):20052016):在服用在服用 ETV ETV 和和/或或 TDF TDF 的病人的病人 (n=21,128)(n=21,128)中中肝脏事件肝脏事件(包括肝细胞癌包括肝细胞癌)发生的风险发生的风险第第 12 12 月月时的时的 ALTALT*多变量分析多变量分析校正风险比校正风险比(95%CI)(95%CI)p p 值值11x x ULNULN1 10.00112x
21、ULN12x ULN1.55 1.55(1.31-1.84)0.0012x ULN2x ULN2.15 2.15(1.672.77)0.001较早实现 ALT ALT 复常可以减少肝脏事件发生风险1年的界标分析ALT正常与HCC降低的风险关系P值0.0010.0010.10-2年的界标分析ALT正常与HCC降低的风险关系P值0.0010.0010.970.13时间依赖性Cox模型的多因素分析aHR(95%CI)0.44(0.32-0.60)0.44(0.32-0.60)1.24(0.85-1.81)1.30(0.96-1.75)P值0.0010.0010.26 0.09Choi J,et al
22、.AASLD 2018 Abstract 0267.作者结论：在作者结论：在ETVETV或或TDFTDF治疗的治疗的HBeAgHBeAg阳性阳性CHBCHB患者的大型队列中，患者的大型队列中，治疗中的治疗中的ALTALT复常是预测复常是预测HCCHCC发展的独立替代性指标，发展的独立替代性指标，而病毒学应答和而病毒学应答和HBeAgHBeAg血清学转换与血清学转换与HCCHCC发展无明显相关性。发展无明显相关性。韩国队列研究纳入韩国队列研究纳入20072007年至年至20162016年在韩国一家三级中心医院年在韩国一家三级中心医院26302630例例HBeAgHBeAg阳性、接受阳性、接受ET
23、VETV或或TDFTDF初始治疗的初始治疗的CHBCHB患者。中位随访时间患者。中位随访时间5.15.1年。年。ALTALT复常复常病毒学应答病毒学应答HBeAgHBeAg血清学转换血清学转换韩国大型队列研究:ALTALT复常是预测HCCHCC发展的独立替代性指标治愈性肝切除术后CHBCHB相关HCCHCC患者的无病生存在ETVETV和TDFTDF之间有所不同Zhang M,et al.Infect Agents Cancer 2018;13:19多变量Cox回归分析表明，与ETV治疗相比，TDF治疗（0.35,95CI 0.33-0.84，P 0.05）与更好的无病生存独立相关无病生存100
24、102040503080640P0.052000ETV(n=126)TDF(n=107)手术后接受ETV或TDF的CHB相关HCC患者的无病生存 月可能的机制是不同NANA对IFN-IFN-表达的诱导不同Murata K,et al.Gut 2018;67:36271TDF，但不是ETV，可以诱导IFN-3表达。IFN-直接抑制HBV的复制并诱导ISG，这有助于抑制病毒mRNA翻译，以及RNA降解和细胞系中的合成。IFN：干扰素;ISG：IFN刺激的基因;TT：IL-28B的主要纯合基因型提问 1 1NHISNHIS数据库缺少会影响HCCHCC发生的重要实验室检查数据（HBV-DNAHBV-D
25、NA等），结论是否可靠？通过设置医院验证队列，验证结论可靠性2701例初治成人CHB患者（来源韩国一家三级转诊中心数据库）2012年1月1日-2014年12月31日2010年1月1日-2016年12月31日接受ETV（n=11464）或TDF（n=12692）治疗接受ETV（n=1560）或TDF（n=1141）治疗作为验证24156例初治成人CHB患者（来源韩国国家健康保险服务数据库）由于无法从NHIS数据库收集详细的个人实验室数据，如基线HBV DNA水平，因此采集以医院为基础的队列（含有重要的实验室检查数据）作为验证3.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of
26、hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B:a Korean nationwide cohort study published online September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070验证医院队列的患者入选情况N=39772010年1月-2016年12月期间于首尔峨山医院接受超过5个月的ETV（0.5 mg/天）或TDF（300 mg/天）的初治成人CHB患者，且不伴
27、有HCC史N=2701符合标准的患者N=1560ETV治疗组N=1141TDF治疗组排除标准（N=1276）确诊患有HCV、HDV、急性病毒性肝炎确诊患有HIV感染曾有器官或干细胞移植患有恶性肿瘤治疗6个月内死亡治疗6个月内接受肝移植治疗1年内确诊为HCC血清HBV DNA2000 IU/mL纳入患者来自韩国同一家三级转诊中心（拥有2700个床位）纳入患者基线HBsAg阳性至少6个月，且排除标准与人群队列相似4.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavi
28、r vs tenofovir for chronic hepatitis B:a Korean nationwide cohort study published online September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement提问 2 2NHISNHIS数据库和医院验证队列均为回顾性数据，如何保证ETVETV和TDFTDF组基线可比？采用倾向性评分处理：人群队列及医院队列基线特征可比3.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma
29、 in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B:a Korean nationwide cohort study published online September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.40704.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chro
30、nic hepatitis B:a Korean nationwide cohort study published online September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement多种统计分析方法进行统计验证，确保结果的可靠性Cox比例风险模型进行单变量和多变量Cox比例风险模型用于比较组间的临床结果配对倾向评分（PSM）用于减少组间的选择偏倚和潜在混杂因素的影响 匹配评分由下列变量计算得出：人群队列：年龄、性别、社会经济状态、健康水平、吸烟、肝硬化、糖尿病和高血压医院队列：年龄、性别、HBeAg阳性
31、、HBV DNA水平、ALT、白蛋白、总胆红素、国际标准化比例、血小板计数、肌酐浓度、糖尿病、高血压、肝硬化、腹水、Child-Pugh评分、CU-HCC评分、GAG-HCC评分、PAGE-B评分和REACH-B评分逆处理概率加权法（IPTW）按照混杂因素构成的权重来调整两组的平均治疗效应竞争风险分析用于调整死亡和肝移植风险后计算HCC累积发生风险3.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepa
32、titis B:a Korean nationwide cohort study published online September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.40704.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B:a Korean nationwide cohort study published online
33、 September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement各种统计学方法一致结论：TDFTDF治疗CHBCHB患者HCCHCC发生风险较ETVETV显著降低模型治疗组HR（95%CI）P值未调整ETV参照标准0.02TDF0.64（0.45-0.93）多变量Cox回归*ETV参照标准0.03TDF0.66（0.46-0.96）PS-配对分析*ETV参照标准0.04TDF0.68（0.46-0.99）IPTW*ETV参照标准0.045TDF0.68（0.46-0.99）竞争风险分析（完整队列）ETV参照标准0.
34、03TDF0.65（0.44-0.95）*调整病毒学应答差异医院队列：医院队列：4.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B:a Korean nationwide cohort study published online September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement提问 3 3
35、 随着随访时间的延长，医院队列TDFTDF组随访人数较ETVETV组明显下降，这对结论的潜在影响？ETVETV组换药病人多，对结果有没有影响？亚组分析：排除两组调整治疗方案患者后，依然得出TDFTDF降低HCCHCC更优结论医院队列：ETV组调整治疗方案（因任何原因换用或加用其他抗病毒治疗药物）的患者比例显著高于TDF组（11.7%vs 0.2%;P 0.001）l 两组都排除调整治疗方案的患者，仍显示：与ETV相比，TDF显著降低HCC发生风险（HR,0.63;95%CI 0.43-0.91;P=0.01）4.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of hepatoc
36、ellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B:a Korean nationwide cohort study published online September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement开始治疗时间（年）排除调整治疗方案患者后，TDF与ETV组的HCC发生情况ETVTDF提问 4 4高危人群，例如肝硬化患者，是否有一致结论？无论是否有肝硬化，TDFTDF治疗与H
37、CCHCC低风险有关在全国人群队列中，配对倾向评分将无肝硬化患者（8003对）和肝硬化患者（2914对）区分开。无论是否有肝硬化，TDF治疗与HCC低风险有关治疗组患者人数HCC发生人数HCC发生/100人年HR*（95%CI）P值配对倾向评分，无肝硬化队列（n=8003对）ETV80032300.59参照标准0.001TDF80031460.370.63（0.51-0.78）配对倾向评分，肝硬化队列（n=2914对）ETV29143382.50参照标准0.001TDF29142061.500.61（0.51-0.72）4.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of h
38、epatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B:a Korean nationwide cohort study published online September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement亚组分析：肝硬化患者经TDFTDF治疗后，HCCHCC发生风险显著降低在验证医院队列中：多变量分析显示，肝硬化患者经TDF治疗HCC发生风险显著降低（HR,0.64;
39、95%CI 0.43-0.95;P=0.03）对倾向性评分匹配的510对患者，进行统计分析，校正病毒学应答差异后，也显示出相同的结果（HR,0.65;95%CI 0.45-0.94;P=0.02）HCC倾向评分匹配医院队列肝硬化亚组研究4.Choi J,Kim HJ,Lee J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B:a Korean nationwide cohort study published online September 27,2018.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 Supplement开始治疗时间（年）提问 5 5TDFTDF降低HCCHCC发生风险优于ETVETV的可能原因有哪些？
