1、急性心衰救治的新方法消除急性心衰充血新方法 Steven R.Goldsmith,MD 明尼苏达大学医学教授 亨内平医学中心(HCMC)心衰和心血管研究主任 明尼苏达心衰联盟主席临床背景急性心力衰竭急性心力衰竭(AHF)(AHF)发病率和费用逐年增高发病率和费用逐年增高-美国每年心衰住院美国每年心衰住院100100万次万次-总费用总费用300300亿美金亿美金尽管使用了有循证医学证据且总体能改善症状的尽管使用了有循证医学证据且总体能改善症状的药物和治疗，急性心衰的预后依然很差药物和治疗，急性心衰的预后依然很差-60-9060-90天再住院和天再住院和/或死亡率达或死亡率达3045%3045%亚
2、急性亚急性/急性急性“充血充血”是导致急性心衰住院的主要是导致急性心衰住院的主要原因原因主要内容复习下我们目前对充血的理解，充血对急性心衰复习下我们目前对充血的理解，充血对急性心衰症状和预后的重要性症状和预后的重要性回顾目前治疗急性心衰充血的方法，特别关注对回顾目前治疗急性心衰充血的方法，特别关注对预后都没有改善预后都没有改善总结下目前消除充血策略的生理学机理，并提出总结下目前消除充血策略的生理学机理，并提出一种新方法一种新方法 排水剂排水剂Fonarow GC.Rev Cardiovasc Med.2003;4(Suppl.7):21Cleland JG et al.Eur Heart J.
3、2003;24:442急性心力衰竭通常是由于充血呼吸苦难呼吸苦难(%)(%)89 89静息时呼吸苦难静息时呼吸苦难(%)(%)3434啰音啰音(%)(%)6868肢体水肿肢体水肿(%)(%)6666放射影像学显示肺充血放射影像学显示肺充血 (%)(%)7575急性心衰时血流动力学 SBP SBP 140 140 mmHgmmHg5050%SBP 90-140 mmHgSBP 90-140 mmHg 4848%SBP 90 mmHgSBP 90 mmHg 2%2%平均心率平均心率 (bpm(bpm)90 90 PCWP(mm Hg)PCWP(mm Hg)25 3025 30 心排指数心排指数 通
4、常正常通常正常 1 Fonarow GC.Rev Cardiovasc Med.2003;4(Suppl.7):212 The VMAC Investigators.JAMA.2002;287:1531 充血的原因充血的原因身体总体容量增加身体总体容量增加血压没有控制好血压没有控制好内脏循环容量发生急性迁移内脏循环容量发生急性迁移左室功能发生变化左室功能发生变化心率不齐心率不齐7一种神经激素风暴一种神经激素风暴急性心衰患者有血管收缩、钠潴留和心律紊乱急性心衰患者有血管收缩、钠潴留和心律紊乱急性心衰患者去甲肾上腺素急性心衰患者去甲肾上腺素PNEPNE、肾素活性、肾素活性PRAPRA和血管加压素和
5、血管加压素AVPAVP等水平增高等水平增高尽管接受基础神经激素阻断治疗，急性心衰患尽管接受基础神经激素阻断治疗，急性心衰患者还是经历者还是经历“神经激素风暴神经激素风暴”，引发一些列恶，引发一些列恶性循环、负荷增加并额外激活神经激素性循环、负荷增加并额外激活神经激素8 美国充血性心力衰竭的发病率逐年增高。心衰时不仅心室功美国充血性心力衰竭的发病率逐年增高。心衰时不仅心室功能受损，身体内在血管收缩物质包括去甲肾上腺素、血管紧能受损，身体内在血管收缩物质包括去甲肾上腺素、血管紧张素张素和血管加压素增高。和血管加压素增高。这些物质释放的原本是为了代偿这些物质释放的原本是为了代偿(在血流不足的情况下维
6、持在血流不足的情况下维持灌注压灌注压),),但交感神经系统、肾素但交感神经系统、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统以醛固酮系统以及血管加压素系统促进了心衰病理发展。及血管加压素系统促进了心衰病理发展。心衰时血管过度收缩加重衰竭心肌负担，新的充血性心力衰心衰时血管过度收缩加重衰竭心肌负担，新的充血性心力衰竭的治疗策略是拮抗血管收缩物质。数据显示选择性阻断肾竭的治疗策略是拮抗血管收缩物质。数据显示选择性阻断肾素素-血管紧张素系统是有用的。初步数据显示抑制交感神经血管紧张素系统是有用的。初步数据显示抑制交感神经系统可能也有帮助，系统可能也有帮助，抑制血管加压素的动物实验正在进行。从这些研究中我们
7、可抑制血管加压素的动物实验正在进行。从这些研究中我们可能找到新的和更有针对性的治疗心衰方法能找到新的和更有针对性的治疗心衰方法充血性心力衰竭中的神经内分泌轴充血性心力衰竭中的神经内分泌轴Gary S.Francis,Steven R.Goldsmith,T.Barry Levine,Maria Teresa Olivari,and Jay N.Cohn,Minneapolis,MinnesotaAnn Intern Med.1984 Sep;101(3):370-79为什么我们要关注充血为什么我们要关注充血充血通常是心衰失代偿的原因，增加医疗费用充血通常是心衰失代偿的原因，增加医疗费用对肾功能
8、有不良影响对肾功能有不良影响对心功能有不良影响对心功能有不良影响如果充血非常严重或不能及时消除，则预后不良如果充血非常严重或不能及时消除，则预后不良106.314.511.47.842.23.501020N=319 69 250 140 179 204 115 (21.6%)(78.4%)(44%)(56%)(64%)(36%)*Edema,dyspnea,and jugular venous distention at baseline.Gheorghiade M.JAMA.2004.ACTIV:ACTIV:充血和充血和6060天死亡率天死亡率死亡率死亡率 (%)(%)总体总体 29 29严
9、重严重不严重不严重Na+BUN充血充血*DOSEDOSE和和CARRESSCARRESS研究中充血情况研究中充血情况 出院时充血状况与出院时充血状况与6060天事件率天事件率治疗急性心力衰竭时积极消除充血对肾功能和生存率的潜在影响背景：治疗急性失代偿性心力衰竭时过度利尿使血管内容量耗竭被认为是肾功能恶化原因。如利尿速度大于血管外液体充盈到血管内速度，血管内一些物质如血红蛋白和血浆蛋白质等浓度增高。假设血液浓缩与肾功能恶化相关，以此进一步了解积极消除水肿和预后关系。方法和结果：选取ESCAPE研究中基线和出院时均有血沉、白蛋白和总蛋白数据的患者(n=336)。评估从基线到出院时这些参数的变化，评
10、分2的患者有血液浓缩。有血液浓缩现象组的袢利尿剂用量更大、体重/体液减轻更多、充盈压下降更多(所有项目P0.05)。肾功能恶化与血液浓缩强相关(比值比5.3,P0.001)；而与右心房压力变化(P=0.36)和肺毛细血管楔压(P=0.53)没有关系。血液浓缩患者180天死亡率明显低(危险比0.31,P=0.013)，基线调整后，这种特征更明显(危险比0.16,P0.001)。结论：血液浓缩往往由过分积极去除体液导致，与肾功能恶化显著相关。但是血液浓缩能显著提高生存率。这些观察似乎显示:积极消除充血，即便在发生肾功能损伤的情况下，依然能够改善生存率。(Circulation.2010;122:2
11、65-272.)Testani J M et al.Circulation.2010;122:265-272血液浓缩与生存率关系充血影响肾功能充血影响肾功能 中心静脉压/肾静脉压/肾间质压增高对GFR有不良影响 降低中心静脉压/肾静脉压/肾间质压能改善GFR 如果肾静脉/间质压升高，同时肾动脉和小动脉压力降低，患者的GFR会进一步下降充血充血:心脏效应心脏效应 心室壁收缩和舒张压力增高，导致心肌氧需求/供给不平衡及缺血 充血和缺血所导致的神经激素激活可导致心肌坏死和凋亡 生物标志物阳性的急性失代偿性心衰ADHF患者死亡率较生物标志物阴性患者高急性心衰的治疗目标急性心衰的治疗目标 减缓充血本身以
12、及充血症状 使增高的血压正常，并防止低血压 治疗原发病，如缺血、心率不齐 避免肾功能恶化 避免神经激素激活目前治疗急性心衰方法心衰方法 吸氧和抗焦虑 袢利尿剂 血管扩张剂(硝酸甘油、奈西利肽、卡培立肽)目前急性心衰治疗循证医学证目前急性心衰治疗循证医学证据据 吸氧和抗焦虑-没有(除非有低氧，氧气可能是有害的)袢利尿剂-没有 任何一种血管扩张剂 没有袢利尿剂袢利尿剂 袢利尿剂目前是标准治疗 袢利尿剂可快速降低血管内容量、降低充盈压，但对心输出量、体循环血管压力和动脉压力影响很复杂 袢利尿剂通过改变致密斑的钠浓度引发管-球反馈从而快速降低GFR 袢利尿剂可急性和慢性低加重神经激素失衡，导致肾小管增
13、生1 hHeart Rate(beats/min)959085802 h3 h4 hC*Time20min心率心率1 hMean Arterial Pressure(mmHg)1009590852 h3 h4 hC*Time20min平均动脉压平均动脉压1 hStroke Volume Index(mL beat-1 m-2)302824222 h3 h4 hC*Time20min26*每搏指数每搏指数1 hSystemic Vascular Resistance(dyne s cm-5)18001700150014002 h3 h4 hC*Time20min1600*1300体循环血管阻力体
14、循环血管阻力1 hLeft Ventricular Filling Pressure(mmHg)35302 h3 h4 hC*20min25*20*PCWPPCWPTime1 hMean Right Atrial Pressure(mmHg)13122 h3 h4 hC*Time20min11*7*1098右心房压力右心房压力静脉呋塞米的血流动力学静脉呋塞米的血流动力学211 hRenin Activity(ng mL-1 h-1)18161282 hC 10 20*10 14Time血浆肾素活力血浆肾素活力血浆去甲肾上腺素血浆去甲肾上腺素1 hNorepinephrine(ng/mL)900
15、8007006002 h C 10 20Time1 hArginine Vasopressin(pg/mL)10.002 h C 10 30Time9.008.007.006.005.00血浆血管加压素血浆血管加压素*呋塞米导致的神经激素反应呋塞米导致的神经激素反应22N=16 for both groups.P=.038 from log-rank statistics.呋塞米对心衰生存率影响呋塞米对心衰生存率影响Survival Until FS 0.16Days of PacingFurosemidePlaceboMcCurley et al.J Am Coll Cardiol.2004
16、;44:1301-1307.23超滤超滤:袢利尿剂的替代方法袢利尿剂的替代方法 较少神经激素激活较少神经激素激活(虽然对于慢性心衰消除充虽然对于慢性心衰消除充血的起始作用相当，但降体重血的起始作用相当，但降体重/充盈压的作用充盈压的作用更持久更持久 (Agostoni et al 1994)(Agostoni et al 1994)急性心衰消除充血的作用相当，总体神经激素急性心衰消除充血的作用相当，总体神经激素和血流动力学特征更胜一筹和血流动力学特征更胜一筹 (Giglioli et al,2010)(Giglioli et al,2010)体重降低更佳，体重降低更佳，安全性相当但结局更佳安全
17、性相当但结局更佳 (RAPID,UNLOAD)(RAPID,UNLOAD)一过性肾功能损伤，一过性肾功能损伤，对心肾综合征患者无益处对心肾综合征患者无益处 (CARRESS(CARRESS)24血管加压素血管加压素V V2 2受体拮抗剂受体拮抗剂替代袢利尿剂替代袢利尿剂?V V2 2受体拮抗剂可调节渗透压逐步消除充血受体拮抗剂可调节渗透压逐步消除充血 V V2 2受体拮抗剂较少急性血流动力学变化，受体拮抗剂较少急性血流动力学变化，对肾对肾脏和神经激素没有不良反应脏和神经激素没有不良反应 许多临床试验均显示了在袢利尿剂基础上加用许多临床试验均显示了在袢利尿剂基础上加用V V2 2受体拮抗剂的益处
18、受体拮抗剂的益处 尚无长期研究验证尚无长期研究验证V V2 2受体拮抗剂作为袢利尿剂受体拮抗剂作为袢利尿剂的替代品的替代品25产生产生/消除水肿的力消除水肿的力26V V2 2受体拮抗剂受体拮抗剂对形成水肿各种力的影响对形成水肿各种力的影响27托伐普坦对血流动力学影响托伐普坦对血流动力学影响28托伐普坦对托伐普坦对 PCWP PCWP影响影响TolvaptanChange in PCWP(mmHg)*p=0.003*p=0.04*p=0.03F testp=0.056(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后小时差别服用前和服用后小时差别n=6,Mean+SEM,*p0.05,*p0.0
19、1 vs.control,#p0.01 vs.Furosemide 1 mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000.10.20.300.10.20.3呋塞米(mg/kg)0.3 13 100.3 1300.3 13 100.3 130血浆肾素活性肾上腺素肾上腺素 醛固酮醛固酮(pg/ml)(ng/ml)*呋塞米(mg/kg)呋塞米和托伐普坦对神经激素影响呋塞米和托伐普坦对神经激素影响%Change vs Placebo*p0.05 vs Placebo;*p0.001 vs PlaceboCostello-Boer
20、rigter et al,AJP 2005托伐普坦和呋塞米对肾脏血流动力学影响托伐普坦作为加用的临床试验托伐普坦作为加用的临床试验 ACTIV EVEREST QUEST AQUAMARINEEVEREST 住院患者结果住院患者结果 第1天患者呼吸困难改善更佳 出院时体重降低更多 血钠水平偏低患者获得纠正 对肾功能没有不良影响34 *Circ J 73(Suppl.1):127,2009MeanS.D.肝肿大 静静脉怒张(n=17)(n=18)(n=27)(n=19)(t test)安慰剂托伐普坦治疗末(LOCF)*有症状的病人数 水肿(Fishers exact test)体重 P=0.07
21、P=0.03(t test)P=0.03(n=36)(n=38)(t test)(n=57)(n=53)P0.0001*-4-3-2-1012Change from Baseline(kg)-6-5-4-3-2-10Change from Baseline(cm)-4-3-2-10Change from Baseline(cm)01020304050607080Improvement Rates(%)*托伐普坦托伐普坦急性失代偿心衰伴肾损伤患急性失代偿心衰伴肾损伤患者者临床有效性临床有效性Department of Cardiology,Kameda Medical Center,Japan
22、Department of Cardiology,University Medical Center Groningen,The NetherlandsYuya Matsue,MD,PhDOn behalf of the AQUAMARINE Investigators and PatientsJCS 2015 Late Breaking Clinical Trials 435主要终点主要终点 48-48-小时尿量小时尿量 0500010000150002000025000ConvTol4997.2 ml6464.4 mlP 0.001常规治疗组常规治疗组 托伐普坦组托伐普坦组 Student
23、 t-test36呼吸困难缓解呼吸困难缓解 (李克特量表李克特量表7 7分制分制)10080604020020406080100Moderately improvedMarkedly improvedMildly improvedNo changeMildly worsenedModerately worsened Markedly worsened 13.0%19.4%P=0.27P=0.005P=0.001P=0.0219.8%38.3%29.0%51.9%52.8%68.5%6 h(%)其它其它显著或适度改善显著或适度改善 12 h 24 h 48 h TolConvTolConvTol
24、ConvTolConv Chi-squared test37肾功能恶化肾功能恶化 *051015202530(%)27.8%24.1%P=0.642*Defined as 0.3mg/dL increase from baseline within 48 hours常规治疗组常规治疗组 托伐普坦组托伐普坦组 Chi-squared test38结论结论(1)(1)目前以袢利尿剂为主流的急性心衰治疗预后相目前以袢利尿剂为主流的急性心衰治疗预后相当差当差 袢利尿剂固有的缺陷使其难以成为急性心衰的袢利尿剂固有的缺陷使其难以成为急性心衰的理想治疗理想治疗 排水剂利尿剂如排水剂利尿剂如V V2 2受体拮
25、抗剂可利用渗透压来受体拮抗剂可利用渗透压来消除水肿，故不会导致肾功能损伤、血流动力消除水肿，故不会导致肾功能损伤、血流动力学混乱和神经激素不平衡学混乱和神经激素不平衡39结论结论(2)(2)现有的数据显示对于稳定型心衰患者，利尿剂现有的数据显示对于稳定型心衰患者，利尿剂加用托伐普坦能产生更好的降低体重效果加用托伐普坦能产生更好的降低体重效果 鉴于急性心衰治疗中的未满足需求，建议进行鉴于急性心衰治疗中的未满足需求，建议进行一项临床研究，其中袢利尿剂被排水利尿剂全一项临床研究，其中袢利尿剂被排水利尿剂全部或大部分替代，我们期望研究的结果为：排部或大部分替代，我们期望研究的结果为：排水利尿剂优于排钠利尿剂，产生更好的利尿，水利尿剂优于排钠利尿剂，产生更好的利尿，但没有神经激素激活但没有神经激素激活40
