1、 作者:吴德沛 单位:苏州大学附属第一医院第九章 白血病目录第一节 概述第二节 急性白血病第三节 慢性髓系白血病第四节 慢性淋巴细胞白血病 作者:吴德沛单位:苏州大学附属第一医院第三节 慢性髓系白血病目录一、慢性髓系白血病的定义二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断四、慢性髓系白血病的治疗五、慢性髓系白血病的预后重点难点熟悉了解掌握慢性髓系白血病的定义和分期；诊断及鉴别诊断；治疗慢性髓系白血病的临床表现、实验室检查 慢性髓系白血病的预后及国内外进展内科学（第9版）一、慢性髓系白血病的定义慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，
2、CML），俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤（为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因；病程发展缓慢，脾脏多肿大。CML自然病程分为：慢性期（chronic phase，CP）加速期（accelerated phase，AP）急变期（blastic phase or blast crisis，BP/BC）内科学（第9版）历史回顾1845年，Bennett描述了一例“肝脾肿大、脓血症导致死亡”的可能是肿瘤源性的病例，Virchow赋予Leukemia的名字，1872年，Neuma
3、nn证实其起源于骨髓。100年后，首次在CML中发现染色体异常（费城染色体），开创肿瘤研究新时代。25年后，确认了BCR-ABL融合基因，明确了CML的发病机制。50年代白消安、60年代羟基脲、70年代异基因造血干细胞移植以及干扰素，人类坚实的脚步走在征服CML的道路上。1992年，靶向治疗药物STI571（伊马替尼）问世，开创了肿瘤的靶向治疗时代。CML的研究史堪称肿瘤学的典范。一、慢性髓系白血病的定义内科学（第9版）二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查我国年发病率为（0.390.99）/10万。各年龄组均可发病，以中年多见，国内中位发病年龄4550岁。男性多于女性。起病缓慢，早期常无自
4、觉症状。可因健康检查或因其他疾病就医时才发现。内科学（第9版）（一）慢性期（CP）CP一般持续14年。乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，脾大而有左上腹坠胀感。脾脏肿大为最显著体征，可达脐下，质地坚实；如发生脾梗死，则脾区压痛明显。肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血；极度增高时，可发生白细胞淤滞症。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查内科学（第9版）1.血象 白细胞数明显增高，常超过20109/L，可达100109/L以上。血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（+）细胞10%；嗜酸、嗜碱
5、性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）内科学（第9版）2.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或呈阴性反应；治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降。3.骨髓象 骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gauche样细胞。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）内科学（第9版）二、慢性髓系白血病的临床表现
6、和实验室检查（一）慢性期（CP）内科学（第9版）4.细胞遗传学及分子生物学检查 95%以上的CML细胞中出现Ph染色体，t（9；22）（q34；q11）。BCR-ABL融合基因编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性。Ph染色体可见于各系细胞中；不足5%的CML BCR-ABL（+）而Ph染色体（-）。5.血液生化检查 血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）内科学（第9版）AP可维持几个月到数年。常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物无效。外周血或骨髓原始细
7、胞10%；外周血嗜碱性粒细胞20%；不明原因的血小板进行性减少或增加。Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（二）加速期（AP）内科学（第9版）为CML的终末期，临床与急性白血病类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。预后极差，往往在数月内死亡。外周血或骨髓中原始细胞20%或出现髓外原始细胞浸润。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（三）急变期（BC）内科学（第9版）三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断不明原因的持续性白细胞数增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可诊断。
8、Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL。不具有Ph染色体和 BCR-ABL 融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。内科学（第9版）（一）其他原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大，但血象及骨髓象无CML的典型改变。（二）类白血病反应见于严重感染、恶性肿瘤等；粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡；嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多；NAP反应强阳性。三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断鉴别诊断内科学（第9版）（三）骨髓纤维化 原发性骨髓纤维化脾大显著，白细胞增多，易与CML混淆。外周血白细胞数多不超过30109/L；外周
9、血出现幼红细胞，泪滴状红细胞易见。NAP阳性。Ph染色体及 BCR-ABL 融合基因阴性；JAK2V617F、CALR、MPL 基因突变多阳性。骨髓干抽；骨髓活检网状纤维染色阳性。三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断鉴别诊断内科学（第9版）四、慢性髓系白血病的治疗羟基脲口服紧急降低白细胞计数。别嘌呤醇降低尿酸水平。充分水化碱化利尿。明确诊断后可用伊马替尼替代羟基脲。对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的病人，可行治疗性白细胞单采。（一）高白细胞血症紧急处理内科学（第9版）第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesy
10、late，IM）。第二代TKI 尼洛替尼（nilotinib）和达沙替尼（dasatinib）。已取代了干扰素和异基因造血干细胞移植治疗CML的地位。IM的完全细胞遗传学缓解率92%，10年总体生存率（OS）可达84%。随着服药时间延长，达到最佳疗效的病人比例会继续升高。四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）IM是2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化；IM也能抑制c-kit和PDGF-R的活性；IM需要终生服用，常规治疗剂量400mg/d；治疗期间应监测血液学、细胞遗传学、分子生物学反应，以调整方案；可发生血液学毒性以及水肿
11、、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）血液学反应（HR）完全血液学反应（CHR）PLT450109/L，WBC10109/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞0.05，无疾病的症状和体征，可触及的脾肿大已消失细胞遗传学反应（CyR）完全CyR（CCyR）Ph+细胞=0部分CyR（PCyR）Ph+细胞1%35%次要CyR（mCyR）Ph+细胞35%分子学反应（MR）完全分子学反应（CMR）在可扩增ABL1转录水平下无法检测到BCR-ABL1转录本主要分子学反应（MMR）BCR-ABL1IS0.1%（ABL1转录本10000）CML
12、 CP的治疗反应定义注：IS：国际标准化四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）IM治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析；IM治疗失败或不耐受的病人可以选用第二代TKI，耐药病人也可以进行异基因造血干细胞移植；具有T315I突变的CML病人，宜行异基因造血干细胞移植或参加临床试验；达沙替尼除TKI活性外，还能够阻断Src通路，第二代TKI能够逆转大部分IM耐药，剂量100mg/d；可见到胸腔积液、水肿、头痛等不良事件；尼洛替尼剂量600mg/d，分两次；可见到肝功能异常、硬膜下血肿和QT间期延长等不良事件。四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）突变
13、类型治疗推荐T315I异基因造血干细胞移植或临床试验V299L，T315A，F317L/V/I/C尼洛替尼优于达沙替尼Y253H，E255K/V，F359V/C/I达沙替尼优于尼洛替尼其他突变TKI增加剂量四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗内科学（第9版）分子靶向药物出现之前的首选药物；目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人。常用剂量300500万U/（m2d）每周37次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷（Ara-C）合用，Ara-C常用剂量1020mg/（m2 d），每个月连用10天。CCyR率约13%，有效者10年生存率可达70%，其中50%长期生存。主要副反应包括乏力、发热
14、、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少；预防性使用对乙酰氨基酚等可减轻流感样症状。四、慢性髓系白血病的治疗（三）干扰素内科学（第9版）1.羟基脲（hydroxyurea，HU）细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20109/L左右时，剂量减半；降至10109/L时，改为小剂量（0.51g/d）维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好，单独应用HU的CP病人中位生存期约为5年。用于高龄、有合并症、TKI和IFN-均不耐受的病人以及高白细胞淤滞时的处理。
15、四、慢性髓系白血病的治疗（四）其他药物治疗内科学（第9版）2.其他药物阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）砷剂白消安等四、慢性髓系白血病的治疗（四）其他药物治疗内科学（第9版）Allo-HSCT是CML的根治性治疗方法，但在CML慢性期不作为一线选择。Allo-HSCT仅用于移植风险很低且对TKI耐药、不耐受以及进展期的CML病人。四、慢性髓系白血病的治疗（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）内科学（第9版）AP和BC统称为CML的进展期。病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变需要重新评估。
16、未使用过TKI治疗的AP病人，可采用加量的TKI使病人回到CP，立即行allo-HSCT。BC病人，明确急变类型后，可以在加量TKI基础上，加联合化疗方案使病人回到CP，立即桥接allo-HSCT。四、慢性髓系白血病的治疗进展期CML的治疗内科学（第9版）移植的干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行亲缘单倍型移植。移植后需辅以TKI以减少复发，可预防性供体淋巴细胞输注增加疗效。进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果。TKI桥接allo-HSCT治疗进展期CML，3年OS 59%。脐带血和NST移植一般不适用于BC病人，慎用于AP病人。四、慢性髓系白血病的治疗进展期CML的治疗内科学（第9版）四、慢性髓系白血病的预后TKI出现前，CML CP病人中位生存期约3947个月，35年内进入BC终末期，少数病人CP可延续1020年。TKI应用以来，生存期显著延长。影响CML预后的因素包括：病人初诊时的风险评估；疾病治疗的方式；病情的演变。干扰素治疗的OS较化疗有所提高，对干扰素的反应对预后有预示作用。谢 谢 观 看
