1、 苏增锋苏增锋帕金森病的临床诊治帕金森病的临床诊治1主要内容主要内容n概念n病因、发病机制、病理n临床表现n治疗2锥体外系统锥体外系统n锥体外系统是运动系统的一个组成部分，包括锥体系统以外的运动神经核和运动传导束。n由基底神经节(新纹状体尾状核、壳核，旧纹状体苍白球、黑质)和丘脑底核、红核、网状结构等组成。n主要调节肌张力、协调运动和维持身体姿势。锥体外系统损害，可出现肌张力障碍、不自主多动，如帕金森病、舞蹈症、舞蹈样手足抽动症和扭转痉挛等。345n锥体外系的三个重要的神经环路:皮质皮质环路:大脑皮质尾状核内侧苍白球丘脑大脑皮质;黑质黑质纹状纹状体环路体环路:黑质与尾状核、壳核的往返联系纤维;
2、纹状体苍白球环路:尾状核、壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球。6帕金森病的概念帕金森病的概念nPD(Parkinsons disease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变；n震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。7病因及发病机制病因及发病机制n年龄老化n环境因素 n遗传因素n氧化应激n线粒体功能缺陷n泛素-蛋白酶体功能异常 8病理特点病理特点n进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50
3、%70%)n路易(Lewy)小体：位于黑质神经元胞浆内，主要含有a-突触核蛋白、神经丝蛋白、泛素等。9病理生理基础病理生理基础n黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%99%)n该生化异常与临床症状严重程度成正比 10生化病理生化病理脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞11生化病理生化病理 黑质中DA最后被nMAO(神经元内)
4、nCOMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)分解成高香草酸(HVA)12生化病理生化病理13临床表现临床表现-一般特点一般特点n多在60岁后发病，偶有20多岁发病者n起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧14临床表现临床表现-一般特点一般特点n症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%)n25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见15主要临床表现主要临床表现n静止性震颤n肌强直n运动迟缓n姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)16临床表现临床表现-静止性震颤静止性震颤(stat
5、ic tremor)n拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失n常为首发症状(60%70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累17临床表现临床表现-静止性震颤静止性震颤(static tremor)n少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤n部分患者可合并姿势性震颤18临床表现临床表现-肌强直肌强直(rigidity)n肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)n若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强
6、直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致19临床表现临床表现-肌强直肌强直(rigidity)n肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别n被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征20临床表现临床表现-运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)n因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓21临床表现临床表现-姿势步态异常姿势步态异常 n站-屈曲体姿n行-步态异常n转弯-平衡障碍n早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失22临床表现临床表现-非运动症状非运动症状23辅助检查辅助检查n血、CSF常规无异常，CT、
7、MRI无特征所见n高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低nDNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变nPET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低24PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL-CIT UPTAKEBaseline22 months34 months46 monthsPET显示PD脑内DAT功能显著降低25帕金森病临床诊断标准帕金森病临床诊断标准 存在下列至少2个主征：n静止性震颤n运动迟缓n肌强直n姿势反射障碍但至少包括前2项其中之一26帕金森病临床诊断标准帕金森病临床诊断标准n无引起继发性帕金
8、森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等n无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、锥体系损害和肌萎缩n症状不对称，左旋多巴治疗有效27鉴别诊断鉴别诊断-特发性震颤特发性震颤n发病年龄早n1/3患者有家族史n特征是姿势性或运动性震颤n无肌强直和运动迟缓n饮酒或服心得安后震颤显著减轻28PD治疗目的、原则n用药原则应该以达到有效改善症状、提高工作能力和生活质量为目标。n应坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性副作用，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。29Hoehn and Yahr分级 1 期
9、 单侧受累 1.5期 单侧加躯干受累 2 期 双侧受累，无平衡障碍 2.5期 轻度双侧受累，后拉试验可恢复 3 期 双侧受累，姿势不稳，独立生活 4 期 严重残疾，仍可独立行走或站立 5 期 无帮助时只能坐轮椅或卧床30帕金森病治疗方法 药物治疗药物治疗 外科治疗外科治疗抗胆碱能药物 毁损术（苍白球或丘脑）金刚烷胺 脑深部刺激术（DBS）多巴胺受体激动剂左旋多巴类制剂单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)脑保护剂3132早期治疗策略33治疗策略n首选方案、或；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出
10、现认知功能减退，则可首选方案或；也可在小剂量应用方案、或时，同时小剂量联合应用方案。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。n晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加 DR 激动剂/MAO-B 抑制剂或 COMT 抑制剂治疗。34 抗胆碱能药物1967年首先使用作用：对早期以震颤为主以震颤为主的病人有效药物：安坦（1-2mg tid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：口干、扩瞳、心动过速、记忆减 退、精神症状、尿潴留、青光眼等。禁忌：65岁/有认知功能障碍/以强直为主者35金刚烷胺（Amantadine)v加强突触前
11、合成v激动激动D1D1受体，释放受体，释放DADAv减少DA的重吸收v抗胆碱能作用v与左旋多巴有协同作用v弱兴奋性氨基酸受体阻断剂v见效快，药效衰退也快v用于早期或较轻的病例v单独用或与抗胆碱能药、多巴类药合用v用法：50-100mgbid-tidv副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失，下肢网状青斑，踝部红斑水肿，精神异常36左旋多巴制剂n金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物 n机制：补充外源性多巴胺前体n作用：对各期病人均有效，对运动迟缓对运动迟缓和肌强直疗效肯定和肌强直疗效肯定，对震颤也有效。37左旋多巴制剂n药物：左旋多巴+苄丝肼：美多巴 左旋多巴+卡比多巴：帕
12、金宁，息宁n治疗原则 小剂量开始，缓慢增加剂量，个体化（根据病人的需求和生活质量），求长效，而不求全效 饭前或饭后1小时以后服用38药物副作用短期n恶心,呕吐 n便秘 n心律失常,体位性低血压 n失眠,不安等精神症状 远期 症状波动和运动障碍 撤药恶性综合征撤药恶性综合征 39多巴胺受体激动剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合 用治疗。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的作用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用 剂量应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。40多巴胺受体激动剂41 溴隐
13、亭作用：对D2受体有强烈激动作用，对D1受体有微弱拮抗作用，半衰期长（7小时）。副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状42吡贝地尔（泰舒达）作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元。效果：疗效肯定，对震颤效果好，对震颤效果好，运动减少、肌强直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用用量：单用一般每日3-5片，合用一般每日1-3片副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降43普拉克索（森福罗）激动多巴胺D2、D3受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用，半衰期长8-12小时，对晚期病人有效。n最初剂量：
14、起始剂量为0.375mg/d，每7天增加1次剂量：30.12530.2530.544单胺氧化酶B抑制剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用，它不易引起异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。使用：司来吉兰(selegiline)，2.5-5mg BID 副作用：消化道症状、体位性低血压。失眠多见，故不宜晚上用。45儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂机制：抑制外周多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：作为多巴类制剂佐剂，与左旋多巴与左旋多巴同时服用；同时服用；药物：恩托卡朋（Entacopone）：外周制剂；
15、托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中枢抑制剂，可能导致急性肝坏死；46中晚期治疗 中晚期帕金森病，临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症的因素参与其中。n改善症状n处理运动并发症（症状波动、异动症）n非运动症状47非运动症状的处理n抑郁及焦虑 5-羟色胺再摄取抑制剂n幻觉、妄想 药物因素 氯氮平 注意粒细胞减少 喹硫平n体位性低血压 米多君48手术适应症 1.原发性PD2.服用左旋多巴曾经有良好疗效3.出现疗效减退或副作用大4.疾病已影响正常工作和生活5.无明显痴呆或精神症状，无严重脑萎缩手术的方法1.苍白球、丘脑毁损术2.深部脑刺激（深部脑刺激（DBSDBS）495051
