1、分子病理学绪论PathologyWhat are the specific changes in function and structure that characterize each disease?Level A.Naked eye level:gross changes in diseased organs.-Organ pathologyLevel B.Light microscopic level:in histological and cytological level.-Cellular pathology Level C.Electron-microscopic(EM)le
2、vel:in the ultrastructure(cellular organelles).-Ultrastructural pathologyLevel D.Molecular level:inspect aberrant in DNA,RNA,and protein.-Molecular Pathology Level E.Computer network -Information on pathology 病理学的发展历程病理学的发展历程器官病理学器官病理学 1761年年 意大利意大利Padua大学的大学的Margani医医生通过大量尸检，详细记录肉眼变化，生通过大量尸检，详细记录肉眼
3、变化，提出器官病理学概念。提出器官病理学概念。细胞病理学细胞病理学 19世纪中叶，应用光学显微镜世纪中叶，应用光学显微镜研究正常和病变细胞的形态变研究正常和病变细胞的形态变化，德国病理学家化，德国病理学家Virchow创创立了细胞病理学，其巨著在立了细胞病理学，其巨著在1858年出版，至今仍产生影响。年出版，至今仍产生影响。病理学的发展历程病理学的发展历程超微病理学超微病理学 用电子显微镜观察用电子显微镜观察病变细胞的超微结病变细胞的超微结构变化。构变化。病理学的发展历程病理学的发展历程分子病理学分子病理学(molecular pathology)(molecular pathology)是在
4、蛋白质和核酸水平，应用是在蛋白质和核酸水平，应用分子生分子生物学技术物学技术研究疾病发生发展过程中的一个研究疾病发生发展过程中的一个病理学分支学科。病理学分支学科。病理学的发展历程病理学的发展历程1.1.水、无机盐、碳水化合物和寡核苷酸等的小水、无机盐、碳水化合物和寡核苷酸等的小分子，分子量一般小于分子，分子量一般小于500D;500D;2.2.生物大分子，体内最重要的生物大分子即蛋生物大分子，体内最重要的生物大分子即蛋白质和核酸，它们是生命体结构和功能的核白质和核酸，它们是生命体结构和功能的核心物质。心物质。是通过对蛋白质和核酸等生物大分子的是通过对蛋白质和核酸等生物大分子的结构、功能及其相
5、互作用等规律的研究来阐结构、功能及其相互作用等规律的研究来阐明生命的分子基础，从而探索生命和疾病乃明生命的分子基础，从而探索生命和疾病乃至生与死的奥秘。至生与死的奥秘。病理学与分子病理学的任务病理学与分子病理学的任务分子病理学任务分子病理学任务 在研究生命现象的分子基础上，探索疾病在研究生命现象的分子基础上，探索疾病状态及其愈复过程中出现的细胞生物学与分状态及其愈复过程中出现的细胞生物学与分子生物学现象。解释以前不能解释的病理现子生物学现象。解释以前不能解释的病理现象。象。病理学与分子病理学的任务病理学与分子病理学的任务病理学任务病理学任务 （1）研究疾病的原因（病因学）研究疾病的原因（病因学
6、）（2）探索疾病的发生机制）探索疾病的发生机制 （3）描述疾病发生发展过程中可见的形态学）描述疾病发生发展过程中可见的形态学研究研究 （4）揭示各种疾病所引起的功能异常）揭示各种疾病所引起的功能异常疯牛病疯牛病 克克罗伊罗伊茨费尔德茨费尔德雅各布雅各布氏症（简称克雅氏症）氏症（简称克雅氏症）即即牛脑海绵状病牛脑海绵状病，1986年年11月将该病定名月将该病定名为为BSE，首次在，首次在英国英国报刊上报道。报刊上报道。随后由于随后由于英国英国BSE感染牛或肉骨粉的出口，将该病传给感染牛或肉骨粉的出口，将该病传给其他国家。至其他国家。至2001年年1月，已有月，已有英国英国、爱尔兰、爱尔兰、葡萄牙
7、、瑞士、法国、葡萄牙、瑞士、法国、比利时比利时、丹麦、德国、丹麦、德国、卢森堡、荷兰、西班牙、列支敦士登、意大利、卢森堡、荷兰、西班牙、列支敦士登、意大利、加拿大、日本等加拿大、日本等15个国家发生过个国家发生过BSE。阿曼、。阿曼、福克兰群岛等国家仅在进口牛中发生过福克兰群岛等国家仅在进口牛中发生过BSE。曾认为是由慢性病毒感染所致的传染性疾病。曾认为是由慢性病毒感染所致的传染性疾病。典型临床症状为出现痴呆或神经错乱，视觉模典型临床症状为出现痴呆或神经错乱，视觉模糊，平衡障碍，糊，平衡障碍，肌肉收缩肌肉收缩等。病人最终因等。病人最终因精神精神错乱错乱而死亡。而死亡。朊病毒（朊病毒（Piron
8、）的发现）的发现 最早是由最早是由美国加州大学美国加州大学Prusiner等等提出的，在此之前，它曾经有许多不提出的，在此之前，它曾经有许多不同的名称，如非寻常病毒、慢病毒、同的名称，如非寻常病毒、慢病毒、传染性传染性大脑样变等，多年来的大量实大脑样变等，多年来的大量实验研究表明，它是一组至今不能查到验研究表明，它是一组至今不能查到任何核酸，对各种理化作用具有很强任何核酸，对各种理化作用具有很强抵抗力，传染性极强，分子量在抵抗力，传染性极强，分子量在2.7万万3万的万的蛋白质蛋白质颗粒，它是能在人颗粒，它是能在人和动物中引起可传染性脑病和动物中引起可传染性脑病(TSE)的的一个特殊的病因。一个
9、特殊的病因。认为疯牛病是神经元膜上正常胞质的认为疯牛病是神经元膜上正常胞质的朊蛋白发生异常而导致的一种播散性朊蛋白发生异常而导致的一种播散性海绵状脑病。海绵状脑病。分子病理学发展趋势分子病理学发展趋势病因学研究中的分子问题病因学研究中的分子问题 在基因水平上探讨疾病原因。在基因水平上探讨疾病原因。单基因遗传病：单基因遗传病：即使的单基因遗传病也不仅仅存在单即使的单基因遗传病也不仅仅存在单一基因的损伤。一基因的损伤。家族性高胆固醇血症涉及家族性高胆固醇血症涉及LDL-R、LDL、APOE、APOA、APOB等多种基因等多种基因。多基因多因素疾病：多基因多因素疾病：糖尿病、精神分裂症、哮喘病、糖尿
10、病、精神分裂症、哮喘病、风湿病、恶性肿瘤、关节炎、脑血管病、高血压、风湿病、恶性肿瘤、关节炎、脑血管病、高血压、冠心病等。冠心病等。分子病理学发展趋势分子病理学发展趋势发病机制研究中的分子问题发病机制研究中的分子问题 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD)的基因的基因定位已获成功，为揭示遗传性定位已获成功，为揭示遗传性AD发病机制及治疗发病机制及治疗奠定了基础。奠定了基础。遗传性高血压遗传性高血压肾素血管紧张素系统（肾素血管紧张素系统（RAS）肝癌肝癌发现肝癌细胞整合有发现肝癌细胞整合有HBV-DNA（乙肝病毒（乙肝病毒DNA），乙肝与肝癌关系密切），乙肝与肝
11、癌关系密切遗传性肾脏疾病（遗传性肾脏疾病（Alport）X染色体上染色体上COL4A5基因突变所致基因突变所致分子病理学发展趋势分子病理学发展趋势病理学诊断中的分子问题病理学诊断中的分子问题 通过基因突变的检测、基因连续分析、通过基因突变的检测、基因连续分析、mRNA 的检测、核酸分子杂交及的检测、核酸分子杂交及PCR等技术，对遗传性疾等技术，对遗传性疾病、传染性疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生病、传染性疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫疾病和肿瘤进行检测诊断。虫疾病和肿瘤进行检测诊断。分子病理学发展趋势分子病理学发展趋势疾病治疗及治疗后反应的分子问题疾病治疗及治疗后反应的分子问题（1）基
12、因治疗）基因治疗 基因基因修饰修饰转移到某个细胞转移到某个细胞 达到治疗的目的达到治疗的目的（2）预测药物治疗效果）预测药物治疗效果 人体内有人体内有6000余种基因与药物的吸收、代谢、余种基因与药物的吸收、代谢、排泄和作用有关，检测其中某些基因在用药以后的排泄和作用有关，检测其中某些基因在用药以后的变化，可以判定病人对治疗的反应以指导正确用药，变化，可以判定病人对治疗的反应以指导正确用药，实现个体化治疗。实现个体化治疗。第二节第二节 细胞核、遗传物质分子病理学细胞核、遗传物质分子病理学(引自引自WWW.DXY.cn)(引自引自WWW.DXY.cn)二、细胞核与疾病二、细胞核与疾病（一）基因病
13、（一）基因病人类疾病的发生发展直接和间接地与基因密切相关。因此，人类疾病的发生发展直接和间接地与基因密切相关。因此，可以认为人类的疾病都是基因病。正因为如此，人们一直可以认为人类的疾病都是基因病。正因为如此，人们一直不遗余力地寻找某基因和某疾病的对应关系。不遗余力地寻找某基因和某疾病的对应关系。（二）分子病（二）分子病短指症短指症 短指症（短指症（Brachydactyly）又名短）又名短趾症，是一种常染色体显性遗传病。趾症，是一种常染色体显性遗传病。实际上实际上“短指症短指症”并不真的指手指、并不真的指手指、脚趾而是指跖骨短小甚至消失，所脚趾而是指跖骨短小甚至消失，所以此病全名为先天性第四蹠
14、骨短小以此病全名为先天性第四蹠骨短小症。症。A-1型短指症发病与于型短指症发病与于2号染号染色体长臂上的色体长臂上的IHH基因有关，一般基因有关，一般以第四跖骨短小者居多，也偶有发以第四跖骨短小者居多，也偶有发第一跖骨短小症等。患病者以正常第一跖骨短小症等。患病者以正常人姿势走路，第四跖骨则容易受累。人姿势走路，第四跖骨则容易受累。马凡氏征马凡氏征 白化病是由于酪氨酸酶缺白化病是由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病。障碍所导致的遗传性白斑病。患者视网膜无色素，虹膜和瞳患者视网膜无色素，虹膜
15、和瞳孔呈现淡粉色，怕光。白化病孔呈现淡粉色，怕光。白化病属于家族遗传性疾病，为常染属于家族遗传性疾病，为常染色体隐性遗传，常发生于近亲色体隐性遗传，常发生于近亲结婚的人群中。眼白化病为结婚的人群中。眼白化病为X连锁隐性遗传，是由母亲所携连锁隐性遗传，是由母亲所携带的白化病基因传给儿子时才带的白化病基因传给儿子时才患病，传给女儿一般不患病。患病，传给女儿一般不患病。单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（single nucleotide single nucleotide polymorphismpolymorphism，简称，简称SNPSNP）是指在基因组水平上）是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异
16、而引起的由单个核苷酸的变异而引起的DNADNA序列多态性序列多态性,频频率大于率大于1%1%。SNPsSNPs在人类基因组中广泛存在在人类基因组中广泛存在,并通常以二等位并通常以二等位基因的形式出现基因的形式出现,便于进行大规模和高通量分析便于进行大规模和高通量分析,因此是继限制性酶切长度多态性因此是继限制性酶切长度多态性(RFLP)(RFLP)和微卫星和微卫星之后的第三代遗传标记。之后的第三代遗传标记。SNPSNP最大程度地代表了不同个体之间的遗传差异，因而成最大程度地代表了不同个体之间的遗传差异，因而成为研究复杂疾病、药物敏感性及人类进化的重要标记。为研究复杂疾病、药物敏感性及人类进化的重
17、要标记。至今在人类基因组中已有五百多万个至今在人类基因组中已有五百多万个SNPSNP位点被确定。位点被确定。如果每一个对群体或个体的研究项目都要对所有样品中如果每一个对群体或个体的研究项目都要对所有样品中即使是基因组中的一部分序列的每一个即使是基因组中的一部分序列的每一个SNPSNP位点进行检测、位点进行检测、鉴定，其费用将是极为惊人的昂贵。鉴定，其费用将是极为惊人的昂贵。由此，在人类基因组计划协作组基础上建立的由此，在人类基因组计划协作组基础上建立的“HapMap“HapMap计划计划”国际协作组提出了人类基因组研究的第二个战略国际协作组提出了人类基因组研究的第二个战略任务，即再次以多国分担
18、合作的形式，共同构建整合了任务，即再次以多国分担合作的形式，共同构建整合了人类全基因组遗传与变异信息的单体型图。人类全基因组遗传与变异信息的单体型图。图图 单体型图示意。单体型图示意。a a 一段一段DNADNA上的上的SNPSNP位点：来自位点：来自4 4个不同个体的相同染色体区域的一段个不同个体的相同染色体区域的一段DNADNA的大部分序列完全相的大部分序列完全相同，但有同，但有3 3个位点表现出差异。每个个位点表现出差异。每个SNPSNP有两个可能的等位位点（有两个可能的等位位点（allelesalleles），第一个），第一个SNPSNP的可的可能等位位点是能等位位点是C C和和T T
19、。b b 单体型：一个单体型：一个HaplotypesHaplotypes由临近的一系列由临近的一系列SNPSNP等位位点组成，图中显示从一个等位位点组成，图中显示从一个6000 bp DNA6000 bp DNA片断上检定出的片断上检定出的2020个个SNPsSNPs的排布类型，包括的排布类型，包括a a中的中的3 3个位点（第二排箭头），大多数人群的染个位点（第二排箭头），大多数人群的染色体均显示有色体均显示有Haplotypes 1-4Haplotypes 1-4。c c 标签标签SNPsSNPs：只要检定分型：只要检定分型2020个个SNPsSNPs中的中的3 3个，就足以确定这一段序
20、列的单体型。例如，如果个，就足以确定这一段序列的单体型。例如，如果测出一个染色体的测出一个染色体的3 3个标签个标签SNPsSNPs是是A-T CA-T C，则这一序列是单体型，则这一序列是单体型1 1。（转引自。（转引自The The International HapMap Consortium.The International HapMap Project,Figure 1.International HapMap Consortium.The International HapMap Project,Figure 1.Nature,2003Nature,2003；426426）什么是
21、什么是HapMap?HapMap?HapMapHapMap是人类基因组中常见遗传多态位点的目录，是人类基因组中常见遗传多态位点的目录，它描述了这些变异的形式、在它描述了这些变异的形式、在DNADNA上存在的位置、上存在的位置、在同一群体内部和不同人群间的分布状况。在同一群体内部和不同人群间的分布状况。HapMapHapMap计划并不是利用计划并不是利用HapMapHapMap中的信息来建立特中的信息来建立特定的遗传变异与某一疾病之间的联系，而是为其定的遗传变异与某一疾病之间的联系，而是为其他研究者提供相关信息使之能够将遗传多态位点他研究者提供相关信息使之能够将遗传多态位点和特定疾病风险联系起来
22、，从而为预防、诊断和和特定疾病风险联系起来，从而为预防、诊断和治疗疾病提供新的方法。治疗疾病提供新的方法。我们细胞中的我们细胞中的DNADNA是由四种基本化学是由四种基本化学“构件构件”腺嘌呤（腺嘌呤（A A）、胸腺嘧啶（）、胸腺嘧啶（T T）、胞嘧啶（）、胞嘧啶（C C）和鸟嘌呤（和鸟嘌呤（G G）所组成的长链。人类细胞中的）所组成的长链。人类细胞中的2323对染色体就是由多于对染色体就是由多于6060亿个这种化学单位排列亿个这种化学单位排列而成。而成。（见（见“http:/www.dnaftb.org/dnaftb/http:/www.dnaftb.org/dnaftb/上的遗上的遗传学基
23、本知识传学基本知识”）。这些遗传序列包含的信息）。这些遗传序列包含的信息可以影响我们的身体性状、罹患疾病的可能性可以影响我们的身体性状、罹患疾病的可能性以及身体对遇到的外界物质的反应。以及身体对遇到的外界物质的反应。不同人的遗传序列极为相似。若比较两个人的染不同人的遗传序列极为相似。若比较两个人的染色体，他们的色体，他们的DNADNA序列上可以连续数百个核甘酸序列上可以连续数百个核甘酸都是相同的。都是相同的。然而，平均约每然而，平均约每12001200个碱基就会有一个核甘酸的个碱基就会有一个核甘酸的不同（图不同（图1 1）。在一个位点上某人是）。在一个位点上某人是A A，另一个人，另一个人却有
24、可能是却有可能是G G；或者某人在特定的位点上多出或；或者某人在特定的位点上多出或者缺失一些碱基或者缺失一些碱基或DNADNA片段。片段。染色体上每一个不同的染色体上每一个不同的“拼写拼写”被称作一个等位被称作一个等位位点（位点（alleleallele），一个人染色体上的所有等位位），一个人染色体上的所有等位位点的集合就是基因型。点的集合就是基因型。图图1 1：当比较两个随机个体的：当比较两个随机个体的7 7号染色体上的一段号染色体上的一段DNADNA序列时，序列时，在在22002200个核甘酸中出现两个单核甘酸多态位点（个核甘酸中出现两个单核甘酸多态位点（SNPsSNPs）。）。不同个体的
25、碱基的差别是目前最常见的遗传多不同个体的碱基的差别是目前最常见的遗传多态现象，这些遗传上的差别称为单核苷酸多态态现象，这些遗传上的差别称为单核苷酸多态性或性或SNPsSNPs（发音为（发音为“snips”“snips”）。）。国际人类基因组单体型图计划通过识别在人类国际人类基因组单体型图计划通过识别在人类基因组中常见的大约一千万个基因组中常见的大约一千万个SNPsSNPs的大多数，的大多数，来确定人类的大部分遗传多样性的分子基础。来确定人类的大部分遗传多样性的分子基础。对遗传学家来说，对遗传学家来说，SNPsSNPs也是进行基因定位的也是进行基因定位的分子标记。比如说基因上一个拼写的改变会分子
26、标记。比如说基因上一个拼写的改变会增加罹患高血压的风险。增加罹患高血压的风险。但是研究者们并不知道这个基因在染色体上但是研究者们并不知道这个基因在染色体上的位置。他们可以比较高血压患者和正常人的位置。他们可以比较高血压患者和正常人的的SNPsSNPs。如果某一个如果某一个SNPSNP在高血压患者中很常见，就在高血压患者中很常见，就可以把这个可以把这个SNPSNP作为标记来定位和识别与这作为标记来定位和识别与这一疾病相关的基因。一疾病相关的基因。然而，检测人类染色体上所有的一千万个常见然而，检测人类染色体上所有的一千万个常见SNPsSNPs的费用极其昂贵。的费用极其昂贵。HapMapHapMap
27、的构建将使得遗传学家可以利用的构建将使得遗传学家可以利用SNPsSNPs及其及其它遗传上的变异在染色体上的组成特点。它遗传上的变异在染色体上的组成特点。一些相互邻近的多态位点趋向于在一起共同遗传。一些相互邻近的多态位点趋向于在一起共同遗传。例如，对于所有那些在某一位点是例如，对于所有那些在某一位点是A A而不是而不是G G的人的人来说，该位点周围染色体区域上的来说，该位点周围染色体区域上的SNPsSNPs状况很可状况很可能是一致的。这些变异连锁的区域就是单体型。能是一致的。这些变异连锁的区域就是单体型。图图2 2：HapMapHapMap的构建分为三个步骤：的构建分为三个步骤：（a a）在多个
28、个体的）在多个个体的DNADNA样品中鉴定单核苷酸多态性（样品中鉴定单核苷酸多态性（SNPsSNPs）；）；（b b）将群体中频率大于）将群体中频率大于1%1%的那些共同遗传的相邻的那些共同遗传的相邻SNPsSNPs组合成单体型；组合成单体型；（c c）在单体型中找出用于识别这些单体型的标签）在单体型中找出用于识别这些单体型的标签SNPsSNPs。通过对图中的三个。通过对图中的三个标签标签SNPsSNPs进行基因分型，研究者可以确定每个个体拥有图示的四个单体型进行基因分型，研究者可以确定每个个体拥有图示的四个单体型中的哪一个。中的哪一个。在人类染色体的很多区域中，只发现了少数的几种单体在人类染
29、色体的很多区域中，只发现了少数的几种单体型型 。在一个特定人群中，。在一个特定人群中，5555的人可能拥有同一种单体的人可能拥有同一种单体型，型，3030的人可能拥有另一种单体型，的人可能拥有另一种单体型，8 8的人可能拥有的人可能拥有第三种单体型，而其余的人可能拥有若干种稀有的单体型。第三种单体型，而其余的人可能拥有若干种稀有的单体型。HapMapHapMap计划将鉴定来自世界不同地区的四个群体的常见单计划将鉴定来自世界不同地区的四个群体的常见单体型，以及特异识别这些单体型的标签体型，以及特异识别这些单体型的标签SNPsSNPs。通过检测个。通过检测个体的标签体的标签SNPsSNPs（该过程
30、称为基因分型）。（该过程称为基因分型）。研究者就可以鉴定一个人的单体型的集合。估计包含了大研究者就可以鉴定一个人的单体型的集合。估计包含了大多数遗传变异的模式信息的标签多数遗传变异的模式信息的标签SNPsSNPs的数量大约是的数量大约是3030万至万至6060万，远远少于一千万个常见万，远远少于一千万个常见SNPsSNPs。一旦从一旦从HapMapHapMap中获得标签中获得标签SNPsSNPs的信息，研究者将能利的信息，研究者将能利用它们来定位与重要医学特征相关的基因。用它们来定位与重要医学特征相关的基因。假设研究者想要找到与高血压相关的遗传变异，他并假设研究者想要找到与高血压相关的遗传变异
31、，他并不需要确定一个人的所有不需要确定一个人的所有SNPsSNPs的类型，而只须对少得的类型，而只须对少得多的标签多的标签SNPsSNPs进行基因分型就可以得到一个人的单体进行基因分型就可以得到一个人的单体型的集合。型的集合。研究者可以集中研究可能与疾病相关的特定候选基因，研究者可以集中研究可能与疾病相关的特定候选基因，也可以纵观整个基因组来找到与疾病相关联的染色体也可以纵观整个基因组来找到与疾病相关联的染色体区域。如果高血压患者都倾向于具有一个特别的单体区域。如果高血压患者都倾向于具有一个特别的单体型，与该疾病相关的变异位点很可能就在这个单体型型，与该疾病相关的变异位点很可能就在这个单体型内
32、部或邻近区域。内部或邻近区域。单体型的起源单体型的起源 人类基因组中的单体型源于人类有性生殖的分子人类基因组中的单体型源于人类有性生殖的分子机制和我们作为一个物种的历史。机制和我们作为一个物种的历史。除性细胞外，染色体在人类细胞中成对出现。其除性细胞外，染色体在人类细胞中成对出现。其中一条染色体来自父方，另一条来自母方。但染中一条染色体来自父方，另一条来自母方。但染色体在一代代的传递过程中并不是一成不变的。色体在一代代的传递过程中并不是一成不变的。在精子和卵细胞形成的过程中，染色体对发生重在精子和卵细胞形成的过程中，染色体对发生重组，即一对染色体中聚集到一起并交换片段。由组，即一对染色体中聚集
33、到一起并交换片段。由此产生的杂合染色体含有这对染色体的两个成员此产生的杂合染色体含有这对染色体的两个成员的片段，并传递给下一代。的片段，并传递给下一代。多代之后，经过反复的重组事件，祖先染色体多代之后，经过反复的重组事件，祖先染色体的片段的原有排布在非近亲结婚的人群中已被的片段的原有排布在非近亲结婚的人群中已被打乱。打乱。某些祖先染色体片段会在许多后代个体的某些祖先染色体片段会在许多后代个体的DNADNA序序列中出现（图列中出现（图1 1）。这些是没有被重组打破的区）。这些是没有被重组打破的区段，相互间被那些发生了重组的区域隔开。段，相互间被那些发生了重组的区域隔开。这些区段就是单体型，遗传学
34、家利用它可以寻这些区段就是单体型，遗传学家利用它可以寻找与疾病或者其它医学上的重要特征相关的基找与疾病或者其它医学上的重要特征相关的基因。因。图图1 1：示两个祖先染色体经：示两个祖先染色体经过多代的重组拼接产生不过多代的重组拼接产生不同的子代染色体。如果祖同的子代染色体。如果祖先染色体上的一个多态位先染色体上的一个多态位点（用点（用X X作为标记）会增加作为标记）会增加罹患某种疾病的风险，当罹患某种疾病的风险，当代的两个遗传了祖先染色代的两个遗传了祖先染色体的带体的带X X标记部分的个体也标记部分的个体也会增加这种风险。被会增加这种风险。被X X标记标记的变异附近有许多的变异附近有许多SNP
35、sSNPs可可以用来定位此处变异。以用来定位此处变异。解剖学上的现代人类始祖居住于解剖学上的现代人类始祖居住于1515万年前的非洲，化万年前的非洲，化石记录和遗传证据表明现在所有的人都起源于此。石记录和遗传证据表明现在所有的人都起源于此。因为人类是一个相对年轻的物种，任何现代人群的大因为人类是一个相对年轻的物种，任何现代人群的大多数变异都来自于祖先中就已经存在的多态性。多数变异都来自于祖先中就已经存在的多态性。当人类走出非洲的时候，他们带走了部分而不是全部当人类走出非洲的时候，他们带走了部分而不是全部的祖先的遗传多态性。因此，非洲以外的单体型可以的祖先的遗传多态性。因此，非洲以外的单体型可以看
36、作是非洲单体型的子集。看作是非洲单体型的子集。非洲以外的人类的单体型比非洲人的单体型更长，因非洲以外的人类的单体型比非洲人的单体型更长，因为非洲人有更长的历史，也就有更多的重组来打破单为非洲人有更长的历史，也就有更多的重组来打破单体型。体型。随着现代人遍布到世界各地，由于随机性、自然随着现代人遍布到世界各地，由于随机性、自然选择和其它的遗传机制，各个地区的单体型频率选择和其它的遗传机制，各个地区的单体型频率也变得不同。也变得不同。一个已知的单体型在不同人群中会出现不同的频一个已知的单体型在不同人群中会出现不同的频率，特别是那些分布广泛而且在婚配过程中不可率，特别是那些分布广泛而且在婚配过程中不
37、可能发生大量能发生大量DNADNA交换的人群。交换的人群。另外，另外，DNADNA序列新的变化（即突变），也可以产序列新的变化（即突变），也可以产生新的单体型，大多数这种新近产生的单体型没生新的单体型，大多数这种新近产生的单体型没有足够的时间传播到其他的人群和地区。有足够的时间传播到其他的人群和地区。如何解释伦理学问题？如何解释伦理学问题？国际国际HapMapHapMap计划引起一些已有的和新提出的伦理学问题。计划引起一些已有的和新提出的伦理学问题。通过初期的设计考虑以及遗传学家与伦理学家之间持续通过初期的设计考虑以及遗传学家与伦理学家之间持续的密切合作，项目已经解释了这些伦理问题。的密切合作
38、，项目已经解释了这些伦理问题。项目中用到的个体项目中用到的个体DNADNA样品被标识为男性或女性，以及来样品被标识为男性或女性，以及来自于四个参与人群中的哪一个群体；三体家系样品中还自于四个参与人群中的哪一个群体；三体家系样品中还标识出是来自于父亲、母亲还是孩子。样品中牵涉到识标识出是来自于父亲、母亲还是孩子。样品中牵涉到识别个人的信息是隐匿的，任何样品中都没有私人信息。别个人的信息是隐匿的，任何样品中都没有私人信息。另一个安全措施是每个参与人群收集到的样品数都多于另一个安全措施是每个参与人群收集到的样品数都多于研究所需，因此无人知道某个人的研究所需，因此无人知道某个人的DNADNA是否用在研
39、究当中。是否用在研究当中。同时，捐赠者的医学或表现型（同时，捐赠者的医学或表现型（phenotypephenotype）信息也不在）信息也不在收集范围之内。收集范围之内。由于这些样品不包括任何个人标记，危及捐赠者个人隐私由于这些样品不包括任何个人标记，危及捐赠者个人隐私的风险也就降至最低。的风险也就降至最低。然而，因为可以确定某个样品是来自哪一个人群然而，因为可以确定某个样品是来自哪一个人群 见见“HapMap“HapMap出版和介绍中关于项目取样群体的指导方针出版和介绍中关于项目取样群体的指导方针 ”，使用使用HapMapHapMap进行的研究可能会产生对群体的歧视。进行的研究可能会产生对群
40、体的歧视。例如，研究者可能会发现与某种疾病高风险相关的一个遗例如，研究者可能会发现与某种疾病高风险相关的一个遗传变异在某个人群中比在另一个人群中更为常见，而这个传变异在某个人群中比在另一个人群中更为常见，而这个信息可能被错误地解释为该人群中的每个人都有患这种疾信息可能被错误地解释为该人群中的每个人都有患这种疾病的高风险，即使这种高风险只出现在那些拥有这个变异病的高风险，即使这种高风险只出现在那些拥有这个变异的人身上，而不论这些人是否属于这个人群。的人身上，而不论这些人是否属于这个人群。同样，遗传学上的发现可能会破坏已有的文化同样，遗传学上的发现可能会破坏已有的文化或宗教传统、法律状况和政治次序
41、。或宗教传统、法律状况和政治次序。很多民族对自己的起源及其与其他民族的关系很多民族对自己的起源及其与其他民族的关系都有坚定的信仰，这些信仰也许会受到使用都有坚定的信仰，这些信仰也许会受到使用HapMapHapMap带来的新发现的挑战。带来的新发现的挑战。另外，遗传学上的发现可能会与群体已经建立另外，遗传学上的发现可能会与群体已经建立的自我认同的社会和文化方式相冲突。的自我认同的社会和文化方式相冲突。最后，这一计划的结果可能会被错误解释为最后，这一计划的结果可能会被错误解释为象象“种族种族”这样的概念含有准确和属于具高这样的概念含有准确和属于具高度生物学意义的范畴的意味。度生物学意义的范畴的意味
42、。事实上，这一项目得到的信息有助于阐明种事实上，这一项目得到的信息有助于阐明种族的形成很大程度上是源于社会和文化的相族的形成很大程度上是源于社会和文化的相互作用，而与生物学的祖先仅有松散的联系互作用，而与生物学的祖先仅有松散的联系这一普遍观点。这一普遍观点。这一计划在多个方面阐述了伦理学问题。每个这一计划在多个方面阐述了伦理学问题。每个DNADNA样品的捐赠者个人都同意参加这个项目，并签署样品的捐赠者个人都同意参加这个项目，并签署了了 知情同意书知情同意书 ，允许将他们的，允许将他们的DNADNA样品用于除样品用于除HapMapHapMap项目之外将来的经过相关伦理委员会批准项目之外将来的经过
43、相关伦理委员会批准的其他研究之中。针对各个族群的意见，知情同的其他研究之中。针对各个族群的意见，知情同意书也进行过修改并得到各自伦理委员会的批准。意书也进行过修改并得到各自伦理委员会的批准。此外，在寻找那些已经知道知情同意书内容的人之前，此外，在寻找那些已经知道知情同意书内容的人之前，HapMapHapMap项项目开展社区参与活动。目开展社区参与活动。在参与该计划的各个社区内，由遗传学家和伦理学家组成的小组在参与该计划的各个社区内，由遗传学家和伦理学家组成的小组向社区成员介绍项目内容，和他们讨论相关问题，如何采样，如向社区成员介绍项目内容，和他们讨论相关问题，如何采样，如何描述这些样品。社区参
44、与活动在各个国家进行的不尽相同，但何描述这些样品。社区参与活动在各个国家进行的不尽相同，但多是由单独面谈、中心小组谈论、社区会议和公众调查等几个方多是由单独面谈、中心小组谈论、社区会议和公众调查等几个方面组成。面组成。社区参与有助于研究者了解公众的态度、信仰和他们所关心的问社区参与有助于研究者了解公众的态度、信仰和他们所关心的问题，并对此作出反应。另一方面，社区参与有助于社区和个人了题，并对此作出反应。另一方面，社区参与有助于社区和个人了解解HapMapHapMap计划的本质和目标。计划的本质和目标。同时，社区参与还创造了一种风气，即科研工作能够在更开放和同时，社区参与还创造了一种风气，即科研
45、工作能够在更开放和信任的气氛中进行。信任的气氛中进行。在每个参与项目的社区中，社区顾问委员会在每个参与项目的社区中，社区顾问委员会（CAGCAG）是联系社区与存储样本的）是联系社区与存储样本的CoriellCoriell研研究所的纽带，从那里社区成员可以了解他们究所的纽带，从那里社区成员可以了解他们样品是如何使用的。样品是如何使用的。由于在任何样本中都没有个人标记，已无法由于在任何样本中都没有个人标记，已无法再同捐赠者个人取得联系以获得他们对新的再同捐赠者个人取得联系以获得他们对新的研究项目的同意。研究项目的同意。同样原因，样品捐赠者也不能将他们的样品同样原因，样品捐赠者也不能将他们的样品从储
46、存处撤回，尽管整个社区在同研究者进从储存处撤回，尽管整个社区在同研究者进行讨论和磋商后有权决定是否从存储处撤回行讨论和磋商后有权决定是否从存储处撤回该社区的所有样品。该社区的所有样品。HapMapHapMap项目本身不会发展药物或其他商品。项目本身不会发展药物或其他商品。但是，其他研究可以利用但是，其他研究可以利用HapMapHapMap来寻找与疾病来寻找与疾病相关的遗传变异，并将这些发现转化为用于诊相关的遗传变异，并将这些发现转化为用于诊断或治疗的产品。断或治疗的产品。尽管可能需要多年的时间，尽管可能需要多年的时间，HapMapHapMap最终将有益最终将有益于所有人类包括那些参与于所有人类
47、包括那些参与HapMapHapMap项目的社区在项目的社区在内的健康。内的健康。知情同意书知情同意书 由遗传学者和伦理、法律和社会影响等领域涉及遗传由遗传学者和伦理、法律和社会影响等领域涉及遗传研究的专家组成的群体研究的专家组成的群体/伦理、法律和社会影响委员伦理、法律和社会影响委员会（会（http:/www.genome.gov/10001685http:/www.genome.gov/10001685）在计划初期）在计划初期阶段提供了有关建议，并制定了阶段提供了有关建议，并制定了知情同意书的模板知情同意书的模板。这个模板经过参与尼日利亚、日本和中国取样工作的这个模板经过参与尼日利亚、日本和
48、中国取样工作的研究者的改进，形成了适用于当地文化背景区域的知研究者的改进，形成了适用于当地文化背景区域的知情同意书。情同意书。完善后的知情同意书被译成完善后的知情同意书被译成约鲁巴语约鲁巴语、日语日语和和汉语汉语，并得到当地相关的伦理委员会的批准。这一模板还同并得到当地相关的伦理委员会的批准。这一模板还同样被修改成为用于获得对已有的犹他州样被修改成为用于获得对已有的犹他州CEPHCEPH样本捐赠样本捐赠者的再次同意的知情同意书，者的再次同意的知情同意书，这种同意书这种同意书也已获得当也已获得当地伦理委员会的批准。此外，某些地区还向预期的捐地伦理委员会的批准。此外，某些地区还向预期的捐赠者附加提
49、供了适当的文字解释材料。赠者附加提供了适当的文字解释材料。乙肝致病机制乙肝致病机制 ：HBVHBV感染感染肝细胞肝细胞HBsAg HBsAb复合物复合物沉着于血管沉着于血管壁及关节腔壁及关节腔 引起发热、皮引起发热、皮疹和关节痛疹和关节痛 产生抗肝细胞产生抗肝细胞膜自身抗体膜自身抗体形成免疫形成免疫复合物复合物 肝细胞损伤肝细胞损伤 NK,TNK,THIVHIVenvenv基因基因 p160 gp120gp120 gp41 gp41 gag-polgag-pol基因基因 p51p51 p66 p66 gaggag基因基因 p18p18基质蛋白基质蛋白 p24p24衣壳蛋白衣壳蛋白 p7p7核衣
50、壳蛋白核衣壳蛋白 CD4 CD4 结合结合 诱导诱导CD4CD4CTL CTL 导致细导致细胞融合胞融合 HIVHIV可通过多种机制诱导可通过多种机制诱导CD4CD4T T细胞凋亡细胞凋亡 CD8CD8CTLCTL也可针对也可针对HIVHIV感染细胞产生应答和胞毒效应感染细胞产生应答和胞毒效应 艾滋病艾滋病 ：（一）基因病（一）基因病（二）分子病（二）分子病（二）分子病（二）分子病 1.1.多拷贝数：每一个细胞中含有约成百上千个拷贝。多拷贝数：每一个细胞中含有约成百上千个拷贝。2.2.异质性：同一细胞或同一个体内存在两个或两个以上的异质性：同一细胞或同一个体内存在两个或两个以上的mtDNAmt
