1、药包材注册管理培训品管部品管部目录目录n一、药品包装材料与药物相容性试验技术要求n二、药包材注册资料技术评审要点n三、药品包装材料和容器管理办法n四、药包材注册形式审查的一般要求n五、药包材注册申请资料要点探讨n六、药包材生产厂房和洁净度要求n七、药包材生产现场核查一、一、药品包装材料与药物相容性药品包装材料与药物相容性试验技术要求试验技术要求n药包材：是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。n相容性试验：为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。n药包材的稳定性试验：与相容性试验是不同的，是考察药包材本身在市
2、售包装条件下的质量稳定性的。n二者的区别有个比喻，药包材相当于一件衣服，药品相当于是一个人，一件衣服质量再好、再漂亮，而这个人太瘦了，是穿不了的。一、一、药品包装材料与药物相容性药品包装材料与药物相容性试验技术要求试验技术要求n药品由四部分组成：n活性成分n制剂工艺n药用辅料n药品包装n药包材是药品的一部分。在国外，药包材是不合格或者是假冒伪劣的，公众就认为整个药品就是假的。一、一、药品包装材料与药物相容性试验药品包装材料与药物相容性试验技术要求技术要求n包装材料存在的安全问题：n安全性：迁移、渗透；n保护性：防霉、防虫、抗氧化、提高药 品稳定性；n稳定性：耐老化，减少对药物的影响；n功能性：
3、包装适合，利于使用。一、一、药品包装材料与药物相容性试验药品包装材料与药物相容性试验技术要求技术要求n塑料包装材料重点考察项目：n阻隔性能：水蒸气、氧气的渗入；n水分、挥发性药物的透出；n酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移；n塑料对药物的吸附；n塑料中残留体、添加剂、加工时分解产物对药物的影响（PET中降解物质、苯二甲酸、乙二醇、塑化剂）；一、一、药品包装材料与药物相容性试验药品包装材料与药物相容性试验技术要求技术要求n药用辅料（干燥剂）重点考察项目：n与药物接触反应；n对药物的吸附（参考中华人民共和国药典2019版二部中相关标准）；n自身功能失效导致药物稳定性降低；n砷、铅、溶剂残留量、微生物、
4、荧光等指标对药物的影响；一、一、药品包装材料与药物相容性试验药品包装材料与药物相容性试验技术要求技术要求n原料重点考察项目（颗粒剂）：n含量；n水分；n颜色；n粒度；n均匀度；n包装物吸附量；一、一、药品包装材料与药物相容性试验药品包装材料与药物相容性试验技术要求技术要求n良好的药品包装最适宜的包装n功能性n安全性n适应性n稳定性n便利性二、二、药包材注册资料技术评审要点药包材注册资料技术评审要点n依据标准：国家食品药品监督管理局13#令直接接触药品的包装材料和容器管理办法；这个前期内训过了。n注册分类：n生产申请；n再注册申请；n补充申请；n进口申请；二、二、药包材注册资料技术评审要点药包材
5、注册资料技术评审要点n申报资料要求：n药包材注册证有效期：5年；再注册三要素：有证、在有效期、欲继续生产；n提出再申请必须是在有效期届满前6个月内提出；若在规定时间内未提出再注册申请的药包材不予再注册，按照生产申请程序重新申请注册，企业在重新注册申请期间不得生产和销售该产品；n补充申请：生产地址与原注册证载明的地址不一致；申请人合法登记证明文件中的信息与原注册证不一致；二、二、药包材注册资料技术评审要点药包材注册资料技术评审要点n申报产品质量检测报告书：原件，距受理日期一年内为有效、计量认证（或实验室认可）章、“注册检验”、注册检验样品、全项检验、委外检验项目（注明由哪个单位检验）；n洁净度检
6、验报告：计量认证（或实验室认可）章、“注册检验”、原件，距受理日期一年内为有效、全检、平均悬浮粒子浓度、UCL值、平面图、区域名称、测试布点标示、微生物/无菌检测室的洁净度检测报告；n品种的配方：化学名称、质量标准、来源、作用、用量及比例、原辅料检验报告书；二、二、药包材注册资料技术评审要点药包材注册资料技术评审要点n品种的工艺：起始原料、工艺流程图（注重生产过程）、生产条件（温度、压力、时间）、操作步骤、洁净级别、封口方式；n生产、检验设备：设备名称（全称）、生产商名称（全称）、设备型号、设备数量、购置时间；n品种的质量标准：国家标准（有效版本）、注册标准（国家标准）、修订后注册标准、修订说
7、明；二、二、药包材注册资料技术评审要点药包材注册资料技术评审要点n自检报告书：连续生产3批样品、全项检验（自检+委外）、委外检验（项目、频率）、检验资质、委外协议书原件（长期：一年以上）、委托检验报告书（报告书日期在自检报告书日期之后）、自检报告书内检测设备与检验设备表反映的检测能力一致、试验报告中，能够给出具体数值的项目应当用数字表示，不得以“符合规定”代替；五年内销售及质量情况的总结报告：年销售量、药品生产企业、药品的品种目录、用户对本品的使用评价、用户质量检验情况、自检合格率、有无质量事故、官方质量抽检结果；三、三、药品包装材料和容器管理办法药品包装材料和容器管理办法n法律法规体系：药品
8、管理法、药品管理法实施条例、直接接触药品的包装材料和容器管理办法（国家局13号令）n药品管理法规定：直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批；药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器；三、三、药品包装材料和容器管理办法药品包装材料和容器管理办法n药包材注册申请技术要求：n省食品药品监督管理局对申报单位药包材生产情况的考核报告；n国家食品药品监督管理局确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书；n药包材检验机构出具的洁净室洁净度检验报告书三、三、药品包装材料和容器管理办法药品包装材料和容器管
9、理办法n申请企业营业执照；n申报产品生产、销售应用情况综述；申报产品配方；n申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明；n申报产品质量标准；n三批申报产品的自检报告书；n申报产品生产厂区及洁净室平面图；三、三、药品包装材料和容器管理办法药品包装材料和容器管理办法n与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料；申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家有关法律规定，所取得的有关合格证明；三、三、药品包装材料和容器管理办法药品包装材料和容器管理办法n药包材生产现场检查：n依据标准：药包材生产现场检查考核评分明细表，实际评分达总分的70%为合格；n出现下列情
10、况之一者实行否决：评分明细表中有一大项达不到本大项总分的70%；没有独立的质量管理部门或者质量管理专职人员，不具备对产品进行检验的条件；通则规定有洁净要求而达不到洁净要求的；生产车间没有空气净化调节系统，不符合规定的洁净要求的；产品一次抽样3批检验不合格的；四、药包材注册形式审查的一般要求四、药包材注册形式审查的一般要求n药包材管理范畴：国家局13#令，药包材是指直接接触药品的包装材料和容器。依据定义，非直接接触药品的药包材不属管理范畴，但是对药品影响较大的也属于药包材管理范畴。n药包材类别（YBB标准）：塑料容器；玻璃容器；橡胶制品；单片（膜）、复合材料；金属材料四、药包材注册形式审查的一般
11、要求四、药包材注册形式审查的一般要求n药包材注册申请表：n填写必须准确、规范、并符合填表说明的要求。各项均应填写，不得缺项、漏项，如果某一项无填写内容，应当填写“无”；n规格应当填写申报产品的物理尺寸；n应当写明申报产品的原材料及添加剂（着色剂、防腐剂、增塑剂、及油墨等）的名称、质量标准、来源、在配方中的作用、用量及比例（可填写范围值），要与申报资料中的配方一致。四、药包材注册形式审查的一般要求四、药包材注册形式审查的一般要求n注册申请人应当是境内合法登记的药包材生产企业。注册地址应与企业法人营业执照中的注册地址一致。n对于不具备法人资格的生产单位，应当填写法人机构的注册地址，生产地址填写实际
12、生产单位的名称和地址。分别由法人机构加盖公章并由法人签字，法人不能签字时，可由法人授权的负责人签字，并同时提供委托签字授权书原件；四、药包材注册形式审查的一般要求四、药包材注册形式审查的一般要求n申报资料要求：n申报资料要求同第二大项药包材注册资料技术评审要点中第3条要求；n提供生产厂区总平面图，洁净室、空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图、工艺设备平面图等，必须与现场布置一致；n提供符合国家有关法律规定的环保合格证明和消防合格证明原件，如却无原件的，必须在复印件中加盖申报企业鲜章；四、药包材注册形式审查的一般要求四、药包材注册形式审查的一般要求n补充申请：变更药包材注册证所载明的“规格”
13、项目；变更药包材生产企业地址；变更进口药包材注册证所以载明的“公司名称”及“注册地址”；变更药包材配方中原料产地；变更药包材配方中添加剂；变更药包材生产工艺；变更药包材注册标准；变更进口药包材注册代理机构；变更国内药包材生产企业名称（含药包材生产企业地址变更名称）国内药包材生产企业内部变更药包材生产场地；n申请人提供的所有资料应当是有效的、真实的、完整的；五、药包材注册申请资料要点探讨五、药包材注册申请资料要点探讨n1、申报产品必须是符合YBB标准中规定的品种（11种）；n2、明确产品中原料、辅料的名称、比例、原辅料执行的质量标准；n3、原料来源必须是生产商，而非销售商；n4、药包材产品不得使
14、用含苯油墨和粘合剂工艺（供应商提供油墨不含苯证明）；工产业（2019）第122号规定，这个规定是基于防止在生产过程中对人体造成危害。五、药包材注册申请资料要点探讨五、药包材注册申请资料要点探讨n5、申报资料中的检验仪器设备应与自检报告中项目一致；（原则上标准中打*标识的可委托检验，其余均应具备自检能力）n6、不是符合标准的产品就是合格产品，要考虑产品在使用中存在的风险；六、药包材生产厂房和洁净度要求六、药包材生产厂房和洁净度要求n法规要求及依据：n国家局13号令直接接触药品的包装材料和容器管理办法；YBB00412019药品包装材料生产厂房洁净室（区）的测试方法；GB50591-2019洁净室
15、施工及检验规范；nGB/T16292-2019 悬浮粒子测定方法 GB/T 16293-2019浮游菌测定方法 GB/T 16294-2019 沉降菌测定方法六、药包材生产厂房和洁净度要求六、药包材生产厂房和洁净度要求n检测技术要求：n检验项目：悬浮粒子、微生物（浮游菌或沉降菌）、静压差、温度、相对湿度、照度、换气次数、截面平均风速；n具体要求：风机运行24小时以上；n是以每个房间作为基本单元；n每一个采样点测试不少于3次，取3次测试平均值；静压差测试：n应在所有房间额门关闭时进行，有排风时，应在最大排风量条件下进行，并从平面上最里面房间依次向外测定相邻相通房间的压差，直至测出洁净区与非洁净区
16、、室外环境之间的压差；六、药包材生产厂房和洁净度要求六、药包材生产厂房和洁净度要求n静压差要求：不同级别相邻洁净室（区）5Pa；洁净室（区）与非洁净室（区）5Pa；洁净室（区）与室外大气10Pa；n温度和相对湿度技术要求：温度：1826；湿度：4565%（无特殊要求时）、非恒温恒湿要求房间只测房间中一点；n温湿度控制：加热/制冷/除湿、温湿度控制与面积的匹配；n照度：主要工作室宜为：300Lx、测量点布置均匀，距地面高0.8m，按12m间距布点，每个房间不少于2点、高层房间的照明，建议提供局部照明；六、药包材生产厂房和洁净度要求六、药包材生产厂房和洁净度要求n换气次数：万级20次/h、10万级
17、15/h、30万级12次/h；n截面平均风速：水平层流0.4m/s、垂直层流0.3m/s、均匀布点，不少于5个点，离高效过滤器0.3m垂直于气流处的截面；n微生物：中华人民共和国药典2019版，对微生物检测试验室和无菌检测实验室洁净度要求是万级净化、微生物检测室与车间的空调系统不能是同一个风机，应有独立的风机系统、微生物检测要求企业自检，不能委外检验；六、药包材生产厂房和洁净度要求六、药包材生产厂房和洁净度要求n送风和回风：供给洁净室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3、新风口应远离污染，设置粗过滤膜过滤掉大颗粒防止蚊虫等，延长高效过滤器使用寿命、排风量与回风量相适应、应含有净化送风系统，采
18、用风机，慎用自净器；n空气过滤器清洗：初效过滤器清洗大约15天、中效过滤器清洗大约23个月、高效过滤器更换大约1年；六、药包材生产厂房和洁净度要求六、药包材生产厂房和洁净度要求n药品生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别：七、药包材生产现场核查七、药包材生产现场核查n法规依据：n药品管理法；n药品管理实施条例；n直接接触药品的包装材料和容器管理办法n具体实施依据：n药包材生产现场考核通则；n药包材生产现场检查考核评分明细表；（国家局第13号令）；七、药包材生产现场核查七、药包材生产现场核查n核查组织实施：n省局组织省内药包材现场核查员23人；n核查工作时间一般为12天；n核查组长出具药包材
19、注册现场核查通知书，确认核查范围；n核查组长向企业通报核查情况，由企业负责人签字，将核查结果报省局一式三份；七、药包材生产现场核查七、药包材生产现场核查n核查内容：n企业的厂区环境及布局是否符合要求；n注册产品的生产车间（设备布局是否合理、洁净级别是否与申报产品的洁净要求一致、动态生产时其设备是否运行正常、模具是否与申报产品规格一致）；n检验部门（仪器是否齐全、性能是否良好、记录是否真实完整、检验人员现场操作技能情况）；n仓储条件（成品库、原料库、辅料库、危险品库）；n公用工程系统（净化空气、工艺用水、工艺用气等）；七、药包材生产现场核查七、药包材生产现场核查n机构与人员：质检人员的检验业务/
20、技能培训，资质证书等；从事药包材生产人员的培训记录及相关的评价和考核记录；n厂房与设施：所生产药包材产品是否与生产车间洁净度级别相适应，人流、物流是否分开，洁净区的管理与控制；洁净车间门厅或入口处（最初洁净区域）的除蝇设施，不同洁净级别区域之间、机房主风机的高/中效、中/低效位置是否安装压差计；洁净车间的洁净气流流向（即送风口、回风口的位置），一般为顶送、侧回；印刷/复合生产车间应当采用侧送、顶回的方式；百级、万级的注塑生产车间的供料方式应当配备真空供料设施，以确保洁净室的洁净度等级；阳性对照室（如有）应配备压差计，并保持5Pa的负压差，并应全排；传递窗的窗与窗、物流传递间的门与门应当联锁；混
21、料间的回风系统，应当全排；七、药包材生产现场核查七、药包材生产现场核查n设备：与生产设备连接，主要固定管道的标识（名称/颜色）和流向；检测设备的计量和校准状态，应定期进行计量校准，其量程和精度应当满足生产、检测的需要；主要和关键的生产、检测设备是否建立了设备档案，并有设备的维修和保养记录；现场检验仪器是否真实、完好，要求检验人员针对标准中的12项检验项目进行现场操作，检查检验人员的检验水平及素质；n物料：企业应有原材料合格供应商一览表并进行相应的评价记录；危险品物料存放的环境条件，其照明灯具、开关灯应有防爆功能，远离生活、生产区、并配备有符合要求的消防器材；标签内容规范符合要求，专人管理、专柜
22、存放，有发放、销毁等使用记录；七、药包材生产现场核查七、药包材生产现场核查n卫生：洁净车间、设备的洁净、清洁规程，并有相关记录；洁净工作服的选材、式样是否与相应的洁净车间等级想适应，工人所戴手套是否符合要求；药包材生产工人的健康档案；文件审查：质量体系文件是否完善、充分性（全面性）、适宜性（可操作性）；文件的审批是否规范；产品标准、技术文件是否现行有效；是否具备正确的、必要的作业指导书（工艺规程、操作规程、检验规程等）；n生产管理：批生产记录内容真实、完整、清晰、正确；现场6S管理（整理、整顿、清扫、清洁、素养、安全）七、药包材生产现场核查七、药包材生产现场核查n质量管理：标准溶液（如企业自己配制）的管理，标定、复核、使用有效期；产品出厂的检验报告及检测原始记录，要求检测原始记录内容真实、完整、规范、正确；检测工作中的安全防护要求及设施，如化学测试室的眼冲洗器、通风柜等；产品留样情况与留样室的环境条件，并有留样产品的定期观察记录；希望对您有所帮助希望对您有所帮助n 谢 谢
