1、细菌耐药不断增长时期的细菌耐药不断增长时期的抗微生物药物合理应用与管理抗微生物药物合理应用与管理David P.Nicolau,PharmD,FCCP,FIDSA抗感染药物研究与开发中心主任抗感染药物研究与开发中心主任哈特福德医院哈特福德医院Hartford,CTh提高获得积极结果的可能性提高获得积极结果的可能性增加胜算增加胜算宿主因素宿主因素 评估患者受损情况：评估患者受损情况：十足年龄与生理年龄十足年龄与生理年龄 合并疾病（营养不良，糖尿病，肾病合并疾病（营养不良，糖尿病，肾病/肝病）肝病）伴随疾病（伴随疾病（HIV，器官移植，风湿性疾病），器官移植，风湿性疾病）内科和外科干预（即血液制品
2、，药物，近期手术，插管）内科和外科干预（即血液制品，药物，近期手术，插管）药物体内过程的改变：药物体内过程的改变：消除增加，分布容积，肾病（消除增加，分布容积，肾病（CRRT）Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)S525-30h提高获得积极结果的可能性提高获得积极结果的可能性增加胜算增加胜算病菌病菌 考虑细菌：考虑细菌：金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌MRSA 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌 肠杆菌肠杆菌产产ESBL、碳青霉烯酶、碳青霉烯酶 假单胞菌和不动杆菌假单胞菌和不动杆菌 MIC升高升高 多药耐药或广泛耐药情况多药耐药或广泛耐药情况Nicola
3、u DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)S525-30h医院的抗微生物药物耐药医院的抗微生物药物耐药:促使耐药菌传播的因素促使耐药菌传播的因素 住院患者病情更严重住院患者病情更严重 患者免疫功能受损更严重患者免疫功能受损更严重 由社区引进的耐药菌增加（考虑疗养院由社区引进的耐药菌增加（考虑疗养院/康复机构）康复机构）抗微生物药物不合理使用及长期使用抗微生物药物不合理使用及长期使用 多种治疗增加多种治疗增加 重症监护病房抗微生物药物使用率高重症监护病房抗微生物药物使用率高Adapted from Shlaes et al.Clin Infect Dis 1997;2
4、5:584-599h提高获得积极结果的可能性提高获得积极结果的可能性增加胜算增加胜算宿主宿主病菌病菌药物药物Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)S525-30h恰当的抗微生物治疗恰当的抗微生物治疗 根据病菌的敏感性选择抗生素根据病菌的敏感性选择抗生素结果改善结果改善=降低降低:医院和感染相关死亡率医院和感染相关死亡率感染相关发病率感染相关发病率住院时间住院时间抗微生物治疗时间抗微生物治疗时间住院费用住院费用Kollef,et al.Chest.1999;115:462-474.Toubes,et al.Clin Infect Dis.2003;36
5、:724-730.Engemann,et al.Clin Infect Dis.2003;36:592-598.Pelz,et al.Intensive Care Med.2002.28:692-697.Lodise,et al.Clin Infect Dis.2002;34:922-929.Song,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:251-256.h美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长(2003-2008)National Sales Perspective(NSP)Audit.IMS.Decembe
6、r 2008.增长增长86%h抗菌药批准数目的变化情况抗菌药批准数目的变化情况柱高代表柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微生物药物的数目在相应年份批准的新抗微生物药物的数目Infectious Diseases Society of America.Bad Bugs,No Drugs.July 2004.Spellberg B et al.Clin Infect Dis.2004;38:1279-1286.New antimicrobial agents.Antimicrob Agents Chemother.2006;50:1912h抗微生物药物临床应用与管理：抗微生物药物临床应用与管理：解
7、决方案的一部分？解决方案的一部分？美国感染性疾病学会与美国卫生保健流行病学学会美国感染性疾病学会与美国卫生保健流行病学学会促进抗微生物药物临床应用与管理机构项目制定指南促进抗微生物药物临床应用与管理机构项目制定指南抗微生物药物临床应用与管理的主要目标：抗微生物药物临床应用与管理的主要目标：“优化临床结果，优化临床结果，减少抗微生物药物使用的不良后果减少抗微生物药物使用的不良后果”Dellit T,et al.Clin Infect Dis.2007;44:159-177.h金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 医院获得性感染医院获得性感染 医院性肺炎和手术部位感染的首要原因医院性肺炎和手术部位感染的首
8、要原因 医院血行感染的次要原因医院血行感染的次要原因 社区获得性感染社区获得性感染骨髓炎，脓毒性关节炎，皮肤感染，心内膜炎和脑膜炎骨髓炎，脓毒性关节炎，皮肤感染，心内膜炎和脑膜炎 社区相关性社区相关性MRSA在增加在增加 MRSA的增加使经验治疗转为非的增加使经验治疗转为非-内酰胺类药物（万古霉内酰胺类药物（万古霉素）素）h万古霉素万古霉素 糖肽类糖肽类 抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成 革兰阳性活性革兰阳性活性 MRSA，链球菌和革兰阳性厌氧菌，链球菌和革兰阳性厌氧菌 对对MRSA的表型改变的表型改变?静脉给药静脉给药,BID-QID（t1/2=4-6 h）消除：肾消除：肾剂量调整剂量调整Rev
9、iewed in Stevens et al.Clin Infect Dis.2006;34:1481-1490;Pace et al.Biochem Pharmacol.2006;71:968-980;Karam et al.Pharmacother.1999;19:257-266;St Peter et al.Clin Pharmacokinet.1992;22:169-210;Tenover et al.Emerg Infect Dis.2001;7:327-332.h万古霉素使用增加的后果万古霉素使用增加的后果 万古霉素仍然敏感，但万古霉素仍然敏感，但MIC升高升高 混杂（混合耐药）万
10、古霉素中间敏感金葡混杂（混合耐药）万古霉素中间敏感金葡菌（菌（hVISA）万古霉素中间敏感金葡菌（万古霉素中间敏感金葡菌（VISA）万古霉素耐药金葡菌（万古霉素耐药金葡菌（VRSA）MIC=最低抑菌浓度最低抑菌浓度Marr KA.Seminars Dialysis.2000;13:23-29;Jones RN.Clin Infect Dis.2006;42(suppl 1):S13-S24;Liu C,Chambers HF.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:3040-3045.h万古霉素治疗万古霉素治疗MRSA菌血症失败菌血症失败 1991-2005年间
11、发生了年间发生了414例例MRSA菌血症菌血症 与死亡率有关的治疗相关危险因素与死亡率有关的治疗相关危险因素万古霉素万古霉素MIC 1.0 g/ml OR 1(p值不显著值不显著)万古霉素万古霉素MIC 1.5 g/ml OR 2.86(0.08)万古霉素万古霉素MIC 2.0 g/ml OR 6.39(0.001)不恰当的经验治疗不恰当的经验治疗 OR 3.62(MIC）可预测抗菌）可预测抗菌作用作用h提高有效性的策略：增加剂量提高有效性的策略：增加剂量h提高提高-内酰胺类内酰胺类有效性有效性限制耐药性的策略限制耐药性的策略改变输注时间改变输注时间h提高提高-内酰胺类内酰胺类有效性有效性限制
12、耐药性的策略限制耐药性的策略 延长输注时间延长输注时间持续输注持续输注 先给予负荷剂量，然后用泵将每日总剂量持续先给予负荷剂量，然后用泵将每日总剂量持续24小时输注小时输注hTMIC在感染治疗中的重要性在感染治疗中的重要性羧苄西林羧苄西林+头孢孟多间断或持续输注头孢孟多间断或持续输注235例发热癌症患者已证实的感染例发热癌症患者已证实的感染 治愈率：持续输注治愈率：持续输注65%间断输注间断输注57%粒细胞显著减少的患者粒细胞显著减少的患者治愈率：持续输注治愈率：持续输注65%间断输注间断输注21%Bodey GP et al.Am J Med 1979;67:608-11h优化优化-内酰胺类
13、治疗：内酰胺类治疗：使使%TMIC最大化最大化延长输注时间延长输注时间延长输注延长输注 相同剂量和给药间隔，相同剂量和给药间隔，100-250ml,但是但是 改变输注时间改变输注时间(0.5 hr3-4hr)h延长输注给药策略：延长输注给药策略：哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染回顾性队列研究回顾性队列研究延长延长(4 h)vs.间断间断(30 min)输注输注APACHE II评分评分17的患者，两种输注方案的死亡率或住院时间无显的患者，两种输注方案的死亡率或住院时间无显著差异著差异APACHE II评分评分17的患者的患者h治疗医院性肺炎的新药：治疗
14、医院性肺炎的新药：多利培南多利培南研究设计：开放性，随机研究设计：开放性，随机1:1分组分组(n=531)治疗方案：治疗方案：多利培南多利培南IV 0.5g q8h(4 h)或亚胺培南或亚胺培南IV 0.5g q6h 或或 1g q8h治疗时间：治疗时间：7-14天天*P值不显著值不显著Chastre J et al.Crit Care Med.2008;36:1089-1096.h基线及治疗中出现的基线及治疗中出现的不敏感铜绿假单胞菌不敏感铜绿假单胞菌多利培南和亚胺培南的不敏感性（多利培南和亚胺培南的不敏感性（NS）定义为）定义为MIC8 g/mL.总总NS=基线基线NS+新出现的新出现的
15、NSP 50ml/min)肾损害剂量调整肾损害剂量调整(CrCL:ml/min)30-4930CRRT万古霉素万古霉素（利奈唑胺）（利奈唑胺）+妥布霉素妥布霉素 +大剂量大剂量-内酰胺内酰胺根据药剂科方案给药（大剂量）根据药剂科方案给药（大剂量）按照氨基糖苷类每日按照氨基糖苷类每日1次方案给药次方案给药内科重症监护病房内科重症监护病房美罗培南美罗培南2g q 8 hr（3 hr输注）输注）1g q 8 hr（3 hr）1g q 12 hr（3 hr）最大剂量最大剂量外科与神经外科重症监护病房外科与神经外科重症监护病房头孢吡肟头孢吡肟2g q 8 hr（3 hr输注）输注）2g q 12 hr（
16、0.5 hr）1g q 12 hr（0.5 hr）最大剂量最大剂量哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦18g持续输注持续输注13.5g CI9.0g CI最大剂量最大剂量CI=持续输注持续输注;CRRT=持续肾脏替代治疗持续肾脏替代治疗Nicasio AM,et al.J Crit Care 2010;25:69-77;Kuti&Nicolau J Crit Care 2010;25:152-153hVAP路径路径-结果结果结果结果历史数据历史数据临床路径临床路径P值值n=74n=94开始开始AAT的时间的时间(mean SD)1.7 2.60.8 0.80.06524小时内开始小时内开始AAT
17、36(48.6)53(71.6)0.007 IR26.1 18.511.7 8.10.001 ICU31.9 19.929.0 18.60.282 医院医院43.3 23.637.9 20.10.113二重感染二重感染26(35.1)15(16.0)0.007MDR二重感染二重感染20(27.0)9(9.6)0.006全因死亡率全因死亡率26(35.1)27(28.7)0.471IR相关死亡率相关死亡率16(21.6)8(8.5)0.029AAT=恰当抗生素治疗恰当抗生素治疗,LOS=住院时间住院时间IR=感染相关感染相关,MDR=多药耐药多药耐药Nicasio AM,et al.J Crit
18、 Care 2010;25:69-77h抗生素耐药铜绿假单胞菌的治疗抗生素耐药铜绿假单胞菌的治疗9名铜绿假单胞菌感染患者，对按照路径经验性给予的抗生素不敏感名铜绿假单胞菌感染患者，对按照路径经验性给予的抗生素不敏感或临界敏感或临界敏感 全部接受大剂量全部接受大剂量-内酰胺类内酰胺类延长输注方案延长输注方案+妥布霉素治疗妥布霉素治疗 1名患者接受了环丙沙星联合治疗，但分离株对氟喹诺酮类药物高名患者接受了环丙沙星联合治疗，但分离株对氟喹诺酮类药物高 度耐药度耐药 7(78%)名患者存活并出院名患者存活并出院 仅仅1名患者的死亡与名患者的死亡与VAP有关有关Nicasio AM,et al.J Cr
19、it Care 2010;25:69-77h抗生素降级治疗抗生素降级治疗 降级降级/层流治疗的方法层流治疗的方法 先用广谱抗生素覆盖可能性最大的病原先用广谱抗生素覆盖可能性最大的病原1,2 如果没有感染证据（支气管肺泡灌洗标本阴性），则停止抗生素如果没有感染证据（支气管肺泡灌洗标本阴性），则停止抗生素治疗治疗3 如有可能，根据培养结果缩小抗菌谱如有可能，根据培养结果缩小抗菌谱1,2 根据培养结果及临床情况缩短疗程根据培养结果及临床情况缩短疗程4 例外情况例外情况 失代偿患者不要停用抗生素失代偿患者不要停用抗生素 尽管培养结果为阴性，但患者病情严重，可能仍需要治疗尽管培养结果为阴性，但患者病情严
20、重，可能仍需要治疗1.Weber DJ.Int J Infect Dis.2006;10(suppl 2):S17-S24.2.Hffken G,Niederman MS.Chest.2002;122:2183-2196.3.American Thoracic Society(ATS)/Infectious Diseases Society of America(IDSA).Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.4.Singh N et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;162:505-511.h降级治疗的建议降
21、级治疗的建议第第3或或4天天 当培养敏感性结果返回时当培养敏感性结果返回时 根据需要根据需要停用停用万古霉素万古霉素/妥布霉素妥布霉素 换用换用窄谱窄谱抗生素抗生素 剂量剂量优化优化 美罗培南美罗培南:所有敏感菌，所有敏感菌，500mg q6h有效有效 头孢吡肟头孢吡肟:敏感敏感PSA/ACNB/Staph，1g q8h有效有效 头孢吡肟头孢吡肟:敏感肠杆菌，敏感肠杆菌，1g q12h有效有效 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦:敏感敏感 PSA/ACNB 相同剂量，全程需要联合治疗相同剂量，全程需要联合治疗 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦:敏感肠杆菌敏感肠杆菌/球菌，球菌，9gm CI
22、无需联合治疗无需联合治疗 头孢他啶头孢他啶:所有敏感所有敏感PSA，2g q8h有效有效h不良抗微生物治疗实践的意外后果不良抗微生物治疗实践的意外后果 靶病原产生耐药性靶病原产生耐药性 原感染部位发生二重感染原感染部位发生二重感染 出现新感染（难辨梭菌）出现新感染（难辨梭菌）治疗费用增加治疗费用增加h快速准确开始，强有力结束：快速准确开始，强有力结束：降级治疗降级治疗&短疗程短疗程早期，采用广谱经验治疗早期，采用广谱经验治疗 根据当地数据选择抗微生物药物根据当地数据选择抗微生物药物 优化抗微生物药物暴露（利用药效学给药策略）优化抗微生物药物暴露（利用药效学给药策略）确保尽早及最有效的治疗确保尽早及最有效的治疗 为维持有效性并减小发生耐药性的风险为维持有效性并减小发生耐药性的风险 治疗早期考虑患者状态治疗早期考虑患者状态&培养结果培养结果 适时适时改变改变（降级）或（降级）或停用停用抗生素抗生素 如有可能，采用短程治疗如有可能，采用短程治疗 避免治疗失败而节省的费用高于抗微生物治疗费用避免治疗失败而节省的费用高于抗微生物治疗费用Niederman MS.Semin Respir Crit Care Med.2006:27:45-50,Nicolau DP.Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5.h
