1、X-连锁肾上腺脑白质营养不良病大纲大纲一一.概述概述二二.发病机制发病机制三三.临床临床表现及分型表现及分型四四.基因突变特点基因突变特点五五.诊断诊断六六.治疗治疗异染性脑白质营养不良异染性脑白质营养不良是脑白质营养不良一类疾病中最常见的一型。芳基硫酸酯酶A的活性缺乏，引起脑硫脂沉积于体内，导致中枢神经系统广泛脱髓鞘，以脑白质受影响最重。球形细胞脑白质营养不良球形细胞脑白质营养不良是由于-半乳糖苷酶的缺乏，使半乳糖脑苷脂沉积于脑内的疾病。球形细胞脑白质营养不良发病较早，在出生后4个月即开始出现症状。早期症状表现有易受刺激、肌肉张力减低。病情进行性加重时，可出现肌肉张力增高、四肢伸直、智力很快
2、减退、常有全身性癫痫样发作、快速眼球震颤、体温不稳定、不明原因的持续性体温升高。本病病程较短，多于10个月死亡。脑电图、肌电图、脑脊液检查均有异常。肾上腺脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良以进行性脑功能障碍伴肾上腺皮质功能不全为特点，是一种脂质代谢病，有遗传，主要见于男性患者。本病的主要病变是大脑白质广泛的脱髓鞘，由枕部向额部蔓延，以顶、颞叶受损最明显。电镜检查可见特异的脂质板层。肾上腺皮质萎缩。遗传性脑白质病遗传性脑白质病概述概述海绵状脑病、海绵状脑病、亚历山大病、皮质外轴突海绵状脑病、海绵状脑病、亚历山大病、皮质外轴突发育不良等发育不良等脑脑白质病的鉴别白质病的鉴别l是否对称l脑叶受累部位
3、l中央区或者周围区白质受累l特殊结构受累（丘脑、白质纤维束）l巨头或者其他畸形l特殊检测概述概述概述概述最最常见的过氧化物酶体脂质代谢病，主要侵犯肾上常见的过氧化物酶体脂质代谢病，主要侵犯肾上腺和脑白质等腺和脑白质等组织；组织；1910 年年首次被描述首次被描述“弥漫性硬化弥漫性硬化”；1970 年年 Blaw提出提出“ALD”；发病多发病多见于见于3-12岁男孩；岁男孩；X-连锁连锁隐性遗传病隐性遗传病？男性男性发病率，发病率，1 17000；女性携带率，；女性携带率，1 14000；致病基因致病基因ABCD1，Xq28，全长约，全长约 21 kb，编码，编码745aa；适合于症状前诊断的典
4、型遗传病。适合于症状前诊断的典型遗传病。肾上腺脑白质营养不良（肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy,ALD）：）：X-连锁连锁（X-ALD）和新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD）；发病机制发病机制l线粒体和过氧物线粒体和过氧物酶体是酶体是脂肪酸代谢脂肪酸代谢的两个场所；的两个场所；l致病基因致病基因ABCD1编码蛋白编码蛋白ALDP，位于，位于过氧化物过氧化物酶体膜上酶体膜上；负责将极；负责将极长链长链脂肪酸（脂肪酸（VLCFAs）转）转运至过氧化物酶体内进行运至过氧化物酶体内进行-氧化；氧化；l由于由于 ABCD1 基因突变，基因突变，导致导致 ALDP 结构及功
5、能结构及功能异常，使得异常，使得 VLCFAs 的的 氧氧化分解受阻化分解受阻，引起，引起 VLCFAs 聚集；聚集；lVLCFAs 可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性；可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性；l可引起肾上腺皮质细胞膜表面的可引起肾上腺皮质细胞膜表面的促肾上腺皮质激促肾上腺皮质激素（素（ACTH）受体功能下降，细胞内）受体功能下降，细胞内类固醇类固醇合成合成受抑制，而致肾上腺功能受抑制，而致肾上腺功能减退。减退。临床特点及分型临床特点及分型临床特点：临床特点：1、发病年龄：、发病年龄：发病多见于发病多见于3-12岁岁男孩男孩；2、临床表现、临床表现 主要主要侵犯大脑、肾上腺等侵犯大
6、脑、肾上腺等器官，临床表现复杂器官，临床表现复杂多样，大部分多样，大部分患者以神经系统症状为主，伴或不伴有患者以神经系统症状为主，伴或不伴有肾上腺皮质功能减退；肾上腺皮质功能减退；智力智力减退、视物不清、听力下降、行为异常及运动障碍；减退、视物不清、听力下降、行为异常及运动障碍；辅助辅助检查检查:颅脑颅脑 MRI 检查：检查：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布长双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布长 T1、T2 异常信号，侧脑室后部病变呈异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形蝶形”分布分布；CT检查：侧脑检查：侧脑室三角区有对称性低密度室三角区有对称性低密度影，病灶影，病灶内可有不规则内可有不规则钙化；钙化；血浆
7、及组织中血浆及组织中 VLCFA 水平显著升高。水平显著升高。T2加权像，高信号加权像，高信号T1加权像，低信号加权像，低信号黑水像黑水像CTMRI：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布，长：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布，长 T1、T2 异常信号，侧脑室后部病变呈异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶蝶形形”分布；分布；CT：侧脑室三角区有对称性低密度影，其：侧脑室三角区有对称性低密度影，其周围有加强的周围有加强的边缘边缘。X-ALDX-ALD临床分型临床分型女性女性杂合子分型杂合子分型儿童脑型儿童脑型、青少年脑型、青少年脑型、成人脑型、成人脑型、脊髓神经病脊髓神经病型型、单纯单纯 Addision病型病型、
8、小脑型和无症状型。其中小脑型和无症状型。其中大脑型占大脑型占4548%，无症，无症状型的比例随着对状型的比例随着对 X-ALD 高危人群筛查的推高危人群筛查的推广而呈增加的趋势。广而呈增加的趋势。男性患者男性患者脊髓脊髓神经病典型症状：神经病典型症状：进行性痉挛性步态、感觉障碍和膀胱功能障碍特点：临床特点：临床表现复杂表现复杂多样；遗传异质性多样；遗传异质性X-ALD是是一种遗传异质性一种遗传异质性疾病。基因突变类疾病。基因突变类型型和突变位点与临床表型之间亦无必然联系和突变位点与临床表型之间亦无必然联系，且同一家系的不同患者的发病时间和临床症状且同一家系的不同患者的发病时间和临床症状也不尽相
9、同，甚至同卵双生的双胞胎表型也可也不尽相同，甚至同卵双生的双胞胎表型也可以不同。目前以不同。目前，X-ALD 发病机制中其表型多发病机制中其表型多样性的原因仍不清楚，研究人员推测可能存在样性的原因仍不清楚，研究人员推测可能存在 X-ALD 的修饰基因或作用因子的修饰基因或作用因子。临床表型与基因型临床表型与基因型患者患者均为男性均为男性，其突变基因由其母亲传递而来；患者母亲为疾病的携带者、杂合子，一般不发病。约有 2050%女性携带者女性携带者会在 40 岁以后出现与脊髓神经病类似的症状；随着年龄增长 女性携带者患病比例也随之增加，60岁以后的发病率可达65%。遗传遗传规律规律如果带突变基因的
10、X染色体与另一条带正常等位基因的X染色体失活“不平衡”，将导致女性杂合子的表型产生差异。X 染色体非随机失活染色体非随机失活基因突变特点基因突变特点 基因组基因组 DNA测序测序 cDNA测序测序 DHPLC 分析分析基因诊断的方法基因诊断的方法？ABCD1基因基因 c.16delAc.16delA杂合杂合男男胎，胎，c.16delA1、症状前、症状前患者，药物治疗患者，药物治疗对对 MRI 检查正常的症状前患者，检查正常的症状前患者，Lorenzo 油（三芥酸甘油（三芥酸甘油酯与三油酸甘油酯油酯与三油酸甘油酯 1:4 混合物）结合肾上腺激素替代混合物）结合肾上腺激素替代疗法可以延缓症状的出现，同时定期进行肾上腺功能及疗法可以延缓症状的出现，同时定期进行肾上腺功能及大脑大脑 MRI 检查可以监控病情发展检查可以监控病情发展；2、造血干细胞移植、造血干细胞移植早期儿童脑型患者3、基因治疗、基因治疗用慢病毒载体将野生型用慢病毒载体将野生型 ABCD1 基因导入患者的自体造基因导入患者的自体造血干细胞以纠正其基因上的血干细胞以纠正其基因上的缺陷缺陷，已成功治疗，已成功治疗 3 名名 CCALD 患者，治疗效果与异体造血干细胞移植患者，治疗效果与异体造血干细胞移植相仿相仿（2009年）。年）。治疗治疗感谢各位老师！感谢各位老师！
