1、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BIG1-98：创新和完整的：创新和完整的AI临床试验设计临床试验设计TAM:N=911025年年随随机机分分组组随随机机分分组组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAM LET:N=1548LET TAM:N=1540ABCDAB单药分析：单药分析：肯定了肯定了5 5年年弗隆弗隆优于优于TAM，数据仅来自单药治疗组。数据仅来自单药治疗组。研究人群为研究人群为49224922人。已人。已发表发表中位随访中位随访5151和和7676月数据月数据BIG1-98目前的分析结果目前的
2、分析结果序贯分析：序贯分析：希望探索序贯治疗是否优于希望探索序贯治疗是否优于LETLET单药。研究人群为单药。研究人群为B和和C 3094人，人，B和和D 3086人人已发表已发表中位随访中位随访7171月数据月数据核心分析：核心分析：肯定了肯定了5 5年年弗隆弗隆优于优于TAM，研究人群为研究人群为80108010人，已发表人，已发表的是的是中位随访中位随访2626和和6161月数据月数据BCDVSOR本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
3、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访26和和61月月TAM:N=911025随随机机分分组组随随机机分分组组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAM LET:N=1548LET TAM:N=1540ABCDABBig 1-98 核心分析核心分析 回答的问题回答的问题肯定了肯定了5 5年弗隆优于年弗隆优于TAM研究人群为研究人群为80108010人，已发表人，已发表的是的是中位随访中位随访2626和和6161个月数据个月数据中位随访中位随访2626月：月：St.G
4、allen 2005 ASCO 2005 发表于发表于NEJM 2005中位随访中位随访61月月 St.Gallen 2009本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。N=8010.1.00.50.751.33风险比风险比*从随机分组到出现以下事件的时间：从随机分组到出现以下事件的时间：浸润性局部复发浸润性局部复发,远处转移远处转移,任何原因的死亡任何原因的死亡.Thrlimann B et al.N Engl J Med.2005;353:2747.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人
5、删除。随随机机TamoxifenLetrozole025ITTCensored for crossoverTamoxifenLetrozole02525%随随机机本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.N Engl J Med 353:2747-2757,2005*选择接受LET 的619例患者的随访时间截取在交叉时间点LET更好TAM更好LETN=4003TAM*N=4007HR(95%CI)P 事件例数事件例数0.500.500.750.751.001.001.251.25无病生存率无病生存率ITT5856640.86(0.770
6、.96)0.008截尾分析6430.83(0.740.93)总生存率总生存率ITT3303740.87(0.751.01)0.07截尾分析3303690.81(0.700.94)至远处转移时间至远处转移时间ITT2870.79(0.680.92)0.003截尾分析2873510.78(0.670.92)357585DFSDFS不包括第二原发肿瘤不包括第二原发肿瘤ITT5035770.85(0.750.96)0.008截尾分析5035640.81(0.720.92)至复发时间至复发时间 (TTR)(TTR)ITT3680.82(0.710.94)0.004截尾分析3680.79(0.680.90
7、)441430终点风险比本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。*ITT分析包括TAM组在3-5年交叉到 LET组的25.2%患者 患者的截断时间是从TAM换用LET的时间点BIG1-98BIG1-98核心分析：核心分析：中位随访中位随访2626和和6161月结果一致月结果一致PCA,首次核心分析;MAA,单药治疗组分析;DFS,无病生存率;TDR,至远处复发时间;OS,总生存本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当
8、之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BIG 1-98单药分析：中位随访单药分析：中位随访51和和76月月TAM:N=911025随随机机分分组组随随机机分分组组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAM LET:N=1548LET TAM:N=1540ABCDAB肯定了肯定了5年弗隆优于年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。数据仅来自单药治疗组。研究人群为研究人群为4922人。已人。已发表中位随访发表中位随访51和和76月数据月数据Big 1-98 单药分析单药分析回答的问题回答的问
9、题 发表于发表于JCO 2007中位随访中位随访5151月月 SABC 2008中位随访中位随访7676月月本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Coates AS et al.J Clin Oncol.2007;25:486-492.来曲唑来曲唑 更好更好他莫昔芬他莫昔芬更好更好事件数事件数 (LET:TAM)(LET:TAM)风险比风险比 (LET:TAM)(LET:TAM)(CI)(CI)P P值值DFSDFS3523524184180.82 0.82 (0.71-0.95)(0.71-0.95)0.0070.007总生存率总生存
10、率 1941942112110.91 0.91 (0.75-1.11)(0.75-1.11)0.350.35全身全身DFSDFS3313313743740.87 0.87 (0.75-1.01)(0.75-1.01)0.070.07DFS DFS(不包括第二原发肿瘤不包括第二原发肿瘤)3073073643640.83 0.83 (0.71-0.96)(0.71-0.96)0.010.01至远处复发时间至远处复发时间1931932342340.81 0.81 (0.67-0.98)(0.67-0.98)0.030.03至复发时间至复发时间2312312912910.78 0.78 (0.65-0
11、.92)(0.65-0.92)0.0040.0041.00.50.751.33风险比风险比本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。风险比风险比事件事件来曲唑来曲唑 他莫昔芬他莫昔芬风险比风险比(95%CI)意向治疗意向治疗P值值无病生存无病生存意向治疗意向治疗*删失分析删失分析N=2463509N=24595650.88(0.78-0.99)0.84(0.74-0.95)0.03 总生存率总生存率意向治疗意向治疗删失分析删失分析3033430.87(0.75-1.02)0.81(0.69-0.94)0.08至远处转移时间至远处转移时间意向
12、治疗意向治疗删失分析删失分析2572980.85(0.72-1.00)0.81(0.68-0.96)0.05BIG1-98单药分析：中位随访单药分析：中位随访76月结果月结果2005年他莫昔芬单药治疗组揭盲，年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619（25.2%）例患者交叉到来曲唑组）例患者交叉到来曲唑组1.00.50.751.251.5 来曲唑更好来曲唑更好他莫昔芬更好他莫昔芬更好Mouridsen H et al.N Engl J Med 2009;361:766-76.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BIG1-98中选择性换药的影响中
13、选择性换药的影响 26个月的数据显示个月的数据显示LET的优势，导致的优势，导致TAM单药治疗组揭盲单药治疗组揭盲 619 例例(25.2%)的的TAM患者选择交叉到患者选择交叉到LET组组 大多数大多数3-5年年 淋巴结阳性淋巴结阳性(47%vs.29%)肿瘤大小肿瘤大小 2 cm(35%vs.26%)随随机机TamoxifenLetrozole02年年5年年ITT分析分析删失分析删失分析TamoxifenLetrozole02年年5年年25%随随机机Mouridsen H et al.N Engl J Med 2009;361:766-76.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据
14、，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BIG 1-98:IPCW分析结果（分析结果（76个月随访）个月随访）(Regan,abs#16)试验背景试验背景 26月首次核心分析的月首次核心分析的结果导致结果导致TAM组揭盲组揭盲 619(25.2%)例患者选择例患者选择性换药至性换药至LET 绝大多数在绝大多数在3-5年换药年换药 换药后来曲唑平均用药换药后来曲唑平均用药时间时间18个月个月 更多淋巴结阳性更多淋巴结阳性(47%vs.29%)和肿瘤大小和肿瘤大小 2 cm(35%vs.26%)IPCW:逆删失概率加权分析逆删失概率加权分析(Inverse probability of c
15、ensoring weighted)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。选择性换药后如何体现两组疗效的真实比较？选择性换药后如何体现两组疗效的真实比较？对照组对照组首次分析结果(ITT)研究药物的研究药物的DFS优势优势随访随随 机机研究药物组研究药物组更新结果(?统计方法统计方法)更新更新DFS和和 OS随机试验随机试验后续随访后续随访选择性换药选择性换药选择性换药扰乱了随机试验的后续比较选择性换药扰乱了随机试验的后续比较需要新的统计方法评估假设没有换药的真实疗效比较需要新的统计方法评估假设没有换药的真实疗效比较本文档所提供的信息仅
16、供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。选择性换药对试验结果可能造成的影响选择性换药对试验结果可能造成的影响 ITTITT分析分析TAMTAM序贯氟隆治疗使序贯氟隆治疗使TAMTAM组疗效增加，稀释了氟隆的疗效组疗效增加，稀释了氟隆的疗效，不利于氟隆组，不利于氟隆组 删失分析删失分析高危病人选择高危病人选择TAMTAM序贯氟隆治疗，不利于氟隆组序贯氟隆治疗，不利于氟隆组有部分病人因有部分病人因TAMTAM的副反应换药，有研究提示这部分病人的副反应换药，有研究提示这部分病人对对TAMTAM的的疗效较好，结果不利于疗效较好，结果不利于TAM组组缩短了缩短了TAM
17、TAM治疗的随访时间，可能对试验结果有一定的影治疗的随访时间，可能对试验结果有一定的影响响,不利于不利于TAM组组随随机机TamoxifenLetrozole025ITTCensored for crossoverTamoxifenLetrozole02525%随随机机本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ITT分析分析删失分析删失分析12345年年2 yrsLETTAMITT生存生存123452 yrsLETTAM 删删失失生存生存年年意向治疗分析意向治疗分析:不利于不利于LETLET（换药人群可能从（换药人群可能从来曲唑治疗中获益）
18、来曲唑治疗中获益）删失分析删失分析:不利于不利于TAM(TAM组已经复发的患者组已经复发的患者无法被删失）无法被删失）ITT分析和删失分析均会造成偏倚分析和删失分析均会造成偏倚本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IPCW如何分析？如何分析？1.Mouridsen H et al.N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix;2.Wiederkehr et al.ESMO/ECCO 2009BIG1-98试验中，试验中，某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状态、某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状
19、态、ER/PgR状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与患者预后和选择性换药有关患者预后和选择性换药有关IPCW分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临床特征上的差异，计算出需要校正的权重值床特征上的差异，计算出需要校正的权重值11.权重值代入权重值代入3/4未换药患者的生存计算公式，推算出未换药患者的生存计算公式，推算出TAM组全体人群组全体人群的生存率的生存率2TamoxifenLetrozole25%TamoxifenLetrozoleTamoxifenLe
20、trozoleITT分析分析删失分析删失分析IPCW分析分析本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IPCW分析的作用分析的作用选择性换药选择性换药 删失数据，数据不完整删失数据，数据不完整 误差修正误差修正 重新估计回归模式的参数重新估计回归模式的参数 用用IPCW分析改正因删失造分析改正因删失造成的误差成的误差 得出相对合理的结论得出相对合理的结论本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BIG 1-98研究研究 76个月个月 IPCW分析结果分析结果P5 vs 5 年辅助年辅助A
21、I治疗治疗ANY AI安慰剂安慰剂来曲唑来曲唑根据既往是否使根据既往是否使用用TAM分层分层:TAM5 yr5 yr0-2 yr3-5 yr本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。S LESOLE 试验设计试验设计随随机机4-6 年辅年辅助内分泌治助内分泌治疗后疗后持续来曲唑持续来曲唑 治疗治疗 5 年年 间断来曲唑治疗间断来曲唑治疗5年（每年年（每年3个月间歇）个月间歇）本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谁是最好的谁是最好的AI -FACE主要研究终点主要研究终点无病生存率无
22、病生存率次要研究终点次要研究终点 安全性安全性总生存率总生存率无远处转移生存率无远处转移生存率至对侧乳腺癌发生时间、乳腺癌特至对侧乳腺癌发生时间、乳腺癌特异生存率异生存率早期乳腺癌早期乳腺癌 ER+and/or PgR+绝经后绝经后 淋巴结阳性淋巴结阳性阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/d随随机机来曲唑来曲唑 2.5 mg/dER=estrogen receptor;PgR=progesterone receptor;HR=hazard ratio.N=4000本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。总总 结结l弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中有总生存弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中有总生存优势的优势的AIl初始治疗仍是目前优先考虑的辅助治疗策略初始治疗仍是目前优先考虑的辅助治疗策略l期待弗隆回答更多的临床问题期待弗隆回答更多的临床问题本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢谢
