1、倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的指南和临床指南和临床中国医学科学院中国医学科学院 北京协和医学院北京协和医学院心血管病研究所心血管病研究所 阜外心血管病医院阜外心血管病医院心力衰竭诊治中心心力衰竭诊治中心张健张健 杨跃进杨跃进 s 1988:“200 ”“自从自从200年前发现洋地年前发现洋地黄以来，黄以来，-受体阻滞剂是受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大药物防治心脏疾病的最伟大突破突破”-受体阻滞剂发展史受体阻滞剂发展史 1894年年 发现肾上腺，肾上腺激素发现肾上腺，肾上腺激素 1948年年 发现发现和和受体受体 1958年年 发现发现受体阻滞剂受体阻滞剂
2、 1962年年 （丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰 1964年年 心得安上市，治疗心绞痛和高血压，心得安上市，治疗心绞痛和高血压，发明者英国发明者英国 爵士因此荣获爵士因此荣获1988年诺贝尔奖年诺贝尔奖 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭 2004年年 欧洲关于欧洲关于受体阻滞剂专家共识受体阻滞剂专家共识-受体阻滞剂在心衰中的应用历史受体阻滞剂在心衰中的应用历史 于于1975年第一次报告在年第一次报告在7例病人中静注普萘洛尔改例病人中静注普萘洛尔改善心衰的症状善心衰的症状 于于198
3、1年第一次进行了双盲交叉试验年第一次进行了双盲交叉试验,观察了扩张观察了扩张性心肌病中性心肌病中-阻滞剂治疗的经验阻滞剂治疗的经验 80年代初，在试验中，首次观察到急性心肌梗死年代初，在试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率共识共识 阻滞剂治疗慢性心力衰竭阻滞剂治疗慢性心力衰竭有症状、稳定、降低 (改善生存率)I A 无症状，有心梗史、左室收缩功能不良 I A 无症状，无心梗史、左室收缩功能不良 I B 收缩功能尚好（降低心率)C 后，急性，代偿性心力衰竭 B 急性失代偿后病情稳定 I A (2004)25,13411
4、362 (2004)25,1341136220052005年急性心力衰竭诊断治疗指南年急性心力衰竭诊断治疗指南 在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用受受体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心动过体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心动过速时，可考虑静脉注射美托洛尔。速时，可考虑静脉注射美托洛尔。推荐强度推荐强度b级，证据水平级，证据水平C 然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定后，应当尽早使用定后，应当尽早使用受体阻滞剂。受体阻滞剂。推荐强度推荐强度a级，证据水平
5、级，证据水平B 慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天天后）后）应当开始使用应当开始使用受体阻滞剂。受体阻滞剂。推荐强度推荐强度级，证据水平级，证据水平A-阻滞剂抗心力衰竭机制阻滞剂抗心力衰竭机制 改善左室结构和功能，缩小容量，增加改善左室结构和功能，缩小容量，增加 降低心率降低心率延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时间间 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放改善心肌能量代谢改善心肌能量代谢 上调上调受体密度和亲和力受体密度和亲和力 减少氧
6、化应激减少氧化应激 有一定的抗心律失常的作用有一定的抗心律失常的作用&，1999年;353:9-13 1999年;353:2001-07 N J 2001年;344:1651-8 受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验 n .399126472289 11.0%7.2%17.3%11.8%18.5%11.4%-34%-34%-35%-41%-44%-36%A0 0.5 1 1.5 2 95 1.2.1 3.(,)4.()5.()6.()J 2005 (2005)2004 共识共识 阻滞剂治疗心力衰竭阻滞剂治疗心力衰竭 比索洛尔（康忻）比索洛尔（康忻）1.25 每每2周剂量
7、加倍直至周剂量加倍直至10 每每2-4周增加一次剂量；达周增加一次剂量；达最大耐受剂量后维持，不按照患最大耐受剂量后维持，不按照患者的治疗反应来定剂量。者的治疗反应来定剂量。传统做法是开始使用一种抑制剂，例如依传统做法是开始使用一种抑制剂，例如依那普利那普利 1.25-2.5 1.25-2.5 每日两次每日两次 通常每隔通常每隔2-42-4周剂量加倍，直至周剂量加倍，直至 10 10 每日两每日两次次 以后再开始使用以后再开始使用 受体阻滞剂受体阻滞剂 若您将若您将 受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为起始药物，且将获得怎样的结果呢起始药物，且将获得怎样的结果呢?心力衰
8、竭的起始治疗心力衰竭的起始治疗 目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合用目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合用依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院率的依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院率的疗效疗效 入选标准：入选标准：65岁，岁，级，级，0.35 是第一个也是迄今惟一一项在病人是第一个也是迄今惟一一项在病人 先使用先使用受体阻滞剂后使用抑制剂受体阻滞剂后使用抑制剂 与先使用抑制剂后使用与先使用抑制剂后使用受体阻滞剂受体阻滞剂 比较安全性和疗效的临床研究比较安全性和疗效的临床研究 抑制剂和抑制剂和受体阻滞剂，特别是后者，没有很好地受体阻滞剂，特别是后者，没有很好地使用或增加剂量使用或
9、增加剂量 与抑制剂相比，与抑制剂相比，受体阻滞剂使用的病人数量更少，受体阻滞剂使用的病人数量更少，而且使用的病人也往往达不到理想剂量而且使用的病人也往往达不到理想剂量 .2002;360:1631-9.M .J 2005;26:1653-59.M .J 2003;24:464-74.研究的合理性研究的合理性 新诊断的病人，在早期具有较高的死亡率新诊断的病人，在早期具有较高的死亡率 主要是死于猝死主要是死于猝死 受体阻滞剂减少猝死的作用可能优于抑制剂受体阻滞剂减少猝死的作用可能优于抑制剂 受体阻滞剂与抑制剂从未进行过直接比较受体阻滞剂与抑制剂从未进行过直接比较 研究的合理性研究的合理性 交感神经
10、系统在疾病早期即被激活交感神经系统在疾病早期即被激活 系统则在较晚时期被激活系统则在较晚时期被激活 在病理生理学方面，以在病理生理学方面，以受体阻滞剂作为起始治疗受体阻滞剂作为起始治疗药物是合理的药物是合理的 研究以研究以受体阻滞剂或抑制剂作为治疗起始药物具受体阻滞剂或抑制剂作为治疗起始药物具有重要价值有重要价值 研究的合理性研究的合理性先使用比索洛尔先使用比索洛尔(.)先使用依那普利先使用依那普利(.)比索洛尔比索洛尔.依那普利依那普利.比索洛尔比索洛尔.依那普利依那普利 周研究结束1-2.5 年0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36 周研究结束1-2.5 年第一种药剂
11、量递增第一种药剂量递增第二种药剂量递增维持治疗第二种药维持治疗22-100 周16-94 周1.252.53.755.07.51.252.53.755.07.52.55.02.55.0*.*=随访10.0 10.0 10.0 10.0 研究设计研究设计比索洛尔比索洛尔.依那普利依那普利 0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36*.*.2005;112:2426-2435.维持治疗第二种药剂量递增第二种药维持治疗意向治疗()人群5060708090100061218先使用比索洛尔先使用比索洛尔先使用依那普利先使用依那普利按方案治疗()人群5060708090100061218
12、主要联合终点主要联合终点无终点事件无终点事件%无终点事件无终点事件%比 163例 比 165 例 0.97(95%0.78-1.21)非劣性 0.046 比 178例 比 186例 0.94(95%0.77-1.16)非劣性 0.01950349835635326525980735055053893882912778776月月在按方案治疗人群，先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利在意向治疗人群，先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利并具有显著性。处于危险的例数处于危险的例数危险降低3%危险降低6%.2005;112:2426-2435.整个研究期总住院率整个研究期总住院率(分析分析)50607080
13、901000612182777638728985386无住院比例无住院比例%505505月处于危险的例数先使用比索洛尔先使用比索洛尔先使用依那普利先使用依那普利t 比 151 比 157 例病人住院治疗 0.95(95%0.76-1.19)0.66危险下降5%.2005;112:2426-2435.整个研究期总死亡率整个研究期总死亡率(分析分析)7580859095100061218368125470379117475 比 65例 比 73例 死亡 0.88(95%0.63-1.22)0.44存活率存活率%月505505先使用比索洛尔先使用比索洛尔先使用依那普利先使用依那普利处于危险的例数危险
14、降低12%.2005;112:2426-2435.单药治疗期末总死亡率单药治疗期末总死亡率(分析分析)808590951000123456492473458448434254495481463453446234505505 比 23例 比 32例 死亡 0.72(95%0.42-1.24)0.24存活率存活率%月处于危险处于危险的例数的例数先使用比索洛尔先使用比索洛尔先使用依那普利先使用依那普利危险下降28%.2005;112:2426-2435.随访随访1年的总死亡率年的总死亡率(分析分析)75808590951000612470368475379505505 比 42例 比 60例 死亡
15、0.69(95%0.46-1.02)0.06存活率存活率%月处于危险处于危险的例数的例数先使用比索洛尔先使用比索洛尔先使用依那普利先使用依那普利危险降低31%.2005;112:2426-2435.结论：结论：在总死亡和住院的联合终点方面，先在总死亡和住院的联合终点方面，先用比索洛尔不劣于先用依那普利用比索洛尔不劣于先用依那普利 2组安全性比较无明显差别，先用比组安全性比较无明显差别，先用比索洛尔不应成为问题索洛尔不应成为问题 随访随访1年总死亡率较先用依那普利显著下降年总死亡率较先用依那普利显著下降 提示医生可以根据患者的情况选择先用比索提示医生可以根据患者的情况选择先用比索洛尔或依那普利洛
16、尔或依那普利阜外心血管病医院心力衰竭监护病房阜外心血管病医院心力衰竭监护病房144144例中重度心力衰竭患者有创血液动力例中重度心力衰竭患者有创血液动力学监测下的治疗与临床资料的浅析学监测下的治疗与临床资料的浅析144144例中重度心力衰竭患者例中重度心力衰竭患者基本临床特征基本临床特征 例数例数 144 年龄年龄 51.3 13.6 性别性别 男男112（77.8）女女 32 （22.2）诊断诊断 扩张型心肌病扩张型心肌病 73 50.7 缺血性心肌病缺血性心肌病 32 22.2 瓣膜性心脏病术后瓣膜性心脏病术后 17 11.8 其他其他 22 15.3%144144例中重度心力衰竭患者例中
17、重度心力衰竭患者基本临床特征基本临床特征 分级分级 8.3%37.5%54.2%血压血压 收缩压收缩压 108.4 19 舒张压舒张压 71.5 17 心率心率 82.8 17.3 144144例中重度心力衰竭患者例中重度心力衰竭患者基本临床特征基本临床特征 胸片肺淤血或水肿胸片肺淤血或水肿 64.6%心脏超声心脏超声 45.3 10.7 67.0 13.0 33.8 12.4 39.0 17.2 项目项目右房压（右房压（）8.16 6.15 右室压（右室压（）20.9 10.5 肺动脉压（肺动脉压（）31.9 13.5 肺动脉楔压（肺动脉楔压（）22.4 12.4 心排血量（心排血量（）4.
18、26 1.47心排指数心排指数（）（）2.34 0.77 肺动脉血管阻力（肺动脉血管阻力（5）203.1 151.9外周血管阻力（外周血管阻力（5）1514.2 524.9 144144例中重度心力衰竭患者例中重度心力衰竭患者基本临床特征基本临床特征144144例中重度心力衰竭患者例中重度心力衰竭患者基本临床特征基本临床特征治疗药物治疗药物利尿剂利尿剂 100%地高辛地高辛 100%72%受体阻滞剂受体阻滞剂 （131例）例）91%安体舒通安体舒通 100%硝普钠或硝酸甘油硝普钠或硝酸甘油 100%多巴胺或多巴酚丁胺多巴胺或多巴酚丁胺 100%基线基线12h12h后后24h24h后后8.158
19、.157.387.386.526.5220.920.98.18 8.18 10.2 10.2 31.931.928.1 28.1 26.5 26.5 22.422.417.6 17.6 15.3 15.3 2.342.342.342.342.322.32203.1203.1212.7212.7232.9232.91514.21514.21416.71416.71361.6 1361.6 治疗前后有创血液动力学指标的变化治疗前后有创血液动力学指标的变化1313例未使用患者分析例未使用患者分析 风心病术前风心病术前 2 2例例 房颤伴长间歇房颤伴长间歇 1 1例例 1 1例例 急性左心衰急性左心衰
20、 2 2例例 哮喘哮喘 2 2例例 肺动脉高压肺动脉高压 1 1例例 心动过缓心动过缓 2 2例例 心脏移植术前心脏移植术前 2 2例例受体阻滞剂使用情况受体阻滞剂使用情况加量加量维持维持先加先加后减后减减量减量停用停用未用未用合计合计20404522731013040532瓣膜病术后瓣膜病术后57001417监护室中应用监护室中应用-受体阻滞剂的经验监测受体阻滞剂的经验监测 出入液量出入液量 严格保证使用严格保证使用-受体阻滞剂初期负平衡受体阻滞剂初期负平衡 必须出量必须出量入量（每日多时间段统计）入量（每日多时间段统计）体重体重 晨起体重的测量更为准确的反映了患者昨日全天晨起体重的测量更为
21、准确的反映了患者昨日全天的出入量情况。的出入量情况。血压和心率血压和心率 心率心率55次次，血压，血压90/60(特别注意较基础血压特别注意较基础血压和心率下降的程度和心率下降的程度)二、三度房室传导阻滞二、三度房室传导阻滞 应将应将-受体阻滞剂减量或停用受体阻滞剂减量或停用恰当掌握恰当掌握受体阻滞剂受体阻滞剂 心衰加重心衰加重 心衰减轻心衰减轻受体阻滞剂加重心衰受体阻滞剂加重心衰静脉血管活性药物静脉血管活性药物利尿剂利尿剂 新近的受体阻滞剂评价生存试验（）并未观察到受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟交感活性作用有关 在研究
22、中，级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9对21.1），但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（47.8对43.4）受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定-阻滞剂治疗严重心衰阻滞剂治疗严重心衰:a l 45%.l l .l .l ,l l：l l 1-5 ，20l l l ,GenderMale(9 cases)female(6 cases)Age61 18(yrs)63 15(yrs)Weight65 16(kg)62 12(kg)Height168 9(cm)159 8(cm)SBP113 24(mmHg)116 19(mmHg)DBP68 11(mmH
23、g)66 9(mmHg)HR66 14(bpm)64 13(bpm)LVDd60.4 5.3(mm)57.6 7.5(mm)LVEF38%14%40%11%NYHA classII(2)-III(7)II(1)-III(5)GenderMale(9 cases)female(6 cases)Hypertension63Diabetes 33angina96OMI54AMI attack11 GenderMale(9 cases)female(6cases)SBP132 23(mmHg)125 22(mmHg)DBP71 13(mmHg)67 10(mmHg)HR87 21(bpm)89 18(
24、bpm)Short breathseveresevereCough/expectorationmild 6/severe 3mild 3/severe 3orthopneayesyesCXRPul.cong.7/edema2Pul.cong.4/edema2ST segmentDepres.8/elevated1Depre.4/elevated2 Gendermale(9 cases)female(6cases)SBP106 20(mmHg)101 17(mmHg)DBP61 9(mmHg)63 8(mmHg)HR64 11(bpm)62 13(bpm)Short breathmarked r
25、elieve marked relieve Cough/expectorationmarked relieve marked relieve Orthopneamarked relieve marked relieve CXR Pul.cong./edemamarked relievemarked relieve ST segment changesrecovery(7)recovery(5)Improve time40 35(min)39 38(min)l 15 ,.15 ,.1 ：,74 7（):,.:120/80，,80，；：54、67、38%1 ，()，,:(2),.1 ,.145/6
26、5，96；：V56，I、；V13，.：,.,.a 15 15 a 15 15；1 30,70,.1 1.1 1.1 l：l l ：l ,l ,l ll 60，l 90，l a a .,.,.心衰时应用心衰时应用-受体阻滞剂的注意事项受体阻滞剂的注意事项 在利尿剂在利尿剂，抑制剂（洋地黄）的基础上使用，抑制剂（洋地黄）的基础上使用 选择具有脂溶性和选择具有脂溶性和-受体阻滞作用而无内源性拟受体阻滞作用而无内源性拟 交感作用者交感作用者 从小剂量开始，逐渐加至靶剂量从小剂量开始，逐渐加至靶剂量 在病人能够耐受的基础上坚持治疗，要有长期打在病人能够耐受的基础上坚持治疗，要有长期打 算。算。用用-阻滞剂后出现心动过缓的问题阻滞剂后出现心动过缓的问题谢谢大家！谢谢大家！
