1、COPDCOPD的气道炎症及治疗进展的气道炎症及治疗进展COPD的气道炎症及治疗进展1COPDCOPD的气道炎症的气道炎症控制控制COPDCOPD，重在预防急性加重，重在预防急性加重和延缓疾病进展和延缓疾病进展COPDCOPD的抗炎治疗进展的抗炎治疗进展COPD的气道炎症及治疗进展2COPDCOPD的定义的定义COPDChronic Abstructive Pulmonary Disease)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病 气流受限不完全可逆、呈进行性发展 与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关COPD的气道炎症及治疗进展3 COPD主要累及肺脏，但也可引起全身的
2、不良效应 FEV1/FVC70%COPD的气道炎症及治疗进展4COPDCOPD的气道炎症的气道炎症COPD的气道炎症及治疗进展5慢性支气管炎慢性支气管炎细支气管炎细支气管炎肺气肿肺气肿COPDCOPD炎症存在于肺脏各部位炎症存在于肺脏各部位COPD的气道炎症及治疗进展6COPD:以炎症为核心的多因素构成的疾病结构改变结构改变支气管收缩支气管收缩全身效应全身效应粘液纤毛粘液纤毛功能障碍功能障碍气流受限气流受限炎症细胞数量炎症细胞数量/活性增加活性增加炎症介质水平升高炎症介质水平升高:IL-8,:IL-8,TNF-TNF-,LTB-4,LTB-4 和氧化剂和氧化剂引起蛋白酶引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡
3、抗蛋白酶失衡杯状细胞增生杯状细胞增生/黏膜化黏膜化生生粘液腺肥大粘液腺肥大平滑肌质量增加平滑肌质量增加气道纤维化气道纤维化肺泡破坏肺泡破坏营养状态差营养状态差BMIBMI降低降低骨骼肌损伤骨骼肌损伤虚弱无力虚弱无力萎缩萎缩失去肺泡附着失去肺泡附着弹性回缩力丧失弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强平滑肌收缩增强气道炎症气道炎症粘液分泌过多粘液分泌过多粘液纤毛运输粘液纤毛运输减少减少粘膜损伤粘膜损伤AGN Agusti.Respiratory Medicine 2005;99:670-682AGN Agusti.Respiratory Medicine 2005;99:670-682SRD-2010-SS
4、-01-0772SRD-2010-SS-01-0772COPD的气道炎症及治疗进展7受损的呼吸道黏膜受损的呼吸道黏膜P K JefferyP K JefferyScanning electron micrograph showing bacterial damage to the cilia and epitheliumScanning electron micrograph showing bacterial damage to the cilia and epitheliumCOPD的气道炎症及治疗进展8黏膜下层黏液的分泌腺黏膜下层黏液的分泌腺COPD的气道炎症及治疗进展9*p 0.001
5、p 0.001肺功能降低与气道黏液分泌的相关性肺功能降低与气道黏液分泌的相关性252520201010无黏液无黏液黏液黏液慢性黏液分泌慢性黏液分泌 FEVFEV1 1 下降下降(ml/year)(ml/year)0 015155 5-5-5*Vestbo et al.Vestbo et al.Am J Respir Crit Care Med.1996 May;153(5):1530-5Am J Respir Crit Care Med.1996 May;153(5):1530-5COPD的气道炎症及治疗进展10COPDCOPD中中 CD8+TCD8+T淋巴细胞在小气道的浸润淋巴细胞在小气道的
6、浸润Saetta Saetta Am J Respir Crit Care Med.1999 Nov;160(5 Pt 2):S17-20Am J Respir Crit Care Med.1999 Nov;160(5 Pt 2):S17-20COPD的气道炎症及治疗进展11气流受限和气流受限和 CD8+T-CD8+T-细胞渗透的相关细胞渗透的相关SaettaSaetta M M et al.et al.Am J Respir Crit Care Med.1998 Mar;157(3 Pt 1):822-6Am J Respir Crit Care Med.1998 Mar;157(3 Pt
7、1):822-6CD8+(CD8+(细胞数细胞数/mm/mm2 2)FEVFEV1 1(%(%预期的预期的)100010000 00 011011050507070909040040020020080080060060060608080100100p p 0.01 30 30 20 201001000 0中性粒细胞中性粒细胞(%)909020-3020-3080806060707050504040FEVFEV1 1 减退减退(ml/ml/年年)*p 0.01 p 0.01COPD的气道炎症及治疗进展15肺泡区的巨噬细胞肺泡区的巨噬细胞Saetta.2002Saetta.2002COPD的气道炎
8、症及治疗进展16组织和肺泡腔的巨噬细胞与肺气肿的关系组织和肺泡腔的巨噬细胞与肺气肿的关系巨噬细胞巨噬细胞(x10 x107 7/m/m2 2 表面积表面积)肺气肿肺气肿%0 00 06060200020005000500030003000202050504040100010004000400010103030组织组织气腔气腔Retamales et al.Retamales et al.Am J Respir Crit Care Med.2001 Aug 1;164(3):469-73Am J Respir Crit Care Med.2001 Aug 1;164(3):469-73COPD的
9、气道炎症及治疗进展17 COPD COPD患者的杯状细胞患者的杯状细胞 Saetta et al.AJRCCM 2000Saetta et al.AJRCCM 2000COPD的气道炎症及治疗进展18气道杯状细胞与气流受限相关气道杯状细胞与气流受限相关Saetta et al.AJRCCM 2000Saetta et al.AJRCCM 2000FEVFEV1 1/FVC(%)/FVC(%)杯状细胞杯状细胞/mmmm2 210010050500 07070606090908080101020203030p p=0.002=0.002COPD的气道炎症及治疗进展19LTB-4 LTB-4 在吸烟
10、者及在吸烟者及COPDCOPD患者的痰液里的水平患者的痰液里的水平 Profita et al.Profita et al.Am J Physiol Cell Physiol.2000 Oct;279(4):C1249-58Am J Physiol Cell Physiol.2000 Oct;279(4):C1249-586 60 05 54 42 23 3LTB-4(ng/ml)LTB-4(ng/ml)1 1*p=0.001p=0.001*p=0.009p=0.009*对照组对照组COPDCOPD患者组患者组吸烟组吸烟组COPD的气道炎症及治疗进展20COPD患者气道平滑肌增厚不吸烟COPD
11、Saetta.1998Saetta.1998COPD的气道炎症及治疗进展21气道平滑肌增厚与气流受限相关气道平滑肌增厚与气流受限相关Saetta et al.AJRCCM 1998Saetta et al.AJRCCM 1998气道平滑肌增厚气道平滑肌增厚(m)(m)FEVFEV1 1(占预计值占预计值%)40400 0404010103030202060608080100100120120p p=0.009=0.009COPD的气道炎症及治疗进展22COPDCOPD肺部炎症肺部炎症“溢出溢出”，产生全身炎症和全身效应产生全身炎症和全身效应 肺癌肺癌外周肺炎症外周肺炎症缺血性心脏缺血性心脏病病
12、心力衰竭心力衰竭骨质疏松骨质疏松糖尿病糖尿病代谢综合征代谢综合征正色素性贫正色素性贫血血抑郁抑郁全身炎症全身炎症IL-6,IL-IL-6,IL-1 1,TNF-,TNF-骨骼肌萎缩骨骼肌萎缩恶液质恶液质急性时相蛋白急性时相蛋白:C C反应蛋白反应蛋白血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A A表面活性蛋白表面活性蛋白D D“溢出溢出”Barnes and Celli,Eur Respir J 2009骨骼肌萎缩骨骼肌萎缩恶液质恶液质急性时相蛋白急性时相蛋白:C C反应蛋白反应蛋白血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A A表面活性蛋白表面活性蛋白D D全身炎症全身炎症IL-6,IL-1IL-6,IL-1,TNF-
13、TNF-缺血缺血性心性心脏病脏病心力心力衰竭衰竭抑郁抑郁骨质骨质疏松疏松糖尿病糖尿病代谢综代谢综合征合征正色正色素性素性贫血贫血COPD的气道炎症及治疗进展23死亡死亡率率生活质量气气道炎症道炎症 肺功能加快下降肺功能加快下降反复反复急性急性加重加重COPD:COPD:多种临床特征多种临床特征以急性加重和疾病进展为核心以急性加重和疾病进展为核心Wedzkha JA,et al.Lancet 2007;370:786-796COPD的气道炎症及治疗进展24肺功能越差的患者，急性加重发生风险越高肺功能越差的患者，急性加重发生风险越高25FEVFEV1 1(L)(L)2.52.52.02.00.50
14、.50 0 1.25 1.54 1.542.402.403.03.01.51.5COPDCOPD急性加重急性加重/年年2.502.501.01.0S.Burge et al.ERJ 2003;21:46s 31COPD的气道炎症及治疗进展25发生急性加重的患者，运动耐力越差发生急性加重的患者，运动耐力越差 COPDCOPD急性加重对患者感知的主观结果的影响急性加重对患者感知的主观结果的影响急性加重者急性加重者=140=140无急性加重者无急性加重者=70=70 基线基线 急性加重急性加重 6 6个月个月 12 12 个月个月 基线基线 6 6个月个月 1212个月个月Cote CG et al
15、.Chest 2007;131:696-704COPD的气道炎症及治疗进展26频繁发生急性加重的患者，频繁发生急性加重的患者，生活质量更差生活质量更差无无1 1次次 2 2次次FEVFEV1 150%50%FEVFEV1 150%50%所有所有P=0.0432P=0.0432P=0.2448P=0.2448P=0.1346P=0.1346P=0.0231P=0.0231P=0.329P=0.329P=0.00477P=0.00477无急性加重 急性加重Llor C et al,Int J Clin Pract 2008;62(4):585592COPD的气道炎症及治疗进展27Donaldson
16、 et al.Thorax 2002;57:847-52 Donaldson et al.Thorax 2002;57:847-52 109109例例COPDCOPD患者为期患者为期4 4年研究，年研究，急性加重对肺功能的影响急性加重对肺功能的影响频发加重，每年下降频发加重，每年下降 4.22%非频发加重，每年下降非频发加重，每年下降3.59%频繁的频繁的COPDCOPD急性加重加速疾病进展急性加重加速疾病进展FEVFEV1 1(L)(L)0.750.800.850.900.9501234年年COPD的气道炎症及治疗进展28急性加重发生更频繁，程度更严重，急性加重发生更频繁，程度更严重，均会增
17、加患者的死亡风险均会增加患者的死亡风险1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 0101020203030404050506060时间时间（月）（月）A AP P0.00020.0002B BP P=0.069=0.069C CP P0.000133次的患者次的患者 1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 0101020203030404050506060(1)(1)(3)(3)(4)(4)生存概率生存概率P P0.00010.0001(2)(2)NSNSNSNSP P=0.005=0.005P P0.00010.0001时
18、间时间（月）（月）组组(1)(1)无急性加重的患者无急性加重的患者组组(2)(2)急性加重，需急诊治疗但无需住院急性加重，需急诊治疗但无需住院组组(3)(3)急性加重，需要一次住院治疗急性加重，需要一次住院治疗组组(4)(4)急性加重，需要再次住院治疗急性加重，需要再次住院治疗Soler-Catalua JJ,et al.Thorax.2005;60:925-931.COPD的气道炎症及治疗进展29小结小结 COPDCOPD是以炎症为核心是以炎症为核心的多因素构成的疾病，的多因素构成的疾病，并驱动着疾病进展并驱动着疾病进展SRD-2010-SS-01-0771SRD-2010-SS-01-07
19、71COPD的气道炎症及治疗进展30 控制控制COPDCOPD，重在预，重在预防急性加重和延缓疾病防急性加重和延缓疾病进展进展COPD的气道炎症及治疗进展31 如何进行抗炎治疗？如何进行抗炎治疗？单用单用ICSICS的抗炎作用有限的抗炎作用有限 与与ICSICS相比，长效的相比，长效的B2B2受体激受体激动剂联合动剂联合ICSICS抗炎作用更广泛更抗炎作用更广泛更强大，能更好改善气流受限强大，能更好改善气流受限COPD的气道炎症及治疗进展32 他汀类和白三烯受体拮抗剂他汀类和白三烯受体拮抗剂COPD的气道炎症及治疗进展33实验设计：双盲 安慰剂对照 随机研究 丙酸氟替卡松FP500ug bid
20、(经干粉吸入器)(n=16)安慰剂(n=14)治疗COPD，持续3月 在基线时和治疗3月后进行支气管活检COPD的气道炎症及治疗进展34均值(标准差)安慰剂16例丙酸氟替卡松500gBi14例统计学意义治疗前治疗3月后治疗前治疗3月后CD4CD45.05(4.3)5.05(4.3)9.93(7.3)9.93(7.3)11.90(14.011.90(14.0)13.28(16.813.28(16.8)NSNSCD8CD815.16(10.515.16(10.5)13.9(8.73)13.9(8.73)18.10(12.818.10(12.8)17.44(18.017.44(18.0)NSNSEG
21、2EG28.12(5.4)8.12(5.4)7.29(6.1)7.29(6.1)7.91(6.9)7.91(6.9)10.31(12.610.31(12.6)NSNSCD45CD4541.66(24.241.66(24.2)36.07(18.536.07(18.5)48.33(34.448.33(34.4)38.53(38.838.53(38.8)NSNSNENE10.56(7.8)10.56(7.8)7.95(4.8)7.95(4.8)13.9(20.1)13.9(20.1)16.20(19.816.20(19.8)NSNS肥大细胞8.26(4.938.26(4.93)12.22(6.4)1
22、2.22(6.4)8.51(5.23)8.51(5.23)6.45(5.9)6.45(5.9)P=0.04P=0.04CD68CD6811.51(14.311.51(14.3)6.08(4.6)6.08(4.6)10.40(9.1)10.40(9.1)7.12(5.3)7.12(5.3)NSNSNE中性粒细胞弹性蛋白酶；NS差异无统计学意义支气管上皮下炎症细胞计数支气管上皮下炎症细胞计数Hattotuwa KL,et al.Hattotuwa KL,et al.AJRCCMAJRCCM2002;165:1592-962002;165:1592-96单用吸入性糖皮质激素单用吸入性糖皮质激素(如氟
23、替卡松如氟替卡松)具有抗具有抗COPDCOPD肺部炎症作用，但作用有限肺部炎症作用，但作用有限SRD-2010-SS-01-0770SRD-2010-SS-01-0770COPD的气道炎症及治疗进展35沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 :丙酸氟替卡松和沙美特罗联丙酸氟替卡松和沙美特罗联合治疗药物合治疗药物HOOCOC2H5C=0COSCH2FOCH3FF长效长效 2 2受体激动剂受体激动剂-沙美特罗沙美特罗C C H H C C H H2 2N N H HC C H H2 2O O H HO OH H O OO OH HCHCH2 2 CHCH2 2 CHCH2 2 CHCH2 2 CHCH
24、2 2 CHCH2 2CHCH2 2 CHCH2 2 CHCH2 2 CHCH2 2丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松准纳器准纳器SRD-2010-SS-01-0771SRD-2010-SS-01-0771COPD的气道炎症及治疗进展36沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 ：FPFP与沙美特罗在分子水平与沙美特罗在分子水平的协同互补的协同互补吸入吸入糖皮质激素（丙酸氟替卡松）糖皮质激素（丙酸氟替卡松）：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2-受体的脱敏和耐受。长效长效 2 2受体激动剂（沙美特罗）受体激动剂（沙美特罗）：已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体
25、，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松沙美特罗沙美特罗无活性激素受体无活性激素受体预激活预激活 2受体蛋白合成受体蛋白合成抗炎作用抗炎作用无活性激素受体无活性激素受体转录因子作用转录因子作用活性活性Barnes PJ.ERJ 2002;19:182191氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用COPD的气道炎症及治疗进展37 试验设计：140例中重度COPD(平均年龄,64 yr)随机双盲，试验前1周支气管活检，第三个月再次活检，舒利迭50/500g bid(n=67,平均FEV1 58.4%)安
26、慰剂 bid(n=73,平均FEV1 59.3%)COPD的气道炎症及治疗进展38沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松广泛减少COPD炎性标志物Barnes et al AJRCCM 2006;173:736舒利迭舒利迭 50/50050/500 gg安慰剂安慰剂(%)CD8CD8+p=0.001p=0.001CD68CD68+p=0.288p=0.288TNF-TNF-+p=0.007p=0.007肥大细胞肥大细胞p=0.022p=0.022CD45CD45+p=0.001p=0.001CD4CD4+p=0.002p=0.002IFN-IFN-+p=0.055p=0.055808040400
27、0303010105050606070702020202010103030有利于有利于SALM/FPSALM/FP的变化的变化患者的患者的FEVFEV1 1 为预计值的为预计值的40-80%40-80%支气管活检标本中炎症标志物SRD-2010-SS-01-0770SRD-2010-SS-01-0770COPD的气道炎症及治疗进展39FP-FP-安慰剂安慰剂舒利迭舒利迭-FP-FPP P=0.04=0.04舒利迭舒利迭-安慰安慰剂剂P P0.030.03FP=FP=丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松-44.67-44.67(-90.0(-90.0 1.6)1.6)治疗差异治疗差异(95%CI)(95%C
28、I)治疗差异治疗差异(95%CI)(95%CI)FP-FP-安慰剂安慰剂-29.36-29.36(-57.8(-57.8-0.9)0.9)-31.68-31.68(-61.1(-61.1-2.3)-2.3)巨噬细胞巨噬细胞-2.32-2.32(-32.5(-32.5-27.8)27.8)与FP相比，舒利迭显著减少支气管粘膜活检标本的炎症细胞沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松：抗炎作用比单用ICS更强大Bourbeau J,et al.Bourbeau J,et al.ThroaxThroax 2007;62:938-2007;62:938-943943CD8CD8+T T淋巴细胞淋巴细胞舒利迭
29、舒利迭-FPFPP P=0.01=0.01舒利迭舒利迭-安慰剂安慰剂P P 0.0010.001-53.4-53.4(-96(-96 -9)-9)-98.05-98.05(-143.1(-143.1-53.0)53.0)SRD-2010-SS-01-0770SRD-2010-SS-01-0770COPD的气道炎症及治疗进展40 沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗第治疗第1 1天，迅速显著改善肺功天，迅速显著改善肺功能能TRISTANTRISTAN研究研究Vestbo et al.Thorax 2005Vestbo et al.Thorax 2005*与安慰剂相比，与安慰剂相比，P P0.0
30、010.001PEF=PEF=呼气流量峰值呼气流量峰值1465例患者的FEV1 为预计值的25%70%*PEFPEF变化变化(L/min)(L/min)105051015202530天数02468101214安慰剂沙美特罗氟替卡松沙美特罗/氟替卡松*第第1 1天天COPD的气道炎症及治疗进展41沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗2 25 5天，天，迅速显著改善迅速显著改善COPDCOPD症状症状Vestbo et al.Thorax 2005Vestbo et al.Thorax 2005第第2 2天天呼吸困难显著改善呼吸困难显著改善（P0.001）症状评分=3症状评分=2症状评分=4
31、症状评分=3症状评分=2症状评分=4症状评分=1第第5 5天天夜间憋醒显著改善夜间憋醒显著改善（P0.001）症状评分=3 或 4第第4 4天天咳嗽显著改善咳嗽显著改善（P0.029）沙美特罗沙美特罗/氟氟替卡松替卡松安慰剂COPD的气道炎症及治疗进展42Mahler DA et al,Mahler DA et al,AJRCCMAJRCCM 2002 2002沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗1 1周，迅速显著改善呼吸困难周，迅速显著改善呼吸困难1与安慰剂相比，P0.052与沙美特罗相比，P0.053与丙酸氟替卡松相比，P0.05沙美特罗沙美特罗 50 g bd 50 g bd沙美特
32、罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 50/500 g bd 50/500 g bd安慰剂安慰剂氟替卡松氟替卡松 500 g bd 500 g bd11,2,300.511.522.530246812162024EP时间(周)过渡性呼吸困难过渡性呼吸困难指数评分指数评分临床上有意义的差别1 1周周COPD的气道炎症及治疗进展43沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗2 2月显著改善生活质量月显著改善生活质量安慰剂SFC周SGRQ分数变化更差更好最小临床重要性差异（MCID）52Calverley et al Lancet 2003；361：449COPD的气道炎症及治疗进展44TORCHTORCH
33、研究结果研究结果:治疗治疗3 3年期间，年期间，沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松显著显著改善生活质量改善生活质量 5 5 4 4 3 3 2 2 1 10 01 12 23 30 02424484872729696120120156156校正的校正的SGRQSGRQ总分的平均变化总分的平均变化 (分分)时间时间 (周周)安慰剂安慰剂SALMSALM*FPFP*与安慰剂相比p=0.057;与安慰剂相比p 0.001;与安慰剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p 0.001;竖线段代表标准误受试者人数受试者人数 114911491148114811551155113311338548549069069
34、42942941941781781844844848848873873726726807807807807814814675675723723751751773773635635701701686686731731569569634634629629681681舒利迭舒利迭Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769COPD的气道炎症及治疗进展45急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。次/年*与安慰剂组相比，与安慰剂组相比，P
35、P=0.0021=0.0021COPDCOPD所有急性加重平均年发生率所有急性加重平均年发生率39%39%*1.351.350.810.810 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.41.61.6沙美特罗沙美特罗/氟替氟替卡松卡松治疗治疗 组组安慰剂组安慰剂组Zheng JP et al.Chest 2007;132:1756 沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗治疗治疗6 6月，显著减少急性加重月，显著减少急性加重中国注册临床研究中国注册临床研究COPD的气道炎症及治疗进展46沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗治疗治疗4444周，显著减少
36、急性加重周，显著减少急性加重Kardos Kardos et alet al.AJRCCMAJRCCM 2007;175:144-9.2007;175:144-9.急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化 SALM/FPSALM/FP(n n=507)=507)*SALMSALM(n n=487)=487)*P0.00012.02.00 01.51.51.01.0中重度急性加重年下降率中重度急性加重年下降率/患者患者0.50.535%35%COPD的气道炎症及治疗进展47沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗治
37、疗治疗1 1年，显著减少急性加重年，显著减少急性加重TRISTANTRISTAN研究研究*P P 0.001 0.001 vs vs 安慰剂安慰剂;P P 0.002 0.002 vs vs 安慰剂安慰剂;Calverley et al.Lancet 2003 Calverley Int J COPD 2006Calverley et al.Lancet 2003 Calverley Int J COPD 2006安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗 50 50 g bdg bd氟替卡松氟替卡松 500 500 g bdg bd沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松所有患者所有患者FEVFEV1 1 预计
38、值预计值50%50%的患者的患者次数/人/年次数/人/年需口服激素的急性加重需口服激素的急性加重COPD的气道炎症及治疗进展48 沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗治疗治疗3 3年，年，显著减少中重度急性显著减少中重度急性加重加重TORCHTORCH研究研究Calverley et al.Calverley et al.NEJMNEJM 2007;356:775-789 2007;356:775-789*与安慰剂相比，与安慰剂相比，P P 0.001;0.001;与沙美特罗相比，与沙美特罗相比，P P=0.002;=0.002;与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比，P P=0.024
39、=0.024急性加重平均次数急性加重平均次数/年年减少25%安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗氟替卡松氟替卡松舒利迭舒利迭 急性加重定义：症状恶化需要抗生素、全身性糖皮质激素、住院或这些疗法联合治疗。COPD的气道炎症及治疗进展4950TORCH:TORCH:沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗3 3年年显著延缓疾病进展显著延缓疾病进展治疗组*与安慰剂相比与安慰剂相比P P=0.004,(16ml/yr),=0.004,(16ml/yr),*P P0.0010.001注：这是事后分析注：这是事后分析0 0-20-20-30-30-40-40-50-50-60-60-10-10-55-55安慰剂
40、安慰剂-42-42*沙美特罗沙美特罗-42-42*丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松-39-39*舒利迭舒利迭 校正的FEV1下降速率(ml/yr)-30-30非非COPD COPD 患者患者Calverley et al.Calverley et al.NEJMNEJM 2007;356:775-789 2007;356:775-789 COPD的气道炎症及治疗进展50 TORCH:TORCH:沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松对不同严重度对不同严重度COPDCOPD患者患者全因死亡率的作用全因死亡率的作用相对相对 33%33%相对相对 5%5%相对相对 30%30%Jenkins CR.et al.
41、Res.Research 2009;10:59Jenkins CR.et al.Res.Research 2009;10:59COPD的气道炎症及治疗进展51TORCH:TORCH:治疗依从性更好的患者，治疗依从性更好的患者，沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松能更好减少死亡率能更好减少死亡率J Vestbo,et al.Thorax online 23 Aug.2009J Vestbo,et al.Thorax online 23 Aug.2009至事件发生的时间（周）至事件发生的时间（周）SFC 50/500治疗时间36个月COPD的气道炎症及治疗进展52TORCHTORCH研究结果研究结果
42、:沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗3 3年年安全性安全性良好良好3 3年期间舒利迭治疗中重度年期间舒利迭治疗中重度COPDCOPD患者，总体耐受性良好患者，总体耐受性良好尽管舒利迭治疗组肺炎病例尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告报告增多，但肺炎所致死亡率并无增多，但肺炎所致死亡率并无相应增加相应增加TORCHTORCH研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括年龄年龄 5555岁岁FEV1FEV1 预计值预计值5050过去过去1 1年发生急性加重史年发生急性加重史呼吸困难评分恶化呼吸困难评分恶化体质指数体质指数 25kg/m225kg/m2总的骨折概率和发生非
43、创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别BMDBMD和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别Calverley Calverley et al.et al.NEJM 2007 NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769COPD的气道炎症及治疗进展53中国注册研究结果显示中国注册研究结果显示沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松治疗治疗COPDCOPD安全性良好安全性良好Zheng JP et al.Chest 2007不良事件发生率（%）SRD-2010-SS-0
44、1-0769SRD-2010-SS-01-0769COPD的气道炎症及治疗进展54他汀类白三烯受体拮抗剂COPD的气道炎症及治疗进展55近来一些研究显示：COPD患者的诱导痰和支气管肺泡灌洗液中，白三烯浓度明显增高。白三烯受体拮抗剂是主要抑制白三烯B4（LTB4）的致炎效应，削弱LTB4诱导的白细胞与内皮细胞的黏附，减少炎性介质、各种蛋白酶及氧自由基产生CHINESE JOURNAL OF CLINICAL PHARMACY 1007-4406(2006)02-0110-03COPD的气道炎症及治疗进展56白三烯受体拮抗剂孟鲁司特白三烯受体拮抗剂孟鲁司特能为COPD稳定期患者带来临床益处在一项
45、对COPD稳定期患者应用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗至少12月的研究观察中发现：RESPIRATORY MEDICINE(2004)98,134-138COPD的气道炎症及治疗进展5758总结总结 COPDCOPD患者气道内存在广泛的炎症患者气道内存在广泛的炎症 控制控制COPDCOPD，重在预防急性加重和延缓疾病进，重在预防急性加重和延缓疾病进展。展。沙美特罗沙美特罗/丙酸氟替卡松是以预防急性加重和丙酸氟替卡松是以预防急性加重和延缓疾病进展为核心的治疗。延缓疾病进展为核心的治疗。他汀类的药物、白三烯受体拮抗剂在他汀类的药物、白三烯受体拮抗剂在COPDCOPD患患者的抗炎治疗有待进一步探索和研
46、究者的抗炎治疗有待进一步探索和研究COPD的气道炎症及治疗进展58谢谢 谢谢COPD的气道炎症及治疗进展59迈向迈向COPDCOPD健康的变革健康的变革TOTOwards a wards a R Revolution in evolution in C COPD OPD H Healthealth TORCHTORCH研究研究SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769COPD的气道炎症及治疗进展60全球全球4242个国家个国家444444家研究中心参加了家研究中心参加了TORCHTORCH研究研究SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-0
47、1-0769COPD的气道炎症及治疗进展61TORCHTORCH研究研究设计研究研究设计Calverley et al.NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769COPD的气道炎症及治疗进展62研究结果研究结果1:1:主主要要终点终点-治疗治疗3 3年年期间期间,舒利迭舒利迭 降低全因降低全因死亡率死亡率竖线段代表标准误1524152415331533146414641487148713991399142614261293129313391339存活人数存活人数0 02 24 46 68 8101012121414161618180 0121
48、22424363648486060727284849696 108108 120120 132132 144144 156156到死亡的时间(周数)死亡概率死亡概率 (%)(%)舒利迭 12.6%12.6%安慰剂 15.2%15.2%HR 0.825,p=0.052HR 0.825,p=0.052危险性降低幅度17.5%2.6%2.6%绝对降低幅度Calverley Calverley et al.et al.NEJM 2007 NEJM 2007SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769COPD的气道炎症及治疗进展63舒利迭舒利迭 降低降低全因死全因死亡率亡
49、率的临床的临床意义意义 主要结果有什么意义主要结果有什么意义?统计学专家认为统计学专家认为 p 0.05p 0.05是人为的分界点，是人为的分界点，p p值在值在0.0550.055到到 0.0450.045之间都可以得到相似的结论之间都可以得到相似的结论1 1 TORCHTORCH研究中研究中舒利迭改善舒利迭改善死亡率死亡率程度程度与其他与其他治疗对生存治疗对生存率作用的程度相似率作用的程度相似COPDCOPD患者的戒烟患者的戒烟2 2呼吸衰竭时的无创性通气呼吸衰竭时的无创性通气3 3他汀类用于心血管病他汀类用于心血管病4 4ACEACE抑制剂治疗血管疾病抑制剂治疗血管疾病5 51.Altm
50、an 1991;2.Anthonisen et al.Ann Intern Med 2005 3.Peter et al.Crit Care Med 2002;4.Wilt et al.Arch Intern Med 20045.Flather et al.Lancet 2000SRD-2010-SS-01-0769SRD-2010-SS-01-0769COPD的气道炎症及治疗进展64研究结果研究结果2:2:治疗治疗3 3年年时时,舒利迭舒利迭 减少减少中重度急性加重发生率中重度急性加重发生率*与安慰剂相比p 0.001;与沙美特罗相比p=0.002;与丙酸氟替卡松相比p=0.024每年急性加
