1、lCushings name is commonly associated with his most famous discovery,Cushings disease.lIn 1912 he reported in a study an endocrinological syndrome caused by a malfunction of the pituitary gland which he termed polyglandular syndrome.“(多腺体综合征)lHe published his findings in 1932 as“The Basophil Adenoma
2、s of the Pituitary Body and Their Clinical Manifestations:pituitary Basophilism（垂体嗜碱性细胞增殖综合征）Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axisnegative feedback负反馈Endocrine Axis内分泌轴下丘脑下丘脑 垂体垂体-靶腺轴靶腺轴The Adrenal-Axis DescriptionAKA Suprarenal gland（肾上腺）Location On top of each kidneyComposed of:Adrenal cortex（皮质）Adr
3、enal Medulla（髓质）MEDULLACORTEX:肾上腺肾上腺激素激素Hormone&Function Adrenal Cortex Mineralocortioids Aldosterone（醛固酮）（醛固酮）Function Regulates electrolyte&fluid homeostasis（调节水、电解质平衡）（调节水、电解质平衡）Hormone&Function糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用Hormone&Function Adrenal Cortex Androgen（雄激素）Sex hormones Function FemaleStim.Sex d
4、rive MenNegligibleHormone&Function Adrenal Medulla（髓质）Epinephrine（肾上腺素）（肾上腺素）Adrenaline Function Prolong&h SNS(sympathetic nervous system)response to stress（提高交感神经系统兴奋（提高交感神经系统兴奋性及应激能力）性及应激能力）Hormone&FunctionEffects of Epinephrine&Norepinephrineh cardiac outputh metabolic ratevasoconstrictionh respi
5、ratory rateCushing综合征基本概念 Cushing syndrome is caused by prolonged exposure to elevated levels of either endogenous glucocorticoids or exogenous glucocorticoids.各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素所致病症的总称。Cushing病：垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌亢进所引起的临床类型。Classification and etiology of Cushings Syndrome1.ACTH-dependent 80%Cushings
6、 disease Cushing病6070%Ectopic Cushing Syndrome 异位ACTH综合征 Ectopic corticotropin-releasing hormone 异位CRH综合征2.ACTH-independent 20%Adrenal adenoma肾上腺皮质腺瘤 Adrenocortical cancer 肾上腺皮质癌 Primary pigmented nodular adrenal disease原发性色素性结节性肾上腺病 Macronodular hyperplasia 不依赖ACTH性双侧肾上腺大结节增生3.其他特殊类型 医源性等4.非ACTH受体介
7、导性CS：GIP、HCG、FSH、TSH等受体异位表达等受体异位表达1、a占Cushing氏综合征的70。b多见于成人，女性多于男性 c大部分发病环节在垂体（垂体ACTH微腺瘤），小部分 为下丘脑。d由于过量的ACTH刺激，双侧肾上腺往往有弥漫性增生。异位ACTH综合征 病因：垂体以外的恶性肿瘤产生ACTH；常见肿瘤按发病顺序为：小细胞性肺癌50%胸腺癌10%胰腺癌10%支气管类癌5%嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤；分为：缓慢进展型、迅速进展型。ACTH依赖性Cushing综合征 肾上腺皮质腺瘤 占Cushing1520；成人多见，男女；发病缓慢，病情中等度，多毛及雄激素增多者少见；肾上腺腺瘤，直径2
8、3cm，有完整包膜，含透明细胞和颗粒细胞；一般为单个，ACTH和CRH都处于抑制状态，肾上腺萎缩。非ACTH依赖性Cushing综合征 肾上腺皮质癌（占Cushing氏综合征5以下；病情重，进展快；瘤体积大，多在100g以上，直径56cm或更大；临床上有重度Cushing 综合征表现，血压高，低血钾明显，可同时产生雄激素增多表现。非ACTH依赖性Cushing综合征肾上腺皮质癌（不依赖ACTH的双侧小结节性增生 见于儿童或青少年。结节直径5mm以下。肾上腺皮质的总重量不变，有多个小结节。部分有家族性，呈显性遗传。特点为：皮质醇 升高，血ACTH降低。大剂量地塞米松试验不被抑制 肾上腺皮质大结节
9、性增生 ACTH independent Macronodular AdrenaHyperplasia(AIMAH)结节直径5mm以上。皮质醇升高，血ACTH降低。大剂量地塞米松试验不被抑制。非ACTH依赖性Cushing综合征 糖代谢障碍：糖耐量减低，类固醇性的糖尿病。电解质代谢紊乱：储钠、排钾作用。本病患者大多正常。如有明显低钾低氯性碱中毒，提示肾上腺皮质Ca或异位ACTH综合征（由于这些患者盐皮质激素类物质）。高血压：为常见表现，一般为轻中度高血压。对感染抵抗力减弱：对体液免疫及细胞免疫功能的抑制。骨质疏松：多为继发性，与过量的GC抑制骨胶原转换有关。甚至骨折。造血系统及血液改变-皮质醇
10、可刺激骨髓增生，使RBC，WBC生成、释放；皮质醇可促使淋巴组织萎缩 性功能障碍：女性月经减少、闭经，多毛，痤疮。男性化倾向，提示肾上腺Ca。男性功能低下。神经、精神障碍：皮肤色素沉着：多见于异位ACTH综合征患者。脂代谢障碍：-向心性肥胖，如满月脸、水牛背、悬垂腹等面部和躯干脂肪堆积，同时伴四肢相对瘦小。-发病机制：脂肪重新分布。脂肪分解四肢敏感糖异生胰岛素脂肪合成脸部及躯干敏感 蛋白质代谢障碍：蛋白质分解加速，合成抑制。-皮肤菲薄，毛细血管脆性增加（瘀斑）。-特异性紫纹（常见于腹下侧，大腿等，皮肤弹力纤维断裂，通过菲薄的皮肤透见微血管的红色）。l肥胖(Adiposity)lDeposits
11、 of adipose tissue in the face，neck&trunk面、颈、躯干脂肪堆积lMoon shaped face满月脸lBuffalo hump水牛背临床表现临床表现临床表现多血质（sanguine temperament）紫纹（purple striae）临床表现Signs and SymptomsSigns and Syndrome库欣综合症库欣综合症临床表现图临床表现图Biochemical Testing and Imaging 生化与影像检生化与影像检查查1、血浆皮质醇节律、血浆皮质醇节律、24小时尿游离皮质醇及小时尿游离皮质醇及24小时尿小时尿17羟，羟，1
12、7酮皮质类固醇酮皮质类固醇2、小剂量、大剂量地塞米松抑制实验小剂量、大剂量地塞米松抑制实验l 午夜一次法1mg；l2日法：每6小时0.5mg,或8小时0.75mg连续2日。3、大剂量地塞米松抑制实验：大剂量地塞米松抑制实验：午夜一次法8mg,2日法：每6小时2mg 2天。（检测检测24小时游离皮质醇或血浆皮质醇或小时游离皮质醇或血浆皮质醇或17-羟皮质类固醇羟皮质类固醇）3、ACTH测定：测定：肾上腺及垂体病变的区别4、头颅头颅MRI及双侧肾上腺及双侧肾上腺CT5、生化检查及仪检生化检查及仪检：血压、血糖、血钾、血钠、血细胞分类。地塞米松抑制试验示地塞米松抑制试验示例例方法1、第1日留24h尿
13、测UFC，并于8：00采血测血浆ACTH和血浆皮质醇、17-羟皮质类固醇作为对照。2、午夜一片法：第2日23：00-24：00口服地塞米松1mg。第3日8：00采血测定ACTH和皮质醇、17-羟皮质类固醇。3、小剂量法：第2日开始口服地塞米松0.75mg，q8h，连服2日。第3日再次留24h尿测UFC，第4日8：00采血测小剂量地塞米松抑制后血浆ACTH和血清皮质醇、17-羟皮质类固醇。4、大剂量法：第4日开始口服地塞米松2mg，q6h，连服2天。第5日再次留24h尿测UFC，第6日8：00采血测大剂量地塞米松抑制后血浆ACTH和血清皮质醇、17-羟皮质类固醇小剂量法：（小剂量法：（1）正常人
14、服药后）正常人服药后24hUFC，血，血ACTH以及以及血清皮质醇血清皮质醇显著下降显著下降（2）单纯性肥胖者服药后）单纯性肥胖者服药后24hUFC，血，血ACTH以及以及血清皮质醇血清皮质醇亦显著下降，亦显著下降，但幅度较正常人要小一些；但幅度较正常人要小一些；（3）皮质醇增多症患者服药后）皮质醇增多症患者服药后24hUFC、血浆、血浆ACTH及血清皮质醇无明显下降及血清皮质醇无明显下降大剂量法：大剂量法：Cushings病病,抑制后血清皮质醇抑制后血清皮质醇、血浆血浆ACTH值值、17-羟皮质类固羟皮质类固醇醇比正常对照值下降比正常对照值下降50%以上，以上，24hUFC抑制到抑制到55n
15、mol/24h以下。以下。少数患者（少数患者（20-30%）抑制值下降）抑制值下降50%。非依赖性的非依赖性的Cushings综合征和异位综合征和异位ACTH分泌患者抑制值下降分泌患者抑制值下降50%。结果判读结果判读Imaging 影像检查影像检查 B超、头颅、垂体及双侧肾上腺CT、MRI、异位ACTH综合症喷曲肽闪烁显像111In铟-喷曲肽诊断Qualitation Diagnosis 定性诊断 典型临床表现 高皮质醇血症伴昼夜节律紊乱 小剂量地塞米松抑制实验不被抑制(生理or非生理)意义：有上述三种情况有皮质醇增多症的可能很大 Niveau Diagnosis 定位诊断 大剂量地塞米松抑
16、制实验：异位ACTH、肾上腺腺瘤、癌 双侧肾上腺B超、CT、静脉肾盂造影、颅脑平片 ACTH的测定 意义：基本确定病变部位诊断Differential Diagnosis鉴别诊断 肥胖症：可有高血压、糖耐量减低、腹部条纹、痤疮、多毛、尿皮质醇、17羟，酮皮质类固醇可升高。糖尿病：抑郁症：皮质醇增多，不能被抑制，但无相关临床表现。酗酒：皮质醇增多，不能被抑制，戒酒后可正常。鉴别依据：小剂量地塞米松抑制实验 皮质醇节律 临床表现血浆皮质醇，尿游离皮质醇，尿17-羟小剂量地塞米松抑制实验0.75mg q8h 2天 较基线降低50%较基线降低50%正常Cushings综合症大剂量地塞米松抑制实验2.0
17、mg q6h 2天 较基线降低50%可疑Cushings病肾上腺疾病异位ACTH综合症.怀疑Cushings综合症 血浆 ACTH 过夜一次法：午夜0点口服地塞米松1mg，测次日晨皮质醇；小剂量地塞米松抑制实验：每8小时0.75mg，连续2日；大剂量地塞米松抑制实验：每日8mg,2日法。肾上腺疾病异位ACTH 综合症 血浆ACTH 升高降低可疑异位ACTH综合症可疑肾上腺疾病 寻找肿瘤肾上腺CT/MRI扫描肯定 否定异位ACTH综合症正常肾上腺肿块考虑肾上腺增生或其他疾病尿17-KS血浆DHEA17-KS DHEA 肾上腺恶性肿瘤DHEA 17-KS 肾上腺腺瘤下丘脑 CS药物：赛庚定 麦角碱
18、 溴隐亭手术:经蝶骨显微外科放疗:60Co线性加速器肾上腺切除术药物：o,pDDD(米托坦)美替拉酮（metyrapone)氨鲁米特（Aninoglutethmide）酮康唑（ketokonazole）1、Cushing氏病：经蝶窦切除垂体微腺瘤肾上腺大部切除术，术后垂体放疗 药物：抑制ACTH分泌：赛庚啶；抑制皮质醇合成：美替拉 酮、米托坦、氨基导眠能 必要时双侧肾上腺全切除2、肾上腺腺瘤：手术切除可获根治，术后需要长期替代。3、肾上腺腺癌：尽早手术及姑息治疗4、异位ACTH综合征：原发病根治及姑息治疗 Cushing综合征临床实例综合征临床实例早上早上8:00下午下午16:0024小时尿小
19、时尿游离皮质醇游离皮质醇小剂量地塞米松抑制试验小剂量地塞米松抑制试验-1mg过夜过夜法法下午下午16:00早上早上8:00大剂量地塞米松抑制试验大剂量地塞米松抑制试验-2mg2日法日法下午下午16:00早上早上8:0024小时尿小时尿游离皮质醇游离皮质醇Cushing综合征临床实例综合征临床实例Cushing综合征综合征术后病理术后病理Cushing综合征综合征术后术后1周复查皮质周复查皮质醇醇早上早上8:00下午下午16:00Cushing综合征综合征术后半年复查皮质术后半年复查皮质醇醇早上早上8:0024h尿游离尿游离皮质醇皮质醇治疗前治疗前治疗后治疗后本节知识要点l肾上腺各层次结构、分泌
20、激素及生理功能lCushing综合征的分类l临床表现l小剂量、大剂量地塞米松抑制实验及结果判读l 治疗原则Which is the real black?肾上腺皮质功能减退肾上腺皮质功能减退分类n 原发性和继发性肾上腺皮质功能减退原发性和继发性肾上腺皮质功能减退n 急性和慢性：急性和慢性：急性：多为继发性，如急性：多为继发性，如Sheehan病，或在原有原发性肾上腺皮质功病，或在原有原发性肾上腺皮质功能减退基础上，在诱因下急剧进展。能减退基础上，在诱因下急剧进展。慢性：多见于中年人、老年人和幼年者少见，结核性者男性多于女慢性：多见于中年人、老年人和幼年者少见，结核性者男性多于女性；自身免疫性者
21、女性多于男性。性；自身免疫性者女性多于男性。n 根据病变部位：根据病变部位：肾上腺性肾上腺性 垂体性垂体性 三发性（下丘脑性）三发性（下丘脑性）Company Logo 原发性慢性肾上腺皮质功能减退历史来源：本病于1855年由英国医生Addis on 氏所描述，并在医学史上第一个发现本病是由于病者身体的肾上腺有破坏性病变，故后人尊称为Addison氏病。定 义：是指由于自身免疫、结核、真菌等感染或肿瘤、白血病等原因破坏双侧肾上腺大部分引起肾上腺皮质激素分泌不足所致的临床征候群。Company Logo自身免疫性肾上腺炎(特发性肾上腺萎缩)恶性肿瘤转移或淋巴瘤肾上腺出血感染：肾上腺结核、巨细胞病
22、毒、真菌、AIDS脑白质肾上腺营养不良症浸润性疾病：淀粉样变、血色沉着病先天性肾上腺增生?家族性糖皮质激素缺乏：肾上腺皮质对ACTH无反应药物：酮康唑、甲吡酮、安鲁米特、米托坦、依托咪酯皮质醇抵抗：ACTH过度反应皮质醇、盐皮质和性激素过多Company Logo 自身免疫性多内分泌腺体疾病I型(自身免疫性多发内分泌病-念珠菌病-外胚层营养失调综合征)常染色体隐性疾病，伴随肾上腺衰竭、甲状旁腺功能减退和黏膜皮肤念珠菌病 自身免疫性多内分泌腺体疾病II型（schmidt综合征）肾上腺功能不全、1型糖尿病，自身免疫性甲状腺疾病、斑秃、白癜风和乳糜性口炎性腹泻Company LogoFig1：Adr
23、enal TuberculosisCompany Logo图2：自身免疫性肾上腺炎导致的肾上腺萎缩Company Logo病理生理和临床表现皮质醇缺乏：神经、精神系统：乏力、淡漠、嗜睡、精神失常 对ACTH、MSH、促脂素的反馈抑制减少，色素沉着 cardiovascular system：血压低、心脏小、心音低钝Company Logo病理生理和临床表现Skin pigmentationCompany Logo病理生理和临床表现Company Logo病理生理和临床表现皮质醇缺乏：胃肠道：食欲减退、嗜咸食、消化不良 肾：稀释性低钠血症 代谢障碍：糖异生减弱，脂肪动员及利用减少，低血糖?对感染
24、、外伤等各种应激抵抗力减弱 生殖系统：性毛脱落、月经失调或闭经、性功能减退醛固酮缺乏：血钠、血容量、血钾的变化Company Logo病理生理和临床表现Adrenal Crisis肾上腺危象（各种应激情况下出现）低血压、休克、心率快、脉细弱；发热；严重脱水、容量缺乏；恶心、呕吐、腹泻；乏力、淡漠、情绪抑郁；低血糖、低钠血症，血钾可减低或升高。Company Logo实验室检查 血液生化检查：低钠、高钾（一般不严重）、高钙、代谢性酸中毒 血常规：常有正色素正细胞性贫血，中性粒细胞减少，淋巴及嗜酸性细胞增加。影像学检查：心脏缩小，垂直位，肾上腺区摄片（CT）血糖和糖耐量：可有空腹低血糖；糖耐量试验
25、示低平曲线。Company Logo实验室检查激素检查：基础血、尿皮质醇、尿17羟皮质类固醇测定常减低Company Logo实验室检查激素检查：ACTH兴奋实验：探查肾上腺皮质储备功能（筛查及确定）：静脉滴注ACTH25u，维持8小时，观察尿17羟及皮质醇的变化。兴奋第一天正常人较对照增加1-2倍，第二天增加1.5-2.5倍。血浆基础ACTH测定：鉴别原发及继发。原发性ACTH多明显增高，超过55pmol/L。继发性者多降低。水负荷实验（oleesky实验）：正常人饮水1000ml后，尿量明显增加，最高每分钟10ml，总尿量至少800ml，肾上腺皮质功能减退，最高每分钟尿量10ml，通常为3
26、5ml，尿总量大多在300500ml之间或更少。Company Logo诊断与鉴别诊断对于有以下临床表现者需要考虑Addison氏病的可能：症状群：乏力、皮肤粘膜色素沉着食欲减退、体重减轻、血压减低、低血糖。鉴别诊断：有上述临床表现的患者如慢性消耗性疾病者 鉴别依据：ACTH兴奋实验最具诊断价值此外血浆ACTH、血、尿基础皮质醇及24小时尿17羟皮质类固醇均有辅助诊断价值。Company Logo治疗目的：维持正常糖皮质激素和盐皮质激素水平，达到与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能正常者在相似环境下一致的激素水平一般治疗：进食高糖类、高蛋白、富含维生素而易消化吸收的饮食。注意休息，防治过度劳累，预防感
27、染等。Company Logo治疗急性肾上腺危象的治疗 糖皮质激素替代治疗：24小时：氢化可的松100mg Q6h；此后50mg Q6h逐渐减少剂量至4、5天，补充盐皮质激素 一般支持治疗：纠正脱水、低血容量和电解质异常、低血糖；治疗并存和加速病情的疾病。Company Logo替代治疗的原则n长期维持 糖皮质激素替代治疗：氢化可的松（首选）：1520mg 上午；10mg 下午氟氢可的松：上午0.050.1mg 个体化的激素剂量：早晨2/3，下午1/3 应激时糖皮质激素加量 食盐及盐皮质激素替代：食盐的摄入量、盐皮质激素的使用 Company Logo常用替代治疗的糖皮质激素制剂类型常用替代治
28、疗的糖皮质激素制剂类型Company Logo常用替代治疗的糖皮质激素制剂类型常用替代治疗的糖皮质激素制剂类型Company Logo常用替代治疗的糖皮质激素制剂类型常用替代治疗的糖皮质激素制剂类型Company Logo几种特殊情况下激素替代治疗几种特殊情况下激素替代治疗围手术期：围手术期：首先纠正水、电解质紊乱；其次术前氢化可的松首先纠正水、电解质紊乱；其次术前氢化可的松100mg，术后，术后50mg，q6h；逐步减量至；逐步减量至25mg，q6h，维持，维持3-5天。天。妊娠：妊娠：分娩期氢化可的松分娩期氢化可的松25mg，q6h。分娩后。分娩后 3天逐渐减量至维持量天逐渐减量至维持量。儿童患者：儿童患者：替代剂量要适当替代剂量要适当加强体育锻炼，促进生长发育加强体育锻炼，促进生长发育垂体和下丘脑引起的继发性者应同时注意垂体和下丘脑引起的继发性者应同时注意GH缺乏及性腺激素缺乏可缺乏及性腺激素缺乏可能。能。Company Logo
